Лекарственно-индуцированное нарушение щитовидной железы. Клинический случай.
55-летний мужчина, обратился к врачу с жалобами на общую слабость и потерю веса продолжительностью 2 месяца, а также на нарушение сердечного ритма в течение последних 15 дней.
В анамнезе гипертоническая болезнь. Год назад у него был острый инфаркт миокарда передней стенки, из-за которого ему пришлось перенести чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику. У пациента после коронарного вмешательства трижды развивалась желудочковая тахикардия (один раз в отделении интенсивной терапии и два раза в палате). Для этого ему была проведена электроверсия и назначен амиодарон (таблетки по 200 мг три раза в день с тех пор).
Текущее клиническое обследование выявило синусовую тахикардию с частотой сердечных сокращений 110 в минуту, артериальное давление 126/80 мм рт. ст. У него мягкий диффузный зоб 1 степени. При оценке общего анализа крови - все в норме, лабораторные тесты функции почек и печени в норме. Анализ функции щитовидной железы выявил уровень сывороточного Т3 190 нг/дл (норма 80–200 нг/дл), сывороточного Т4 22 мг/дл (норма 5,1–14,1 мг/дл) и сывороточного ТТГ 0,01 мМЕ/мл (норма 0,27–4,20 мМЕ/мл). Уровень антител к ТПО в сыворотке в пределах нормы.
Каков предварительный диагноз в данном случае?
Ответ. Это случай тиреотоксикоза, вероятно, вызванного амиодароном.
Что такое амиодарон?
Амиодарон — это антиаритмический препарат с высоким содержанием йода и высокой жирорастворимостью. По структуре препарат напоминает гормон щитовидной железы Т4 и содержит 37% йода по весу. Таким образом, каждая 200 мг таблетка содержит 75 мг йода. Период полувыведения амиодарона составляет 50–60 дней, поэтому он остается в организме в течение длительного времени даже после прекращения его приема.
Каков механизм действия амиодарона на щитовидную железу?
Он является источником большого количества йода для организма.
• Он ингибирует дейодиназы D1 и в некоторой степени D2.
• Из-за своего структурного сходства он конкурирует с T3 за связывание с его рецепторным участком.
• Прямое цитотоксическое действие на клетки щитовидной железы, вызывая апоптоз.
• Препарат и его метаболиты вызывают аутоиммунное заболевание щитовидной железы у восприимчивых людей.
Что такое тиреотоксикоз, вызванный амиодароном?
Тиреотоксикоз, вызванный амиодароном, возникает у 2–12% пациентов, находящихся на хроническом лечении амиодароном, в зависимости от потребления йода с пищей у населения. Нарушение I типа: возникает у пациентов с уже существующими нарушениями функции щитовидной железы, и тиреотоксикоз, как полагают, является результатом избыточного синтеза тиреоидных гормонов, вызванного йодом. Это пример феномена Йода-Базедова.
Тип II: У пациентов с внешне нормальной щитовидной железой тиреотоксикоз возникает в результате повреждения железы с последующим выбросом в кровоток преформированных тиреоидных гормонов. Исследования показали, что амиодарон цитотоксичен для клеток щитовидной железы. При гистопатологии были выявлены умеренные или тяжелые фолликулярные повреждения и нарушения.
Как диагностировать тиреотоксикоз, вызванный амиодароном?
Клинические признаки необъяснимой потери веса, тремора, синусовой тахикардии или ухудшения основного сердечного расстройства и новых тахиаритмий предполагают лекарственно-индуцированный тиреотоксикоз. Биохимически, будет отмечено значительное увеличение сывороточных уровней свободного Т4 (или высокий общий индекс Т4 и свободного тироксина) с подавленным сывороточным ТТГ. Уровни сывороточного Т3 у таких людей могут быть либо незначительно повышены, либо нормальны.
Как дифференцировать различные типы тиреотоксикоза, вызванного амиодароном?
Хотя дифференциация между двумя формами лекарственно-индуцированного тиреотоксикоза не всегда может быть осуществима, это полезно для определения наиболее подходящего лечения. Измерение уровней циркулирующего ИЛ-6 представляется многообещающим критерием, но это не является широко доступным.
Лечение тиреотоксикоза, вызванного амиодароном.
Различение двух типов важно, поскольку оно оказывает большое влияние на последующее лечение.
