Лечение хронической боли при опухолях у собак и кошек

Третья часть

Комбинированные анальгетики

Трамадол – анальгетик центрального действия с комплексом взаимодействий между опиатными, адренергическими и серотонинэргическими рецепторами. Хорошо известно о вовлеченности опиатных рецепторов при состояниях, сопровождаемых болью, а нисходящая серотонинэргическая система известна как один из механизмов «эндогенной анальгезии» тела. У людей клинический эффект трамадола зависит от его метаболизма, в основном по причине обезболивающего действия его метаболитов. Деметилирование трамадола в печени приводит к образованию самого активного метаболита, О-десметилтрамадола (М1), который, по сообщениям, действует на μ-рецепторы в 200 раз сильнее исходного вещества, которое имеет низкое сродство к опиоидным рецепторам. Как исходное вещество, так и метаболит сосуществуют в рацемической смеси, и различные метаболиты взаимодействуют с рецепторами-мишенями по-разному (Kukanich и Papich, 2004a).

Исследования фармакокинетики были проведены как на кошках, так и на собаках (Kukanich и Papich, 2004a; Pypendop и Ilkiw, 2008), и они говорят об адекватной всасываемости формы для приема внутрь и уровне в плазме, сходном с таковым у людей, а также значительно более коротком периоде полувыведения. Период полувыведения из плазмы метаболита М1 дольше у кошек, чем у собак, возможно по причине плохой способности кошек к глюкуронидации препаратов. Более недавние исследования фармакокинетики поднимают вопрос количества М1 – метаболитов, которые образуются у собак при внутривенном введении (McMillan et al., 2008), при приеме внутрь (Giorgi et al., 2009b), и в результате поднимают вопрос эффективности трамадола в качестве анальгетика у собак. Былопроведено очень мало исследований, касающихся обезболивающего действия трамадола у собак или у кошек, и ни одного исследования, которое бы оценивало его использование для лечения болей опорно-двигательного аппарата или боли при опухолях

В ветеринарной медицине чаще всего назначается стандартная форма для приема внутрь. Основываясь на последних данных о фармакокинетике, ясно, что формы замедленного высвобождения нельзя применять для однократного применения, как и у людей (Giorgi et al., 2009аb).

Трамадол не исследован на предмет токсичности для собак и кошек, и почти ничего не известно о побочных эффектах в случае совместного применения трамадола с другими лекарственными средствами у людей и животных. Последние исследования у людей обнаружили, что у пациентов, госпитализированных для лечения язвенной болезни, прием трамадола перед поступлением был связан с большим риском летальности, чем прием НПВС перед поступлением. Более того, летальность в этих группах пациентов была соответственно в 2,02 и 1,41 раза выше, чем у пациентов, не получавших ни НПВС, ни трамадол (Torring et al., 2008). Авторы этого исследования предполагают, что это могло произойти по причине способности трамадола маскировать висцеральную боль, вызванную раздражением и перфорацией ЖКТ. Тем не менее последние исследования, оценивающие обезболивающее действие различных доз трамадола и рофекоксиба как по отдельности, так и в комбинации, показали, что наиболее сильное обезболивающее сочетание трамадола и рофекоксиба приводит к повреждению ЖКТ у крыс в большей степени, чем какое-либо из этих средств по отдельности (Garcia-Hernandez et al., 2007). Причина такого повреждения неизвестна; однако, эти данные предполагают, что при определенных обстоятельствах необходимо с большим вниманием отнестись к назначению совместно НПВС и трамадола. И все же не существует информации о кошках и собаках или другой информации о трамадоле, свидетельствующих в пользу протективного действия на желудочно-кишечный тракт.

