Научная группа биомеханики и гемодинамики

Расскажите о вашей научной деятельности.

Наша научная группа проводит исследования на кафедре биофизики Физического факультета МГУ. Мы занимаемся задачами, связанными с биомеханикой и гемодинамикой[1]. Есть несколько научных направлений, которые у нас в данный момент активны, и есть несколько направлений, которыми мы планируем заниматься в будущем. Сейчас мы сфокусировались на биофизике и биомеханике роста тромба в кровеносных микрососудах.

Система гемостаза достаточно сложно устроена. Эта защитная функция организма обеспечивает остановку кровотечений.

Разобраться с механизмами регуляции тромбоцитарного гемостаза помогает физика. Как физики мы пытаемся не просто узнать и описать, как это явление устроено в деталях (этим занимаются биологи и медики), но разобраться в фундаментальных принципах, лежащих в его основе работы системы гемостаза и её саморегуляции.

Почему Вы выбрали именно эту область исследований?

Механика жидкости, то есть гидродинамика, меня очень увлекала в студенческие годы. В аспирантуре на кафедре физики полимеров и кристаллов по руководством профессора О.И. Виноградовой мне довелось исследовать явление супергидрофобного скольжения. Моя задача была разработать теорию его применения в микрофлюидных устройствах («лабораториях-на-чипе») для снижения вязкого трения и ускорения течения жидкости через микроскопические каналы. Искал литературу на предмет того, как это происходит в природе, в частности, в системе кровообращения. Оказалось, что цельная кровь обладает очень интересными реологическими свойствами[4]: по мере увеличения напряжений сдвига, она становится эффективно менее вязкой. По всей видимости, это особенно важно при прокачивании крови через узкие микрососуды — артериолы и венулы. Мне захотелось узнать больше о том, каким образом это устроено, какими физическими свойствами и законами обусловлено. Заинтересовавшись этой темой, я начал искать, в какой лаборатории мог бы после аспирантуры продолжить исследования. Нашел, что на физическом факультете исследованиями биофизики крови занимаются профессор Ф. И. Атауллаханов и профессор М. А. Пантелеев. После аспирантуры решил продолжить научную работу в их группе по исследованию механизмов тромбоза и гемостаза. Я им благодарен за возможность развиваться в этом направлении, далеком от моей изначальной специализации. Конечно, пришлось освоить фактически новую специальность, потому что для меня многие биологические вещи были в новинку. Это было сложно, но очень увлекательно.

Со временем часть тех задач развились в отдельные научные направления, такие как механохимия молекул клеточной адгезии, механика клеток крови в микроканалах различной геометрии, взаимодействие крови с микрорельефными поверхностями и другие. Сегодня мы проводим эти исследования со студентами и аспирантами нашей научной группы на кафедре биофизики. Я очень благодарен профессору Всеволоду Александровичу Твердислову, заведующему кафедрой биофизики физического факультета МГУ, за предоставленную мне возможность работать и преподавать на кафедре, а также всем сотрудникам кафедры — за создание дружелюбной и творческой атмосферы в коллективе.

Что Вам больше всего нравится в научной деятельности?

Сама по себе научная деятельность предполагает, что мы стремимся познать окружающий мир. То есть сформулировать и донести до людей какое-то знание, которое априори не было раньше никому известно. И само ощущение познания чего-то неизведанного — это, наверное, главная мотивация для любого ученого. С другой стороны, научная деятельность — это творческий процесс. Всегда есть некоторая степень свободы, по крайней мере, в выборе объекта исследования и в выборе подходов к исследованию, которая мне, в общем, очень нравится. Кроме того, мне очень интересно взаимодействовать со студентами, вести лекции и семинары. Не только они у меня чему-то учатся (надеюсь), но и я тоже многое полезное у них перенимаю.

Расскажите о своей преподавательской деятельности.

В осеннем семестре веду спецкурс «Биомеханика» для студентов второго года магистратуры. При переходе на специалитет у нас обновились учебные программы, и этот спецкурс войдет в состав новой дисциплины «Биомеханика и биоэнергетика», который мы будем вести совместно с профессором А. Н. Тихоновым.

