Иммунотерапия немелкоклеточного рака легких
Одним из современных направлений лечения немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) является иммунотерапия. НМКРЛ характеризуется выраженной иммуногенностью и высокой частотой ответов на ингибиторы контрольных точек, что было доказано в ряде доклинических и клинических исследований. Все больше научных работ говорит о целесообразности назначения иммунопрепаратов в 1 линии, что кардинальным образом меняет парадигму развития лекарственной терапии в современной онкологии.
К препаратам, использующимся на сегодняшний день в терапии НМКРЛ относятся ингибиторы контрольных точек иммунитета. Эти молекулы могут селективно блокировать рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов (PD-1-ингибиторы), либо лиганды этих рецепторов на поверхности опухолевой клетки (PD-L1-ингибиторы, СTLA-ингибиторы). В результате такого взаимодействия нивелируется опухолевая супрессия Т-клеток, и активируется противоопухолевый клеточный иммунитет.
Механизм функционирования контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа
На сегодняшний день в мире зарегистрировано три иммунотерапевтических препарата для лечения метастатического НМКРЛ (ниволумаб, пембролизумаб, паезолизумаб) и один препарат, используемый при местнораспространенной III стадии заболевания (дурвалумаб).
В Российской Федерации согласно последней версии рекомендаций RUSSCO одобрен лишь один препарат – пембролизумаб, использующийся в монотерапии у определенной категории больных.
НИВОЛУМАБ
Ингибитор рецептора PD-1 ниволумаб стал первым иммунотерапевтическим препаратом, зарегистрированным для лечения метастатического рака легкого у пациентов с прогрессией на фоне стандартной химиотерапии.
По данным исследования III фазы CheckMate 057 терапия ниволумабом имела статистически значимые преимущества во 2 линии терапии по сравнению с доцетакселом. В исследование были отобраны пациенты неплоскоклеточным НМКРЛ, получившие первую линию лечения в виде платиносодежащей (преимущественно) химиотерапии либо таргетной терапии. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (OS), при оценке которой выявлены значимые различия. (OS 12,2 m vs 9,4 m, HR 0,73 (96%, 0,59-0,89), P=0,002
Показатель выживаемости без прогрессирования (PFS) был хуже в группе ниволумаба, однако при оценке 1-летней PFS был продемонстрирован лучший результат у пациентов, получающих иммунотерапию. Число объективных ответов также было выше в группе ниволумаба (19% vs 12%, p=0,02)
Рис №2. Общая выживаемость (NIVO vs DOC), NSCLC СheckMate057
Рис №3. Выживаемость без прогрессирования (NIVO vs DOC), NSCLC, CheckMate057
Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании CheckMate017, куда были включены пациенты с прогрессированием плоскоклеточного рака легкого после стандартной терапии. Первичной конечной точкой исследования также являлась общая выживаемость, медиана которой была статистически выше в группе ниволумаба (9,2 m vs 6,0) по сравнению с доцетакселом. Также были продемонстрирован выигрыш ниволумаба при оценке вторичных конечных точек, таких как PFS (3,5 m vs 2,8 m, HR 0,62 95% Cl 0,47-0,81, p<0,001) и частота объективных ответов (response rate) – 20% vs 9% (p=0,008).
Рис №4. Общая выживаемость (NIVO + DOC), CheckMate017
Рис №5. Выживаемость без прогрессирования (NIVO vs DOC), CheckMate017
Помимо очевидного выигрыша в выживаемости оба исследования продемонстрировали явное преимущество ниволумаба в отношении частоты побочных эффектов, число которых было значимо ниже при сравнении с терапией таксанами.
Успехи иммунотерапии спровоцировали начало активного поиска предиктивных маркеров, предопределяющих эффективность данного вида лечения. Основным из них стал показатель экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках. Значение его неоднозначно и зависит от ряда факторов, одним из которых является гистологический подтип опухоли.
Была показана предиктивная роль экспрессии PD-L1 для больных неплоскоклеточным раком легкого (СheckMate057). Максимальный уровень двухлетней общей выживаемости наблюдался у пациентов с уровень экспрессии PD-L1>50%
В то же время для пациентов с плоскоклеточным раком легкого уровень экспрессии PD-L1 не был статистически значимо ассоциирован с эффективностью лечения.
Рис №6. Оценка корреляции выживаемости и уровня PD-L1 экспрессии при терапии ниволумабом – СheckMate017 и CheckMate057
Одной из причин неоднозначной корреляции между эффектом лечения и экспрессией PD-L1 в ряде исследований называют высокую опухолевую гетерогенность. На настоящий момент нет точных данных, меняется ли PD-L1 статус у больных, получавших в 1 линии химиотерапевтическое лечение и если меняется, то каким образом.
