Неудача препарата от БАС привлекла внимание к спорным одобрениям FDA
Критики говорят, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов зашло слишком далеко, давая зеленый свет лекарствам, несмотря на опасения по поводу их эффективности.
Дэниел Гилберт 16 марта 2024 г., 6:00 по восточному времени
Источник, статья автоперевод
Джастин Кли и Джош Коэн добились невероятного успеха, превратив идею, которую они вынашивали еще будучи студентами, в препарат, призванный замедлить развитие одного из самых непримиримых и смертельных неврологических заболеваний в мире.
Благодаря единственному клиническому испытанию они получили одобрение регулирующих органов США на свой препарат для лечения бокового амиотрофического склероза, или БАС. Они ожидали, что более масштабное исследование укрепит эффективность их лечения. Вместо этого испытание показало, что их препарат Реливрио не работает .
Со-генеральные директора компании Amylyx Pharmaceuticals, базирующейся в Кембридже, штат Массачусетс, заявили на прошлой неделе, что добровольно прекратят продвижение Relyvrio, который в прошлом году принес более 380 миллионов долларов , и рассмотрят возможность вывода его с рынка. Amylyx мгновенно потеряла 80 процентов своей рыночной стоимости в 1 миллиард долларов. Эта неудача нанесла удар по сообществу людей, страдающих от БАС, болезни, от которой нет лекарства, и которая убивает, постепенно лишая тело способности двигаться, говорить и, в конечном итоге, дышать.
В этом эпизоде рассказывается о мучительном выборе, с которым сталкивается Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в отношении лекарств, которые могут дать отчаявшимся пациентам шанс жить дольше, но не имеют убедительных доказательств двух клинических исследований, которые обычно требуются. В последние годы агентство использовало гибкий подход для одобрения лекарств от особенно разрушительных состояний, таких как БАС, болезнь Альцгеймера и мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), смертельного заболевания, вызывающего истощение мышц маленьких мальчиков.
Критики говорят, что FDA слишком сильно качнуло маятник, одобрив лекарства, несмотря на опасения по поводу их эффективности со стороны собственных сотрудников и внешних экспертов.
«Когда они снижают стандарты для одного продукта, каким бы срочно он ни был необходим, он имеет тенденцию служить образцом [для других похожих случаев - прим. мое]», — сказала Диана Цукерман, президент некоммерческой организации Национального центра медицинских исследований.
«FDA признает, что существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в безопасных и эффективных методах лечения БАС, как и в случае многих [других - прим мое] разрушительных неврологических заболеваний», — говорится в заявлении агентства. «Все наши решения основаны на научных данных и исчерпывающем анализе данных в любой заявке», — говорится в сообщении, включая Relyvrio.
Каждый раз, когда FDA отклоняется от своих типичных требований по одобрению препарата, это дает компаниям и правозащитникам возможность добиваться аналогичного рассмотрения, говорят критики этой практики, хотя неясно, какой вес такие апелляции имеют для чиновников агентства.
На заседании FDA в мае этого года представитель пациентов выступал за то, чтобы агентство одобрило генную терапию для лечения Дюшенна, заявив, что чиновники проявили гибкость при одобрении препарата от БАС в предыдущем месяце. Это лекарство от БАС, произведенное компанией Biogen, не достигло своих целей в клинических испытаниях, но показало многообещающую способность уменьшать повреждение нервов. Независимая группа экспертов проголосовала 8-6 за одобрение терапии Дюшенна, хотя некоторые из тех, кто проголосовал за, все еще питали сомнения.
«Мы все еще находимся в области, где существует большая неопределенность», - сказал после прошлогоднего голосования Питер Маркс, директор Центра оценки и исследования биологических препаратов FDA. «Теперь мы возьмем это обратно и сделаем то, что нам приходится делать каждый день в FDA», — добавил он, — «справляться с неопределенностью».
FDA одобрило терапию Дюшенна, разработанную Sarepta Therapeutics, несмотря на опасения сотрудников агентства по поводу ее безопасности и эффективности.
Трейси Соррентино, представитель Сарепты, заявила: «Мы считаем, что совокупность доказательств подтверждает вывод о том, что Элевидис» — его генная терапия — « модифицирует\повлияет на естественное течение миодистрофии Дюшенна».
Эллисон Мерфи, пресс-секретарь Biogen, заявила, что ее исследование выявило доказательства того, что ее препарат замедляет прогрессирование БАС, и привела положительное заключение, полученное в прошлом месяце комитетом по регулированию лекарственных средств Европейского Союза.
Калеб Александер, терапевт Университета Джонса Хопкинса, который в 2022 году входил в состав консультативной группы FDA по Реливрио, вспомнил, как за год до этого его сторонники подняли вопрос об одобрении агентством препарата от болезни Альцгеймера, Адухельма, несмотря на то, что группа экспертов отклонила его . «Люди прямо говорили: «Вы продемонстрировали огромную гибкость регулирования с [Адухельмом], как и должны были. Поступайте правильно», — сказал Александр, проголосовавший против одобрения Реливрио.
«FDA во многом прав», — добавил Александр. Тем не менее, он сказал: «Я думаю, что существует реальный риск того, что снисходительность, проявленная к одному продукту, усиливает снисходительность к другому продукту, и со временем стандарты доказательности постепенно ослабляются».
Кли и Коэн, со своей стороны, заявили, что встречали многих людей с диагнозом БАС в возрасте 30 лет с маленькими детьми, утверждая, что отказ от лечения, которое могло бы дать им больше времени, был бы неправильным.
«В десяти случаях из 10 это был правильный путь», — сказал Коэн в интервью в понедельник. «Иногда наука работает не совсем так, как вы надеетесь».