Ещё веду факультативную дисциплину «Основы нелинейной динамики» на четвертом курсе, где мы изучаем методы анализа нелинейных динамических систем, как понятно из названия. Если кратко, студенты учатся решать дифференциальные уравнения, не находя точное решение, а анализируя фазовый портрет, фазовые траектории и наиболее общие свойства динамических систем, заложенных в самих дифференциальных уравнениях. Там очень много интересных, полезных вещей, которые находят свое применение не только в биофизике. Нелинейная динамика очень важна для понимания дисциплины «Биофизика клетки», поэтому студенты-биофизики часто на мой курс записываются.

На факультете биоинженерии и биоинформатики много лет совместно с профессором Л. В. Яковенко и профессором Г. Б. Хомутовым мы ведем курс «Общая физика» для студентов второго года обучения.

Также участвую в проведении и организации общего курса «Биофизика» для студентов младших курсов. В 2023 году он проводился в осеннем семестре, и практически вся наша кафедра принимала участие в чтении этих лекций.

И уже второй год подряд мы преподаем обновленный спецкурс «Методы математического моделирования в биологии» для студентов пятого курса специалитета. В этой дисциплине мы сочетаем и лекции, и практические занятия, и предлагаем студентам самостоятельно выполнить научный проект по молекулярной динамике белка с использованием суперкомпьютерных технологий, облачных вычислений и современных методов анализа данных.

Какой формат проведения занятий, на большую аудиторию или в маленьких группах, нравится Вам больше?

Конечно, есть различия. Вести в потоковой аудитории несколько сложнее, потому что необходимо держать контакт с аудиторией, поддерживать и фокусировать внимание студентов на предмете лекции. Чем более камерная атмосфера, тем это проще. Это также зависит от курса и от программы дисциплины. Потоковые лекции связаны с большей ответственностью. Мне кажется важным, чтобы лекция продолжительностью в два академических часа представляла собой цельную историю, в которой есть завязка (научная проблема), развитие (решение), кульминация (примеры) и выводы. Бывает трудно держать темп повествования. Но, с другой стороны, потоковые лекции читать приятно. Всегда, когда еще был студентом, мечтал занять место преподавателя. Само собой, лекции в большой аудитории адаптируются, делаются чуть более популярными по сравнению со спецкурсами, с учетом того, что это все-таки чаще всего первый или второй курс (как в случае с «Биофизикой»).

Для старших курсов мы читаем более специализированные вещи в малых группах, часто включая в программу курсов такой формат, как журнальный клуб. То есть мы предлагаем студентам взять на разбор научные статьи из крупных журналов, например из Nature, из Science, из Physical Review, из Physical Review Letters, из Biohysical Journal и других журналов, на семинаре послушать доклады студентов о содержании этой статьи и обсудить. Мне нравится, что полезно для кругозора и для развития навыков коммуникации в научной среде. Студентам тоже нравится такой формат, потому что они рассказывают о той тематике, которая им наиболее близка и интересна.

С другой стороны, если курс предполагает практические занятия, как, например, “Молекулярное моделирование в биофизике”, очень трудно работать с большой аудиторией, просто потому что надо уделить внимание каждому студенту. В процессе научно-практической деятельности возникают различные проблемы, порой весьма неожиданные, и надо помочь студенту в их решении за ограниченное время занятия. В прошлом учебном году у нас больше дюжины студентов успешно выполнили практические задания по молекулярной динамике, но если будет больше 20 студентов, конечно, такой формат будет неприменим.

В целом, я не могу сказать, что мне больше нравится тот или иной тип проведения занятий. И лекции, и семинары, и практика — все виды важны для успешного освоения дисциплины.

Кафедра биофизики пользуется популярностью среди выбирающих кафедру студентов. Что нужно, чтобы прийти к вам в лабораторию? Нужны ли какие-то специальные знания или главное желание?

Главное — это желание, мотивация и умение распределять свое время для того, чтобы проводить научные исследования. Это дополнительная нагрузка помимо учебных курсов, помимо занятий спортом или личной жизни. Нужно систематически выделять время для того, чтобы сначала понять, что за систему мы изучаем, потом научиться ее исследовать, решать задачи предложенными методами и потом уже довести это все до результата. В принципе, всех студентов, которые готовы так работать, мы берем к себе. Остальному научим. Обычно я предлагаю несколько разных задач на выбор. Перед этим, как правило, высылаю научные статьи для ознакомления, далее мы общаемся на предмет прочитанного, выясняем, что человеку интересно, в каком ключе он хотел бы развиваться, и после этого формулируется тема и составляется план научной работы.