ПЕМБРОЛИЗУМАБ
Пембролизумаб (Китруда ®) еще один представитель группы ингибиторов контрольных точек, моноклональное антитело, блокирующее рецептор PD-1.
В настоящее время пембролизумаб может использоваться как препарат 1 линии. Эффективность этого подхода была показана в исследовании KEYNOTE 024, куда включались пациенты с НМКРЛ без предшествующего лекарственного лечения. Также к критериям включения относилось отсутствие мутаций генов EFGR и ALK и высокий уровень экспрессии PD-L1 >50%. Сравнение проводилось со стандартными химиотерапевтическими платиновыми дублетами.
Первичной конечной точкой в исследовании KEYNOTE 024 была выживаемость без прогрессирования, медиана которой составила 10,3 m vs 6,0 m при сравнении с химиотерапией. (HR 0,50, 95% CI, 0,37-0,68, p<0,001). Общая выживаемость также была выше в группе пембролизумаба, медиана ее не была достигнута, через 6 месяцев число выживших пациентов составляло 80,2% vs 72,4% при сравнении с химиотерапией. (HR= 95% CI, 0.41 to 0.89; P=0.005).
Рис №7. Выживаемость без прогрессирования (PEMBRO vs CHEMO), KEYNOTE024
На ASCO 2017 также были представлены данные более длительного наблюдения за пациентами из исследования KEYNOTE 024. В качестве критерия сравнения был выбран показатель – PFS 2, отражающий время от начала лечения до прогрессирования на 2 линии терапии. Медиана PFS 2 составила 8,6 месяцев в группе химиотерапии. В группе пембролизумаба медиана не была достигнута, что свидетельствует о хороших отдаленных результатах иммунотерапии. (HR 0,48, 95% CI 0,34-0,66), p<0,001)
Для пациентов с низким уровнем экспрессии PD-L1 или при невозможности его определения рекомендовано сочетание пембролизумаба и химиотерапии. Эффективность данной комбинации изучена в исследовании KEYNOTE 021. В качестве первичной конечной точки был выбран показатель частоты объективных ответов с их характеристиками. Пациенты, получавшие комбинацию пембролизумаба и химиотерапии, имели объективный ответ на лечение в 55% случаев (преобладал полный ответ, получавшие только химиотерапию в 29% случаев. Уровень экспрессии PD-L1 не входил в критерии включения, однако у пациентов с высокой экспрессией (>50%) объективный ответ встречался чаще.
Эффективность пембролизумаба оценивалась и во 2 линии химиотерапии, где препарат показал свои преимущества. Так по данным исследования KEYNOTE 010 пембролизумаб улучшал общую выживаемость. (OS 10,4 m vs 8,5 m) в группе PEMBRO 2mg/kg (HR 0·71, 95% CI 0·58–0·88; p=0·0008) и OS 12,7 m vs 8,5 в группе PEMBRO 10mg/kg m (HR 0·61, 0·49–0·75; p<0·0001)) у пациентов, получавших в качестве первой линии стандартную платиносодержащую химиотерапию (преимущественно) или таргетную. При этом пембролизумаб в данном исследовании значимо не влиял на выживаемость без прогрессирования. При сравнении когорты больных с высокой экспрессией PD-L1 с общей популяции исследуемых была выявлена статистически значимая разница в общей выживаемости (17,3 m – 10mg/kg PEMBRO vs 14,9 m – 2mg/kg PEMBRO vs 8,2 m DOC) VS (12,7 m – 10mg/kg PEMBRO vs 10,4 m 2 mg/kt PEMBRO vs 8,5 DOC).
Рис №8. Общая выживаемость пациентов, получающих пембролизумаб в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг и доцетаксел в когорте с высокой экспрессией и среди всех больных
АТЕЗОЛИЗУМАБ
АТЕЗОЛИЗУМАБ (Тецентрик ®) - представитель нового класса ингибиторов контрольных точек, блокирующих рецептор PD-L1.
Об эффективности данного препарата в комбинации с химиотерапией в 1 линии впервые доложено на конгрессе ASCO 2018 при обсуждении результатов исследования III фазы IMPOWER50.
В это исследование включались пациенты с метастатическим НМКРЛ, ранее не получавшие лечения.
