Il ruolo della ivermectina contro il virus SARS-CoV-2..

In questa sintesi, estratta dallo studio «The mechanisms of action of ivermectin against SARS-CoV-2—an extensive review» sono elencati gli obiettivi di attività dell'ivermectina contro SARS-CoV-2 secondo 4 gruppi di linee di azione. Successivamente, vengono descritte le tipologie di azioni dirette contro il SARS-CoV-2.

Meccanismi di Azione degli Antivirali

Le possibili modalità di azione degli agenti antivirali includerebbero quanto segue:

(1) Inattivare le particelle di virus extracellulari.

(2) Prevenire l'attaccamento e/o l'ingresso virale.

(3) Prevenire la replicazione del genoma virale.

(4) Prevenire la sintesi di proteine virali specifiche.

(5) Prevenire l'assemblaggio o il rilascio di nuovi virioni infettivi.

Come agisce l'ivermectina?

Gli obiettivi di attività dell'ivermectina possono essere suddivisi nei seguenti quattro gruppi:

A. Azione diretta su SARS-CoV-2

Livello 1: Azione sull'ingresso delle cellule SARS-CoV-2.

Livello 2: Azione sulla superfamiglia di importina (IMP).

Livello 3: Azione come ionoforo.

B. Azione sui bersagli dell'ospite importanti per la replicazione virale:

Livello 4: Azione come antivirale.

Livello 5: Azione sulla replicazione e assemblaggio virale.

Livello 6: Azione sull'elaborazione post-traduzionale delle poliproteine virali.

Livello 7: Azione sui recettori della carioferina (KPNA/KPNB).

C. Azione sui bersagli dell'ospite importanti per l'infiammazione:

Livello 8: Azione sui livelli di interferone (INF).

Livello 9: Azione sui recettori Toll-like (TLR).

Livello 10: Azione sulla via del fattore nucleare-κB (NF-κB).

Livello 11: Azione sul percorso JAK-STAT, PAI-1, che potrebbe essere coinvolto con le conseguenze del COVID-19.

Livello 12: Azione sulla chinasi 1 attivata da P21 (PAK1).

Livello 13: Azione sui livelli di interleuchina-6 (IL-6).

Livello 14: Azione sulla modulazione allosterica del recettore P2X4.

Livello 15: Azione sulla casella di gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1).

Livello 16: Azione come immunomodulatore sul tessuto polmonare e sull'olfatto.

Livello 17: Azione come antinfiammatorio. D. Azione su altri obiettivi dell'host

D. Azione su altri obiettivi dell'host:

Livello 18: Azione su plasmina e annessina A2.

Livello 19: Azione del CD 147 sui globuli rossi (RBC).

Livello 20: Azione sull'ATP mitocondriale in ipossia sulla funzione cardiaca. I "bersagli antivirali" diretti possono essere utili nelle fasi iniziali mentre i bersagli antinfiammatori possono essere indirizzati nelle fasi successive della malattia.

Azione diretta dell'ivermectina su SARS-CoV-2

Livello 1: Azione sull'ingresso delle cellule SARS-CoV-2

Uno studio di Lehrer et al. hanno osservato che l'ivermectina si è ancorata nella regione della leucina 91 della proteina spike SARS-CoV-2 e dell'istidina 378 del recettore ACE-2 della cellula ospite bloccandone l'ingresso nella cellula ospite [21]. In ancora un altro studio di Eweas et al., sono stati esaminati potenziali farmaci riproposti come ivermectina, clorochina, idrossiclorochina, remdesivir e favipiravir e l'aggancio molecolare con diverse proteine bersaglio SARS-CoV-2 tra cui proteine S e M, RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), nucleoproteine, proteasi virali e nsp14.

L'ivermectina ha mostrato le seguenti 5 importanti proprietà di aggancio [22]:

(1) Massima affinità di legame al sito attivo previsto della glicoproteina S (punteggio Moldock -140,584) e interazioni proteina-ligando (punteggio Moldock -139,371).

(2) Notevole affinità di legame al sito attivo previsto della proteina SARS-CoV-2 RdRp (punteggio Moldock -149,9900) e alle interazioni proteina-ligando (punteggio Moldock -147,608), ha formato legami H con solo due amminoacidi: Cys622 e Asp760.

(3) Affinità di legame più alta (punteggio Moldock -212,265) al sito attivo previsto di nsp14.

(4) La più alta affinità di legame al sito attivo della proteina TMPRSS2 (punteggio Moldock -174,971) e alle interazioni proteina-ligando (punteggio Moldock -180,548). Inoltre, ha formato cinque legami H con residui di amminoacidi Cys297, Glu299, Gln438, Gly462 e Gly464 presenti nel sito attivo previsto della proteina TMPRSS.

(5) L'energia di legame libero della proteina spike (aperta) era maggiore nell'ivermectina (-398,536 kJ/mol) rispetto al remdesivir (-232,973 kJ/mol).

Un'analisi dei dati in silico condotta da Choudhury et al. hanno dimostrato che l'ivermectina utilizza in modo efficiente la proteina spike virale, la proteasi principale, la replicasi e i recettori TMPRSS2 umani come bersagli più possibili per eseguire la sua "efficienza antivirale" interrompendo il legame. Poiché l'ivermectina sfrutta bersagli proteici sia del virus che dell'uomo, questo potrebbe essere responsabile della sua eccellente attività in vitro contro SARS-CoV-2 [23]. Lo sviluppo di vaccini per SARS-CoV-2 è incentrato sulla biologia delle proteine spike (virus mirati) e i "ceppi di fuga dei vaccini" recentemente documentati sono stati motivo di preoccupazione.

In una situazione del genere, l'ivermectina è sia virus che ospite mirato e quindi potrebbe agire come potenziale terapeutico contro questi nuovi ceppi che potrebbero "sfuggire" all'immunità offerta dal vaccino.

Estratto da: The mechanisms of action of ivermectin against SARS-CoV-2—an extensive review. (pubblicato su Nature il 21 Dicembre 2021).

https://www.nature.com/articles/s41429-021-00491-6

Tabella 1 Un elenco di studi che dimostrano i probabili meccanismi dell'ivermectina (IVM) contro SARS-CoV-2 https://www.nature.com/articles/s41429-021-00491-6/tables/1

Traduzione, premessa e sintesi a cura di Davide Suraci