Расскажите о научных задачах, которыми занимается ваша лаборатория.

Сейчас мы фокусируемся на биомеханических и гидродинамических аспектах роста тромба в микрососудах. Эта физическая система очень разномасштабная. Есть научные вопросы, которые требуют рассмотрения на масштабе целой системы кровообращения, то есть гемодинамические задачи. Например, что происходит, когда закупорен один сосуд тромбом, или как меняется структура течений в системе кровообращения, если какой-то сосуд сужается атеросклеротической бляшкой[3]. К чему это приводит? Как распределяется давление? Какие силы действуют на растущий тромб? Насколько это опасно для пациента? Что произойдет под действием тех или иных лекарств? Насколько присутствует риск отрыва этого тромба? Это макроскопическое видение этой проблемы.

Другой механический аспект связан с тем, что клетки в крови активно сталкиваются друг с другом. С механической точки зрения, кровь - это достаточно «тесная» и неоднородная среда, в которой из-за столкновений клеток между собой происходят интересные коллективные явления. Отдельный вопрос — как тромбоциты «понимают», где им следует прилипнуть, а где нет. По всей видимости, для этого также есть биомеханические причины. При этом эритроциты, двигаясь в центре русла сосуда, могут оказывать механическое воздействие, ударять по прилипшим к ране или тромбу тромбоцитам. Всё это необходимо понимать и учитывать, когда мы рассматриваем начальные этапы роста тромба.

Здесь возникает еще несколько подзадач, связанных с тем, что сама адгезия тромбоцитов обусловлена обратимыми, не ковалентными взаимодействиями между специальными белками, которые выполняют функцию молекул клеточной адгезии. Это биополимеры, некоторые из которые присутствуют на поверхности тромбоцитов, а некоторые — в плазме крови. Эти белки могут образовывать комплексы, то есть попарно слипаться (с высокой степенью избирательности), в основном, за счёт сложных взаимодействий электростатической природы, формируя так называемые «молекулярные мостики» между тромбоцитами. Поэтому следующий аспект, который нас интересует, это механохимия белков, которые участвуют в процессе клеточного гемостаза.

Один из таких белков является фактор фон Виллебранда. Это удивительно крупная даже по меркам биополимеров молекула, которая благодаря своей структуре, физико-химическим свойствам и своей длине (до десятков микрометров) оказывается очень чувствительна к гидродинамическим потокам и силам, в частности, к механическим напряжениям сдвига и растяжения, которые неизбежно возникают при течении вязкой жидкости (например, крови) в трубке с твердыми стенками (то есть в сосуде). Поскольку белки подвержены мутациям (например, замена одной аминокислоты может сильно повлиять на механические свойства всего белка) нам интересно выяснить, какие именно аминокислоты являются наиболее важными для функционирования этого белка, то есть структурные изменения в каких участках этого белка сказываются на его способности скреплять тромбоциты. Существуют различные болезни, связанные с дефектами строения фактора фон Виллебранда. Биофизическое понимание этих заболеваний призвано помочь в разработке новых, более эффективных и безопасных способов лечения.

И третий класс задач, которые решает наша научная группа, связан с самой микромеханикой, даже, я бы сказал, наномеханикой белков, которые участвуют в клеточной адгезии[2]. Адгезия тромбоцитов, особенно на начальных этапах, обусловлена прилипанием одного из белков-рецепторов на поверхности тромбоцитов к другому белку в плазме крови. На самом деле разновидностей таких мембранных белков клеточной адгезии известно много, и они способны образовывать молекулярные адгезионные «мостики» с одной (чаще всего) или несколькими молекулами-лигандами. Механические свойства таких белковых «мостиков» интересны и необычны. Наша задача понять, каким образом механика белковой молекулы под действием внешних растягивающих сил зависит от строения самой молекулы: аминокислотной последовательности, вторичных и третичных структур этого белка. Интересно также выяснить, как можно управлять этой адгезией, чтобы, например, создавать искусственные аналоги таких «улавливающих» связей (по-английски они называются “catch bonds”). Сегодня предпринимаются попытки создания новых адгезионных материалов, действующих по аналогии с «улавливающими» молекулами клеточной адгезией: и на основе белков, и на основе нуклеиновых кислот, и на основе неорганических соединений. Это напоминает застежку-липучку, только на молекулярном уровне, там многое зависит именно от структуры белков или других молекул, которые в адгезии участвуют.