Лекарственно-индуцированный тиреотоксикоз I типа:
Терапия заключается в отмене амиодарона (если возможно) с началом приема карбимазола или метимазола. Если лекарственно-индуцированный тиреотоксикоз связан с болезнью Грейвса или многоузловым зобом, то показано радикальное лечение с помощью радиоаблации или хирургического вмешательства. Перед проведением радиоаблации необходимо определить поглощение йода щитовидной железой для лучшего результата.
Лекарственно-индуцированный тиреотоксикоз II типа:
Терапия этого типа заключается в возможной отмене амиодарона и начале приема перорального преднизолона в дозе 40–60 мг/день. Дозу стероидов необходимо снижать в соответствии с улучшением тиреотоксикоза. Неспецифический бета-блокатор может быть добавлен для симптоматического улучшения. Пациенту в этом клиническом случае назначают метимазол в дозе 15 мг и просят прийти на повторный прием через 2 месяца. Доза амиодарона продолжается, поскольку кардиолог считает, что в настоящее время невозможно снизить дозу амиодарона.
Как часто нам нужно контролировать дисфункцию щитовидной железы у пациента, проходящего терапию амиодароном?
Токсикоз, вызванный амиодароном, может развиться в начале его использования или не ранее, чем через несколько лет его использования. Это серьезное состояние можно предвидеть, распознав на ранней стадии прогрессирующее снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке. Хотя нет никаких конкретных рекомендаций по тестированию, разумно проверять уровень ТТГ в сыворотке каждые 6 месяцев в течение всего периода использования терапии амиодароном.
Что такое эффект Jod-Basedow?
Введение дополнительного йода в область с дефицитом йода может спровоцировать тиреотоксикоз, который также известен как эффект Йода-Базедова. Йод происходит от немецкого слова, означающего йод, и Базедова, означающего болезнь Грейвса. Этот эффект возникает у населения с частичной автономной функцией щитовидной железы. Есть две группы людей, у которых развивается это состояние. Первая группа - это пожилое население с многоузловым зобом, у которого есть некоторая автономная тиреоидная ткань. У этой группы отсутствуют аутоиммунные маркеры щитовидной железы. Вторая группа - это молодое население с легким диффузным зобом, у которого есть маркеры аутоиммуного заболевания щитовидной железы (положительные антитела к ТПО или ТГ).
Что такое гипотиреоз, вызванный амиодароном?
Ответ. Частота гипотиреоза, вызванного амиодароном, широко варьируется: от 6% в странах с низким потреблением йода до 13% в странах с высоким потреблением йода с пищей. Относительный риск развития этого заболевания оказался в 13 раз выше у женщин с положительными антителами к микросомам щитовидной железы или тиреоглобулину по сравнению с мужчинами без антител к щитовидной железе. Гипотиреоз обычно является ранним событием и редко встречается после первых 18 месяцев лечения амиодароном. Считается, что гипотиреоз, вызванный амиодароном, является результатом неспособности щитовидной железы избежать эффекта Вольфа-Чайкова. Это может быть следствием фоновой патологии щитовидной железы, такой как аутоиммунный тиреоидит. У 40% пациентов, у которых развивается гипотиреоз после приема амиодарона, наблюдаются положительные антитела к щитовидной железе.
Каково лечение гипотиреоза, вызванного амиодароном?
Лечение заключается в прекращении приема амиодарона (если возможно) и начале приема левотироксина. Мониторинг следует проводить каждые 6 недель, а уровень Т4 в сыворотке следует поддерживать на верхнем нормальном уровне.
Что такое дронедарон?
Дронедарон — это нейодированное бензофурановое производное амиодарона, в котором йодные фрагменты, наблюдаемые у амиодарона, замещены метиосульфонамидной группой. Следовательно, дронедарон менее липофилен, чем амиодарон, и имеет гораздо более короткий период полувыведения (24 часа), чем амиодарон.
Какие еще лекарственные препараты могут вызывать дисфункцию щитовидной железы?