Ice Bucket Challenge получил одобрение FDA
Коэн, 32 года, и Кли, 33 года, были студентами Университета Брауна, когда им пришла в голову идея борьбы со смертью клеток мозга. В конечном итоге они нацелились на БАС , неизлечимый диагноз, который ежегодно ставят примерно 6000 пациентам в Соединенных Штатах.
Дуэт торопился найти наставников, заручившись поддержкой таких связей, как парень из колледжа матери Кли, чтобы познакомить их с выдающимся профессором, вспоминали они в январском интервью. У них были унизительные моменты, например, когда один из потенциальных спонсоров понял, что их офис в Кембридже находится в жилом районе, и спросил: «Вы в квартире?» Они были.
Клее и Коэн получили импульс от вирусного феномена в социальных сетях в 2014 году, когда люди обливали себя или других ледяной водой и снимали это на видео, чтобы собрать деньги на лечение БАС. Ассоциация БАС предоставила им грант из доходов от этой кампании.
«Испытание Ice Bucket Challenge — во многом причина того, что мы здесь», — заявил Кли в январе.
Их исследования в комнате общежития привели к созданию растворимого порошка , целью которого было защитить нейроны людей с БАС путем снижения клеточного стресса и дисфункции. Клиническое исследование с участием 137 участников показало, что у тех, кто получал препарат, темпы снижения активности, такой как ходьба и разговор, были на 25 процентов медленнее, по сравнению с группой плацебо, в течение 24 недель, согласно статье, опубликованной в Медицинском журнале Новой Англии. Последующий анализ данных показал, что участники, принимавшие препарат, жили в среднем примерно на 10 месяцев дольше, чем контрольная группа.
В большинстве случаев испытание Amylyx не удовлетворило FDA. Агентству обычно требуются убедительные доказательства двух клинических испытаний с сотнями участников, чтобы рассмотреть возможность одобрения препарата. Но его рекомендации также допускают, что в некоторых случаях одного испытания может быть достаточно, чтобы доказать эффективность препарата.
Чтобы сделать такой вывод, агентство взвешивает «убедительность» исследования и «серьезность заболевания» — особенно когда нет хороших методов лечения. В то время FDA одобрило только два других препарата для лечения БАС и в обоих случаях проявило определенную гибкость.
В марте 2022 года комитет сторонних экспертов, консультирующих FDA, проголосовал 6 против 4 за то, что у Amylyx нет доказательств эффективности ее препарата. Сотрудники агентства также обнаружили, что положительный результат исследования «не был исключительно убедительным», и выразили другие опасения по поводу анализа компании.
Но за пределами проверки со стороны регулирующих органов пациенты и защитники БАС оказывали давление на FDA, чтобы оно действовало быстрее и использовало свое усмотрение для одобрения большего количества методов лечения — даже если это означало принятие риска для безопасности ради потенциально скромной выгоды. FDA предприняло необычный шаг, проведя второе заседание консультативного комитета в сентябре 2022 года для рассмотрения дополнительных данных от Amylyx, что дало эмоционально грубые показания.
Брайану Уоллаху, сотруднику Белого дома Обамы, поставили диагноз БАС в тот же день, когда он и его жена привезли домой из больницы свою вторую дочь. Он обратился к комитету своим, едва разборчивым голосом, прежде чем его друг начал читать его заявление.
«Я 41-летний отец 5- и 7-летних девочек», — прочитал друг. «Вместо того, чтобы думать, что вы меня защищаете, я хочу, чтобы вы рекомендовали мне одобрение, чтобы у меня был шанс выжить».
Проверка сотрудников FDA поставила под сомнение эффективность препарата. Но на этот раз консультативный комитет проголосовал за – 7–2.
Amylyx запустила более масштабное и долгосрочное испытание . Но FDA не дождалось результатов и одобрило Реливрио осенью 2022 года.
«Им все еще нужно решение»
От Amylyx не требовалось продолжать более масштабное испытание, но оно это сделало.
«Если вы верите в лекарство, вам не следует нервничать, изучая его», — сказал Коэн в январском интервью.
Когда результаты были получены менее чем через два месяца, они показали, что польза даже не так надежна, как при подбрасывании монеты. Эта новость ошеломила основателей Amylyx, некоторых аналитиков Уолл-стрит и сторонников БАС.
«Невозможно переоценить, насколько болезненны эти выводы для людей с БАС, которые ищут надежду и варианты», — сказала Андреа Гудман, генеральный директор I AM ALS, правозащитной группы, основанной Уоллахом и его женой. В своем заявлении Уоллах добавил: «Мы благодарны Amylyx за прозрачность».
Шери Страл, президент сети ALS, назвала неудачу Реливрио «серьезной неудачей», но сказала, что «каждая неудача помогает нам лучше сосредоточиться на том, что действительно может сработать». Она добавила: «Даже в такие моменты есть повод для надежды».
Умер Раффат, аналитик Evercore ISI, оказал давление на Коэна и Кли во время телефонного разговора после того, как Amylyx раскрыла результаты Relyvrio. «Вы на 1000 процентов уверены», — спросил он, — что ни одна группа участников испытания не показала результата, заслуживающего дальнейшего наблюдения?
«Результаты очевидны», — ответил Клее, согласно стенограмме, составленной S&P Global Market Intelligence.
Стоимость акций Кли и Коэна в компании упала примерно до 10 миллионов долларов с более чем 50 миллионов долларов, но они заявили, что по-прежнему сосредоточены на сообществе БАС.
«Как бы тяжело это ни было для нас, я даже не могу себе представить, каково это человеку с БАС и его семье читать новости», — сказал Клее.
Amylyx разрабатывает другие лекарства от БАС . «Возможно, Реливрио в конечном итоге не станет решением для людей, живущих с БАС», — сказал Коэн. «Им все еще нужно решение».