Сейчас эти исследования являются больше фундаментальными или у них есть какие-то практические применения?

В большей степени мы фокусируемся на понимании фундаментальных физических и механических основ системы клеточного гемостаза, на взаимосвязи структуры молекулы и проявляемых ею механических свойств и, как следствие, физиологических особенностей её работы в организме. Но, конечно, здесь можно выделить несколько прикладных моментов. Например, если удастся понять, как функционирует клеточная адгезия в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, можно предложить новые лекарства-антиагреганты, предотвращающие нежелательное слипание тромбоцитов. Существующие антиагреганты — это вещества, которые нацелены, в основном, на подавление биохимической активации тромбоцитов. Если говорить коротко, то тромбоциты становятся более липкие, а тромбоцитарный агрегат более плотный и прочный. Когда тромбоцитарный агрегат закрывает рану и предотвращает кровотечение — это хорошо. Но если тромбоциты активируются и агрегируют на вершине поврежденной атеросклеротической бляшки и перекрывают просвет кровеносного сосуда — это крайне опасно. В основном, существующие антиагреганты подавляют именно биохимический путь активации тромбоцитов. Однако сегодня всё большее внимание уделяется и биомеханическому пути активации тромбоцитов, который связан с фактором фон Виллебранда. Понимание физических принципов гидродинамической активации тромбоцитов на молекулярном, клеточном и макроскопическом уровнях необходимо, чтобы предотвращать только нежелательный и опасный тромбоз и не затрагивать нормальные защитные гемостатические процессы. Эти исследования мы выполняем при поддержке Российского Научного Фонда (проект № 24-21-00182, https://rscf.ru/project/24-21-00182/).

Вы работаете в составе научной группы или у вас есть именно лаборатория?

Формально нас не выделяют в лабораторию. Мы в составе кафедры биофизики. Называем себя научной группой биомеханики и гемодинамики. Наша лабораторная комната — 5-21. Там проводятся несколько задач практикума в рамках курса инженерной физики по выбору. Для семинаров мы также часто собираемся со студентами, аспирантами и коллегами в комнате 5-65 — это наше общее кафедральное пространство, где проводится и заседание кафедры.

Ваша научная группа сотрудничает с другими факультетами или ВУЗами?

Мы открыты к научному сотрудничеству. У нас получилась весьма продуктивная и интересная работа с Институтом физическо-химической биологии (Institut de Biologie Physico-Chimique) в Париже, опубликовали совместную статью с Фабио Стерпоне и Симоне Мелькионна о конформационных изменениях фактора фон Виллебранда в потоке вязкой жидкости. У нас продолжается сотрудничество с группой профессора Виталия Вольперта из РУДН по математическим моделям роста тромба в застойных зонах и аневризмах. Поддерживаем научный контакт и с выпускниками кафедры: налаживаем сотрудничество с Артемом Клиновым, который сейчас работает в ФИЦ Химической Физики им. Н.Н.Семенова РАН, по различным аспектам молекулярного моделирования в биофизике.

В целом, мы открыты к любым научным контактам, будем рады продуктивному сотрудничеству.

Как наука повлияла на ваше мышление?

Во всех аспектах повлияла. Я в целом склонен к более рациональному мышлению и всегда, если есть какая-то сложная система, пытаюсь понять, как она устроена, какие у нее структурные элементы и как они между собой взаимодействуют. И конечно, я стремлюсь больше опираться на факты и логические доводы в своей повседневной жизни, даже за рамками профессиональной деятельности. Так что я думаю, образование на физическом факультете действительно оказывает большое влияние на образ мышления и на отношение к миру.

[1] Гемодинамика - движение крови по сосудам, вызванное разностью гидростатических давлений в разных частях кровеносной системы.

[2] Адгезия - сцепление поверхностей разнородных твёрдых или жидких тел.

[3] Атеросклеротическая бляшка — это патологическое образование внутри стенки кровеносного сосуда, состоящее из смеси жиров, холестерина и кальция.

[4] Реологические свойства крови — это параметры, определяющие ее текучесть и способность к движению через сосуды.