Лекарственные средства и агенты, вызывающие гипертиреоз
• Амиодарон
• Йодсодержащие агенты, такие как рентгенологические агенты, например, диатризоат, йопаноевая кислота, иподат, йоталамат, метризамид, диатрозид, местный препарат йода, йодная настойка, повидон-йод, йодоформный датчик
• Растворы, такие как насыщенный раствор йодида калия, раствор Люголя, йодированный глицерин; отхаркивающие средства, витамины, содержащие йод, йодохлоргидроксихинолин, дийодогидроксихинолин, йодид калия, бензиодарон, йодид изопропамида
• Пищевые компоненты, такие как ламинария, комбу и другие водоросли
• Пищевые красители, такие как эритрозин
• Йодосодержащие продукты, такие как тиреоидит гамбургера
• Иммунная дисрегуляция — интерлейкин 2, интерферон-альфа, ипилимумаб, алемтузумаб, пембролизумаб
Лекарственные средства и агенты, вызывающие гипотиреоз
• Лекарственные средства, которые подавляют высвобождение или синтез гормонов щитовидной железы — литий, амиодарон и другие йодсодержащие препараты, тиоамиды, перхлорат, рентгенографические агенты, раствор йодида калия, аминоглутетимид, талидомид
• Все агенты, содержащие йод, также могут вызывать гипотиреоз
• Периферическое дейодирование тетрайодтиронина (Т4) или тироксина путем снижения активности фермента 5'-дейодиназы типа I — литий
• Снижение абсорбции ингибиторов протонной помпы Т4, холестирамина, колестипола, колесевелама, карбоната кальция, сукральфата, сульфата железа, ралоксифена, гидроксида алюминия
• Иммунная дисрегуляция — интерлейкин 2, интерферон-альфа, ипилимумаб, алемтузумаб, пембролизумаб
• Подавление ТТГ — дофамин
• Деструктивный тиреоидит — сунитиниб
• Увеличение дейодирования типа 3 — сорафениб
• Увеличение клиренса Т4 NDs подавление ТТГ-бексаротен
• Йод
• Литий
• Ингибиторы тирозинкиназы
Каков механизм гипотиреоза, вызванного литием?
Литий увеличивает содержание интратироидного йода и ингибирует разъединение остатков с образованием йодтиронинов (тироксина [Т4] и трийодтиронина [Т3]). Он также ингибирует высвобождение Т3 и Т4. Он также снижает периферическое дейодирование тетрайодтиронина (Т4) или тироксина за счет снижения активности фермента 5'-дейодиназы I типа.
Какими способами литий может влиять на щитовидную железу?
Литий может вызывать зоб, гипотиреоз, редко гипертиреоз/тиреотоксикоз и, возможно, имеет некоторую связь с аутоиммунитетом щитовидной железы и развитием гипертиреоза. Зоб и гипотиреоз чаще встречаются при использовании лития, что может наблюдаться у 40–50% и 20–30% пациентов соответственно.
Может ли литий вызывать аутоиммунную реакцию?
Исследования показали, что у пациентов, принимающих литий, может быть больше антител. Механизм, вероятно, заключается в повышении активности В-лимфоцитов и снижении соотношения циркулирующих супрессорных и цитотоксических Т-клеток.
Может ли литий вызывать гипертиреоз/тиреотоксикоз?
Было обнаружено, что частота гипертиреоза у пациентов, лечившихся литием, в два-три раза выше, чем в общей популяции.
Каков вероятный механизм гипертиреоза/тиреотоксикоза, вызванного литием?
Гипертиреоз, вызванный литием, в основном характеризуется транзиторным и безболезненным тиреоидитом. Некоторые исследования также показали, что литий связан с гранулематозным тиреоидитом, лимфоцитарным тиреоидитом или неспецифическим тиреоидитом. Литий увеличивает активность В-клеток и снижает соотношение цитотоксических и супрессорных Т-клеток и, таким образом, было обнаружено, что он запускает аутоиммунитет, который также может спровоцировать гипертиреоз.
Какова причина зоба?
Первоначальное ингибирование синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы литием приводит к повышению концентрации ТТГ, что приводит к увеличению щитовидной железы.
Что следует делать при начале лечения литием?
Перед началом лечения литием следует провести анализы функции щитовидной железы и титр антител к ТПО. Пациенты, которые находятся в состоянии эутиреоза на момент начала лечения, должны проходить повторную оценку каждые 6–12 месяцев в течение нескольких лет.
Подписаться на наше сообщество КлинКейс →
Источник: Pramila Kalra - Clinical Cases in Endocrinology, 2019 Перевод с английского выполнил: врач КЛД Зайцев Евгений Геннадьевич. Бесплатная консультация →