α2-агонисты

Данный класс препаратов оказывает обезболивающий и седативный эффекты посредством взаимодействия с α2-адренорецепторами в дорсальном роге спинного мозга вплоть до ствола головного мозга. Хотя они не используются в качестве анальгетиков первой линии такие препараты, как медетомидин, детомидин и дексмедетомидин, способны обеспечивать прекрасную анальгезию при использовании в дополнение к другим лекарственным средствам. В большинстве случаев эти препараты вводятся внутривенно и в основном используются в качестве компонента мультимодального плана контроля боли в периоперационный период. Помимо внутривенного введения, α2-агонисты можно вводить эпидурально (в комбинации с морфином и/или местными анестетиками) внутрь суставов или в качестве компонента периферической нервной блокады. Использование их в периоперационный период может помочь предотвратить долговременную послеоперационную боль или нейропатическую боль.

Антиконвульсанты

У человека многие антиконвульсанты, такие как карбамазепин, фенитоин, баклофен и в последнее время габапентин, использовались для лечения хронической боли, в том числе нейропатической боли и периферических нейропатий, вызванных химиотерапией. Габапентин, и по последним данным, прегабалин, как выяснилось, наиболее эффективны из доступных препаратов для лечения нейропатической боли; однако, в то же время они показали эффективность и при лечении острой послеоперационной боли. Несмотря на то что точный механизм действия этих препаратов неясен, один из вероятных способов, посредством которого они оказывают свое обезболивающее действие, заключается в связывании α2-дельта белковых субъединиц потенциалзависимых кальциевых каналов, таким образом уменьшая высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера путем модуляции канала или сообщения по каналу.

У собак, несмотря на обилие информации о свойствах габапентина (Vollmer et al., 1986; Radulovic et al., 1995) и наличии некоторой информации о его использовании в качестве антиконвульсанта (Platt et al., 2006), все еще нет данных о его использовании для контроля боли. Совсем недавно появилась доступная информация (неопубликованная) о кинетике габапентина у кошек, но нет научных публикаций, демонстрирующих его эффективность при долговременной боли у этих видов животных. Пока показания к применению габапентина (и прегабалина) у ветеринарных пациентов все еще размыты, эти препараты могут оказаться полезными для лечения боли при опухолях у некоторых пациентов и, вероятно, особенно эффективными при опухолях, сопровождающихся каким-либо нейрогенным компонентом или компонентом нервного разрушения. Авторы начинают с дозы 10 мг/кг дважды в день.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты много лет использовались у людей для лечения синдромов, сопровождающихся хронической болью, и широко используются для коррекции поведенческих расстройств у животных. На всем протяжении центральной нервной системы присутствуют нисходящие тормозные серотонинэргические и норадренергические пути, которые замедляют передачу болевых импульсов в спинном мозге. Трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, кломипрамин, флюоксетин, имипрамин, мапротилин и пароксетин, первично ингибируют обратный захват различных моноаминов (серотонина – кломипрамином, флюоксетином и пароксетином; норадреналина – имипрамином, амитриптилином и мапротилином). Трициклические антидепрессанты могут также напрямую взаимодействовать с 5HT или периферическими норадренергическими рецепторами и содействовать блокаде потенциалзависимых натриевых каналов и снижению ПГЕ2-подобной активности или выработке фактора некроза опухоли (ФНО) на периферии.

Эти препараты использовались у людей для лечения хронической и нейропатической боли в дозах, значительно меньших, чем для лечения депрессии. Несколько последних систематических обзоров литературы по людям подтверждают эффективность препаратов-антидепрессантов (в особенности трициклических антидепрессантов) для лечения конкретных состояний, сопряженных с хронической болью, таких как нейропатическая боль, фибромиалгия, боль в пояснице и головная боль. Авторы этих исследований отмечают, что даже в медицине человека, есть относительная нехватка контролируемых клинических испытаний, прицельно оценивающих эффективность антидепрессантов для лечения боли при опухолях за исключением двух исследований, демонстрирующих недостаточную эффективность при лечении периферической нейропатии, вызванной химиотерапией.

Допуская вероятность того, что многие поведенческие расстройства по факту являются следствием хронической боли, трициклические антидепрессанты могут воздействовать не напрямую на поведение, а скорее на саму боль, приводя к изменению поведения. Также могут быть даны противоположные аргументы. Это невозможно предположить, хотя сложнее оценить по достоинству или вычислить, что состояния, сопряженные с хронической болью, могут также влиять на настроение или поведение у ветеринарных пациентов, и симптоматическое лечение изменений поведения может в свою очередь приводить к проявлению снижения боли по ощущениям владельцев.