По результатам IMPOWER150 добавление атезолизумаба к комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб достоверно улучшало общую и безрецидивную выживаемость. Медиана OS 19,2 m vs 14,7 m (HR 0.78; 95% CI, 0.64-0.96; P=0.02). Медиана PFS 8,3 m vs 6,8 m (HR 0.62; 95%, CI, 0.52- 0.74; P<0.001)
Рис. №9 Общая выживаемость у пациентов, получающих комбинированную химиотерапию с добавлением атезолизумаба, IMPOWER150
Рис. №10 Выживаемость без прогрессирования у пациентов, получающих комбинированную химиотерапию с добавлением атезолизумаба + подгрупповой анализ IMPOWER150
Результаты исследования говорят об эффективности атезолизумаб- содержащей комбинации независимо от статуса PD-L1 экспрессии и наличия мутация в генах EGFR и ALK. В качестве положительного предиктора выступает высокий уровень экспресии Т-эффекторных клеток (T-status).
Использование атезолизумаба в качестве монотерапии возможно для пациентов, имеющих прогрессирование после стандартной химиотерапии. В 2017 году в ОAK-trial были продемонстрированы преимущества атезолизумаба в сравнении с доцетакселом у пациентов с метастатическим НМКРЛ. По данным исследования атезолизумаб достоверно улучшает общую выживаемость этих больных, независимо от гистологического подтипа опухоли и экспрессии PD-L1. Медиана OS 13,8 m vs 9,6 m, 1 летняя OS 55% vs 41% при сравнении атезолизумаба с доцетакселом (HR 0,73,95% CI 0,62-0,87). По критерию PFS терапия атезолизумабом проигрывала химиотерапии.
ДУРВАЛУМАБ
Дурвалумаб также является PD-L1 ингибитором и используется в терапии немелкоклеточного рака легкого. Согласно данным исследования III фазы PACIFIC дурвалумаб достоверно улучшает безрецидивную выживаемость у пациентов с местно-распространенным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого после химиолучевой терапии. (медиана PFS 16,8 m vs 5,6 m) (HR 0,52 95% СI, 0,42-0,65)
Рис №11. Выживаемость без прогрессирования у пациентов, получающих дурвалумаб (OAK3-trial)
В настоящее время активно идут исследования эффективности сочетания дурвалумаба с другими иммунотерапевтическими препаратами. В частности, интерес вызывает комбинация дурвалумаба и тремелимумаба (CTLA-4 ингибитор) в лечении местно-распространенного и метастатического НМКРЛ. (MYSTIC trial)
Большое количество современных исследований в области иммунотерапии посвящено более детальному изучению старых и внедрению новых предиктивных маркеров эффективности препаратов. К наиболее интересным из них относятся уровень мутационной нагрузки (Tumor mutation burden) и видовой состав микробиома. В частности, в пилотных работах Routy et al. показано предиктивное значение видового состава кишечной микрофлоры, подтверждение которого требует большего количества рандомизированных проспективных исследований.
Рис №12 Данные полногеномного секвенирования кишечной микробиоты у НМКРЛ, получавших иммунотерапию
Итак, на сегодняшний день есть несколько категорий пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого, которым может принести пользу назначение иммунотерапии. Для назначения ингибиторов контрольных точек у этих больных можно выделить несколько основных показаний:
- Первая линия терапии у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1, либо в сочетании с химиотерапией независимо от PD-L1 статуса (пембролизумаб)
2. Первая линия терапии у пациентов независимо от экспрессии PD-L1 (атезолизумаб)
3. Вторая линия терапии у пациентов после прогрессирования на химиотерапии (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб)
4. Лечение пациентов с III стадией в сочетании с химиолучевой терапией (дурвалумаб)
Активно продолжаются многочисленные клинические исследования, изучающие комбинации иммунопрепаратов друг с другом и с классической химиотерапией. Впечатляющие результаты некоторых из них позволяют предположить, что возможности использования иммунотерапии у этой категории больных будут расширены в ближайшем будущем.
Список источников:
- Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Borghaei H. et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39
2. Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases. Vokes EE et al Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):959-965.
3. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057) Leora Horn et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10; 35(35): 3924–3933.
4. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Langer CJ et al. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1508
5. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833
6. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer Scott J. Antonia et al. N Engl J Med 2017; 377:1919-1929
7. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Herbst RS et al. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50
8. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Langer CJ et al. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1500
9. Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50% enrolled in KEYNOTE-024. Julie R. Brahmer et al. ASCO annual meeting
10. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. Socinski MA et al. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301
12. Tumor Mutation Burden as a Biomarker in Resected Non-Small-Cell Lung Cancer. Devarakonda S et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 14:JCO2018781963
13. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer: In what state is this art? Kerr KM et al. J Thorac Oncol. 2015 Jul;10(7):985-9
14. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Routy et al. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97