Остеомодифицирующие агенты в терапии рака молочной железы
В завершение месяца давайте поговорим об остеомодифицирующих агентах (ОМА) и о том, как они могут помочь нашим пациентам.
Почему назначение ОМА при раке молочной железы (РМЖ) – обычное дело?
Показание для терапии ОМА – развившийся по разным причинам остеопороз. При этом встретить патологию костной ткани у пациенток с РМЖ не составляет труда.
Проблемы с костями происходят из-за прямого действия метастазов опухоли на костную ткань, а еще из-за остеопороза постменопаузального (более половины пациенток с РМЖ старше 60 лет) и лекарственного (вызванного нашей системной терапией).
То есть кандидатами для ОМА могут стать как пациентки с костными метастазами РМЖ (IV стадия), так и пациентки с локальными стадиями заболевания (I-III). Разберем первую ситуацию.
Если у пациенток метастатический РМЖ, то в 70% случаев будут поражены и кости. В целом, рак молочной железы, как и рак простаты, любит «отсеиваться» в костную ткань, что, по всей видимости, является, итогом совпадения свойств опухолевых клеток со свойствами микроокружения (в нашем случае - костной ткани) и наличия эффективного взаимодействия между ними («семена» прорастают в подходящей для них «почве», как когда-то сказал Педжет). При попадании клеток опухоли в кости формируется порочный круг: метастатические клетки стимулируют выработку RANKL остеобластами, что приводит к активации остеокластов и избыточной резорбции костной ткани. При резорбции, в свою очередь, выделяются факторы роста, подкрепляющие опухолевую активность (рис.1).
Поражение костной ткани приводит к снижению качества жизни пациенток. Более чем у 70% развивается болевой синдром, который в половине случаев невозможно купировать. Во многих исследованиях по оценке эффективности ОМА у онкологических пациентов, используют такую конечную контрольную точку, как снижение риска развития событий, связанных, с костной системой (SREs).
SREs включают:
1) патологические переломы
2) гиперкальциемию
3) компрессию спинного мозга
4) симптомы, требующие локального воздействия (лучевая терапия и хирургические вмешательства)
Основные наши ОМА – бисфосфонаты и деносумаб.
Бисфосфонаты – аналоги эндогенного пирофосфата, у которого атом кислорода замещен на атом углерода. Они защищают костную ткань, так как повышают плотность кости, активируют апоптоз остеокластов и нарушают их функционирование (ингибирование фарнезилпирофосфат-синтетазы).
Когда без угрызений совести назначаем бисфосфонаты?
1) Если к нам пришла пациентка с РМЖ и метастазами в кости
2) Ожидаемая продолжительность жизни 3 и более месяцев
3) Уровень креатинина крови ниже 3 мг/дл
Самая эффективная среди бисфосфонатов - золедроновая кислота (сравнивали по снижению риска развития SREs и боли, требующей локального воздействия). Разницы в эффективности, вводим мы ее каждые 4 недели или каждые 12 недель, при этом не показано.
RUSSCO говорит, что после 9-12 месяцев ежемесячного применения золедроновой кислоты можно с чистой совестью переходить на режим 1 введение в 3 месяца.
Деносумаб – моноклональное антитело к RANK-лиганду (лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В), медиатору процесса резорбции костной ткани.
Деносумаб мы вводим подкожно с интервалом в 4 недели.
Также вместе с ОМА следует назначать препараты кальция (1200-1500 мг) + витамин D(400-800 ЕД).
Существенной разницы в степени снижения SREs при сравнении золедроновой кислоты и деносумаба показано не было. Следовательно, когда выбираем препарат, опираемся на предпочтительные для пациента способ и сроки введения, стоимость и переносимость. На рисунке 2 для наглядности - алгоритм выбора ОМА при костных метастазах у пациентов с солидными опухолями.
В целом, профиль токсичность бисфосфонатов и деносумаба сопоставим.
Во время терапии золедроновой кислотой чаще ожидаем нефропатию, поэтому:
- Смотрим уровень креатинина крови, рассчитываем СКФ
2. Проводим адекватную гидратацию во время введения
3. Прекращаем терапию, если СКФ ниже 30 мл/мин
Плюс может развиваться гриппоподобный синдром, разрешающийся самостоятельно через несколько дней.
Во время терапии деносумабом несколько чаще развивается гипокальциемия, следовательно:
- активно контролируем кальций, фосфор, магний
2. обеспечиваем адекватную терапию препаратами кальция и витамином D
И конечно, все знают про такое осложнение, как остеонекроз нижней челюсти. Согласно одному из исследований, оно выявлялось у 1,4 % пациентов в группе деносумаба и у 2,0 % в группе золедроновой кислоты. Факторы риска: нарушение регенерации костной ткани на фоне длительного подавления активности остеокластов, инфекционные и воспалительные процессы в полости рта, нарушение ангиогенеза.
Поэтому важно до начала терапии ОМА обеспечить санацию ротовой полости, завершить все инвазивные стоматологические вмешательства и в дальнейшем поддерживать гигиену полости рта на высшем уровне.
И еще немного про то, что делать с пациентами без метастазов в кости.
У пациенток на ранних стадиях остеопороз развивается вследствие антиэстрогенной терапии (ингибиторы ароматазы, использование тамоксифена у пациенток пременопаузального возраста, овариэктомия или применение агонистов ГТРГ), химиотерапии (дисфункция яичников), терапии глюкокортикостероидами (рис.3). Плотность костной ткани теряется в результате снижения влияния эстрогенов на костный обмен.
Как понять, что пора назначать ОМА?
- Рекомендуем денситометрию пациенткам:
А) Старше 65 лет
Б) 60-64 года + 1 критерий из:
семейная история остеопороза;
патологические переломы в анамнезе;
масса тела менее 70 кг;
курение, злоупотребление алкоголем
В) Состояние лекарственной постменопаузы
Г) Пациентки постменопаузального возраста на терапии ингибиторами ароматазы
2. Назначаем ОМА при выявлении снижения плотности костной ткани:
T-критерий < - 2,5
T-критерий от -1 до -2,4 и факторы риска развития переломов (FRAX-шкала)
Так же применяем золедроновую кислоту или деносумаб (согласно предпочтениям пациента), препараты кальция и витамин D.
Оптимальный режим введения точно не определен.
RUSSCO рекомендует назначать ОМА как профилактику и лечение остеопороза у таких пациенток 1 раз в 6 месяцев (дозу деносумаба уменьшают вдвое).
А ещё бурно обсуждается использование остеомодифицирующих агентов в качестве адъюванта при РМЖ, но это уже совсем другая история.
Материал подготовила: Ксения Якимович
Источники:
1) Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Martin M1, Bell R, Bourgeois H et al. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4841-9
2) Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. O'Carrigan B1, Wong MH, Willson ML, Stockler MR, Pavlakis N, Goodwin A. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Oct 30;10:CD003474. doi: 10.1002/14651858
3) Cost-Effectiveness Analysis of Monthly Zoledronic Acid, Zoledronic Acid Every 3 Months, and Monthly Denosumab in Women With Breast Cancer and Skeletal Metastases: CALGB 70604 (Alliance). Shapiro CL1, Moriarty JP1, Dusetzina S et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3949-3955.
4) Use of Adjuvant Bisphosphonates and Other Bone-Modifying Agents in Breast Cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Sukhbinder Dhesy-Thind, Glenn G. Fletcher et al. J Clin Oncol 2017 Jun 20;35(18):2062-2081. doi: 10.1200/JCO.2016.70.7257.