Трициклический антидепрессант амитриптилин, по-видимому, эффективен для облегчения боли при интерстициальном цистите у кошек, и многие практикующие специалисты сообщают об эффективности при других состояниях у кошек, сопровождающихся хронической болью, в том числе остеоартрите. Амитриптилин применялся ежедневно в течение периода вплоть до 1 года при интерстициальном цистите, и сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов. Автор использовал амитриптилин для лечения боли при опухолях у кошек с некоторыми воодушевляющими результатами. Вероятно, их не следует применять совместно с препаратами, которые влияют на серотонинэргическую систему, такими как амантадин или трамадол, пока не будет больше известно о лекарственном взаимодействии.

Блокаторы натриевых каналов

Изменения в уровне экспрессии, клеточной локализации и распределении натриевых каналов наблюдаются при множестве состояний, сопровождающихся болью. Такие ошибочно экспрессируемые натриевые каналы приводят к чрезмерной возбудимости и эктопической активности в периферических и центральных нервах, которые кодируют информацию о ноцицептивных импульсах. Низкие дозы лидокаина или других блокаторов натриевых каналов быстро блокируют эти ошибочно экспрессируемые натриевые каналы, приводя к обезболиванию. Блокаторы натриевых каналов можно назначать внутрь, внутривенно, субарахноидально или в качестве компонента блокады периферического нерва или блокады нервного сплетения. Хотя это и не является удобным методом введения у пациентов, не находящихся на госпитализации, низкие дозы лидокаина внутривенно имеют доказанную эффективность, сравнимую с другими широко используемыми средствами для лечения нейропатической боли у людей, и авторы используют такой подход, чтобы «подавлять» центральную сенсибилизацию у ветеринарных пациентов с опухолями.

Все возрастающий интерес к использованию пластырей для чрескожного введения лидокаина для лечения хронической неврологической и остеоартритной боли можно отметить в гуманной медицине. Хотя большинство рекомендаций предполагают размещение пластырей непосредственно на участке с болезненными импульсами, есть вероятность, что они могут оказывать обезболивающее действие из-за системного всасывания лидокаина. Нет сообщений о снижении чувствительности или онемении у людей. В то время как механизм такой неравномерной блокады не полностью понятен, считается, что пластыри с лидокаином доставляют адекватные количества препарата для блокады небольших, поврежденных или неправильно функционирующих болевых волокон, а крупные миелинезированные А-β чувствительные волокна остаются незатронутыми. Были выполнены исследования кинетики лидокаина, всосавшегося из пластырей, применяемых кошкам и собакам (Weiland et al., 2006; Ko et al., 2007, 2008; Weil et al., 2007). Пиковые концентрации лидокаина в плазме были обнаружены спустя 10–24 часа после установки пластыря собакам и спустя 65 часов после установки кошкам. Результаты этих исследований демонстрируют, что, как и у людей, системное всасывание лидокаина из пластыря минимально. Пиковая концентрация в плазме была более чем в 100 раз ниже уровня, при котором сообщается о развитии неврологических симптомов, в 10 раз ниже уровня, вызывающего депрессию миокарда у собак, и в 25 раз ниже, уровня, наблюдающегося после внутривенного введения лидокаина (2 мг/кг) у кошек (Weiland et al., 2006; Ko et al., 2007, 2008). Потенциальная системная токсичность, связанная с приемом лидокаина, включающая в себя брадикардию, гипотензию, остановку сердца, судороги отдельных мышц тела или лица, тремор, генерализованные судороги, тошноту и рвоту, не отмечалась ни в одном исследовании.

Несмотря на то что были предложены руководства по дозированию (Weil et al., 2007), не было опубликовано никаких отчетов об обезболивающем действии лидокаиновых пластырей у ветеринарных пациентов. На основе опыта автора, кошки особенно чувствительны к эффектам лидокаина, и нужно позаботиться об удалении пластырей с лидокаином.

Стероиды

Стероиды обладают мягким обезболивающим эффектом и также могут вызывать состояние эйфории; по этим причинам они часто применяются для паллиативного лечения опухолей и боли при опухолях у кошек и собак. Нельзя назначать их совместно с НПВС, поскольку риск проявления побочных эффектов многократно возрастает.

Бисфосфонаты и другая таргетная терапия для лечения опухолей скелета

Злокачественное заболевание костей создает уникальное болевое состояние с нейробиологическими чертами в отличие от воспалительной или нейропатической боли. Считается, что боль в костях, вызванная первичными опухолями костей или метастазами в кости, начинается и сохраняется благодаря расстройству регуляции активности остео кластов и активации болевых рецепторов простагландинами, цитокинами и ионами водорода. Методы лечения, блокирующие активность остеокластов и имеющие целью предотвращение резорбции костей, не только способны значительно снижать боль в костях, но могут также подавлять другие скелетные осложнения, связанные с онкологическими состояниями, включая патологические переломы и гиперкальциемию при злокачественных опухолях (Fan et al., 2007).

Бисфосфонаты – это синтетические аналоги пирофосфата, чье основное действие заключается в ингибировании активности остеокластов. После введения бисфосфонаты накапливаются в участках кости с наибольшей активностью, как, например, губчатое вещество кости, растущие кости, области остеолизиса или восстановления. Следуя за резорбцией кости, вызванной остеокластами, бисфосфонаты высвобождаются от гидроксиапатита и затем нарушают функционирование клеток, приводя к гибели остеокластов. Всасывание бисфосфонатов при приеме внутрь очень плохое, и потому предпочтительным методом введения является внутривенное введение. Несмотря на то что в большинстве отчетов говорится о том, что эти препараты относительно нетоксичны, есть сообщения о нежелательных побочных эффектах, которые включают в себя раздражение пищевода, желудка и кишечника (в зависимости от дозы), нефротоксичность (после внутривенного введения), электролитные нарушения и реакции острой фазы (Milner et al., 2004). В дополнение к ингибирующему воздействию бисфосфонатов на остеокласты, исследования говорят, что они могут также напрямую влиять на опухолевые клетки, включая линии остеосаркомы собак и фибросаркомы, путем множества различных механизмов. Некоторые исследования демонстрировали положительные эффекты памидроната при внутривенном введении для лечения злокачественного остеолизиса и боли, связанной с первичными или вторичными опухолями костей (Fan et al., 2005, 2007, 2008, 2009). Эти исследования в совокупности демонстрируют прекращение лизиса участков костей и положительную динамику как по субъективной, так и по объективной оценке, боли и хромоты у собак с различными опухолями. Тем не менее добавление памидроната к стандартному паллиативному лечению (лучевая терапия и химиотерапия), как и в случае с людьми, не показало улучшения в контроле боли у собак с остеосаркомой, хотя есть свидетельства, что степень облегчения боли может повышаться (Fan et al., 2009). Памидронат можно вводить в дозе 1–2 мг/кг в виде 2–4-часовой инфузии (в растворе) и повторять затем каждые 3–5 недель. Другими примерами бисфосфонатов, которые можно применять собакам, являются клодронат, аледронат и золедронат (Tomlin et al., 2000; de Lorimier и Fan, 2005; Martin-Jimenez et al., 2007; Fan et al., 2008; Wypij et al., 2008).

Самарий-153 – радиоизотоп, применение которого было исследовано как на людях, так и на собаках (Milner et al., 1998). При введении в виде 153См-лексидронама, соединение концентрируется в областях с повышенной активностью остеокластов и связывается в кристаллы гидроксиапатита, которые делают возможной таргетную терапию опухолей костей. Сообщается, что бета-распад изотопа приводит как к деструкции тканей, так и к лечебному эффекту. Наиболее распространенным побочным эффектом, наблюдаемым и у людей, и у собак, является миелосупрессия, приводящая к тромбоцитопении и лейкопении. Пока использование 153См-лексидронама в ветеринарной медицине остается ограниченным, результаты последних исследований продемонстрировали уменьшение степени хромоты у 63% собак, предполагая, что этот метод лечения может быть полезен при паллиативной терапии боли у собак с опухолями костей, когда радикальное лечение не проводится (Barnard et al., 2007). Чтобы окончательно установить роль, которую может сыграть такая терапия, необходимы дальнейшие испытания.

Нутрицевтики

Они часто используются при остеоартрите, и есть доказательства, что они обладают мягким противовоспалительным и обезболивающим эффектом. Авторы обнаружили, что они улучшают купирование боли при опухолях, но только если используются как часть мультимодального подхода. Обезболивающий эффект оказался более предсказуемым у кошек, чем у собак, и авторы предпочитают комбинации глюкозамина и хондроитин сульфата с неомыляемыми веществами сои и авокадо.

Лучевая терапия

Лучевая терапия – полезный инструмент паллиативного лечения боли при опухолях. Тем не менее лучевая терапия опухолей у животных имеет одним из побочных эффектов лучевую боль, и эту боль очень сложно контролировать. В гл. 8 приводится детальная информация о смесях для местного применения, которые можно использовать для уменьшения боли при лучевой терапии. Авторы рекомендуют агрессивный мультимодальный подход к применению обезболивающих препаратов, который нужно начинать рано у пациентов с последующей лучевой терапией.

Акупунктура

Нет никаких опубликованных исследований какой-либо немедикаментозной терапии (помимо хирургии и облучения), направленной на купирование боли при опухолях. Исходя из клинического ветеринарного опыта, самым полезным дополнением к медикаметозной терапии может стать акупунктура. Установка игл на специфические акупунктурные точки может купировать боль посредством нескольких механизмов.

• Акупунктура может снижать мышечные спазмы, если иглы установлены в точки давления. Отсутствие спазмов значительно усиливает комфорт пациента. У пациентов с болью при опухолях часто наблюдаются мышечные спазмы, по причине измененной походки из-за болезненной конечности или измененной походки из-за сопутствующего остеоартрита.

• Акупунктура также может вызывать высвобождение множества нейротрансмиттеров, которые могут влиять на передачу болевого импульса. Акупунктуру можно выполнять путем простой установки игл или установки игл с последующей электростимуляцией (высокой или низкой частоты, хотя большинство типов боли отвечает на низкочастотную стимуляцию). Результаты исследования Culp и других (2005) продемонстрировали слабый обезболивающий эффект электроакупунктуры у пациентов в наркозе, что измерялось путем снижения МАК ингаляционного анестетика. Более современные данные, использующие грызунов в качестве модели, говорят о том, что электроакупунктура может оказывать положительное влияние на лечение боли, связанной со злокачественными опухолями костей (Zhang et al., 2007, 2008). В противоположность этому, Капаткин и другие (2006) не выявили положительного воздействия электроакупунктуры на степень тяжести хромоты в группе собак с остеоартритом. Вероятно, положительное влияние акупунктуры варьируется и является специфичным для испытываемой боли разных типов и разной интенсивности.

Недавний систематический обзор применения акупунктуры в ветеринарной медицине вывел заключение, что свидетельство эффективности у домашних животных «преимущественно слабое и недостаточно убедительное, чтобы рекомендовать или отвергать его использование в лечении какого-либо заболевания» (Habacher et al., 2006).

Авторы полагали, что данные по вопросу контроля кожной боли были воодушевляющими и гарантировали дальнейшее изучение использования более точных методов исследования.

Вдобавок к потенциальному обезболивающему действию акупунктура также может помочь стимулировать аппетит и облегчить тошноту, вызванную приемом некоторых химиотерапевтических и обезболивающих препаратов.

Более подробно об этой теме можно прочитать в книге Дж. Добсона и Д. Ласцеллес «Онкологии собак и кошек» (издательство «Аквариум», 2017).