Молекулярно-направленная терапия метастатической меланомы
ВВЕДЕНИЕ
Хотя заболеваемость меланомой увеличивается, в большинстве случаев диагноз удаётся поставить на ранней стадии, когда хирургическое иссечение является методом выбора. После операции пациенты из группы высокого риска развития системного рецидива могут получить выгоду из применения адъювантной иммунотерапии или таргетной терапии для пациентов с мутацией BRAF [1].
Ведение пациентов с распространенным заболеванием является сложной проблемой (алгоритм 1). Подходы, которые, обеспечивают клинически значимое преимущество для пациентов, включают:
- иммунотерапию интерлейкин-2 (IL-2) в высокой дозе,
- иммунотерапию антителами, нацеленными на белок запрограммированной клеточной гибели (PD-1) и/или ипиллимумаб (моноклональное антитело, нацеленное на цитотоксический T-лимфоцитарный белок 4 [CTLA-4])
- и ингибирование пути киназного митоген-активированного белка (MAP) у пациентов, у которых опухоли содержат мутацию V600 в гене BRAF, используя либо BRAF ингибитор или ингибитор MEK.
Нет рандомизированных исследований, которые сравнивают таргетную терапию с иммунотерапией, и нет перспективных данных о соответствующем порядке этих методов лечения для пациентов с мутацией BRAF V600.
ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ
Понимание роли активации MAP-киназного пути привело к определению нескольких мишеней для лекарств (рис. 1). Это приводит к разработке важных терапевтических подходов для лечения метастатической меланомы у разных групп пациентов. К ним относятся ингибирование BRAF, MEK, NRAS и KIT.
МУТАЦИОННЫЙ СТАТУС ОПУХОЛЕЙ
У всех пациентов с метастатической меланомой кожи должен проводиться анализ на наличие или отсутствие драйверной мутации на сайте V600 в гене BRAF. Также следует рассмотреть возможность тестирования NRAS у пациентов с BRAF дикого типа. Пациенты с первичной опухолью на коже конечностей или слизистой и с меланомой кожи, подверженной хроническому воздействию солнца, без мутации BRAF, должны тестироваться на наличие драйверной мутации KIT. Платформы секвенирования следующего поколения могут предоставлять информацию о мутационном статусе NRAS и KIT, а также определять альтернативные мутации в BRAF и NF1, которые потенциально могут быть целевыми. Такой подход следует рассматривать у пациентов с меланомой BRAF дикого типа, при прогрессировании на иммунотерапии и/или у тех пациентов, которые не являются кандидатами на иммунотерапию.
BRAF-МУТИРОВАННЫЕ ОПУХОЛИ
Активирующие мутации в гене BRAF присутствуют в 40-60% распространённых меланом [2-4]. В 80-90 % случаев эта активирующая мутация состоит из замены глутаминовой кислоты на валин в 600 локусе (мутация V600E), причем большая часть остатка состоит из альтернативной замены (лизина на валин) в локусе V600 (V к K).
Появление BRAF-ингибиторов - важный прогресс в лечении метастатической меланомы для пациентов, у которых опухоли содержат характерную активирующую мутацию. Хотя воздействие этих агентов было первоначально продемонстрировано в монотерапии, комбинации с ингибиторами MEK в значительной степени заменили ингибирование BRAF одним агентом.
В некоторых исследованиях было показано, что распространённые меланомы с мутацией BRAF, по-видимому, имеют более агрессивное клиническое течением [4]. У 197 пациентов в одном учреждении присутствие мутантного BRAF было значительно более частым у пациентов с молодым возрастом на момент постановки диагноза и отсутствием хронического повреждения кожи. Кроме того, для пациентов, не получавших ингибитор BRAF, общая выживаемость была короче.
ИНГИБИРОВАНИЕ BRAF
Вемурафениб и дабрафениб, ингибиторы BRAF, продемонстрировали драматическую противоопухолевую активность в исследованиях III фазы у пациентов при прогрессировании заболевания с мутацией в гене BRAF. Однако практически у каждого пациента, получавшего ингибитор BRAF, в конечном итоге наступило прогрессирование заболевания [5]. Нужны дополнительные данные для определения того, имеют ли разные агенты различную эффективность в зависимости от конкретной мутации.
В крупном исследовании вемурафениба второй фазы, BRIM-2 , проводимым без контрольной группы, образцы опухолей были собраны централизованно и проанализированы с использованием анализа Sequenom, секвенирования ДНК по Сэнгеру экзонов 2, 3 и 6 MEK1 и иммуногистохимии на предмет наличия механизмов резистентности через активацию митоген-активированного белка (MAP) киназного пути [6]. Почти все опухоли продемонстрировали реактивацию пути MAP-киназы с увеличением pERK во время появления резистентности. У некоторых пациентов прогрессирование было связано с дополнительной мутацией NRAS-Q61. В небольшой подгруппе пациентов было обнаружено несколько мутаций MEK1 в сочетании с резистентностью, что на тот момент было впервые обнаружено в образцах опухоли пациента. К ним относятся мутации MEK1-Q56 и MEK1-E203. С другой стороны, MEK1-P124L не была связана с резистентностью и была замечена de novo. Кроме того, все рецидивирующие опухолевые образцы продолжали демонстрировать мутацию BRAF V600.
ВЕМУРАФЕНИБ
Вемурафениб является мощным ингибитором киназного домена в мутантном BRAF. Его применение увеличивает как выживаемость без прогрессирования (PFS), так и общую выживаемость в качестве монотерапии у пациентов с меланомой, у которых опухоли содержат мутацию V600. Вемурафениб теперь используется в основном в сочетании с ингибитором MEK.
В исследовании III фазы BRIM-3 675 пациентов были рандомизированы либо для получения вемурафениба (960 мг два раза в день), либо дакарбазина (1000 мг/м2 внутривенно каждые три недели) [5,7,8]. Лечение должно было продолжаться до прогрессирования заболевания. У всех пациентов было либо метастатическое заболевание, либо неоперабельная стадия IIIC-заболевания (95 и 5 процентов, соответственно). Вторичными конечными точками исследования были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Кроссовер от дакарбазина к вемурафенибу был разрешен на основе результатов запланированного промежуточного контроля.
В заключительном отчете исследования медиана наблюдения составила 13,4 месяца для пациентов, получавших вемурафениб, и 9,2 месяца для тех, кто получал дакарбазин. Медиана общей выживаемости, подвергнутая цензуре при кроссовере, была значительно продлена с помощью вемурафениба по сравнению с дакарбазином (13,6 против 9,7 месяцев, HR 0,81, 95% ДИ 0,67-0,98). PFS также значительно увеличилась (6,9 против 1,6 месяца, HR 0,38, 95% ДИ 0,32-0,46).
ДАБРАФЕНИБ
Дабрафениб является ингибитором киназы BRAF, который продемонстрировал значительную активность в качестве монотерапии у пациентов с распространённой меланомой по сравнению с химиотерапией дакарбазином. Дабрафениб сейчас используется в основном в комбинации с ингибитором MEK.
В опорном исследовании фазы III 250 пациентов с неоперабельной меланомой стадии III или стадии IV были рандомизированы в соотношении 3: 1 к дабрафенибу (150 мг перорально два раза в день) или дакарбазину (1000 мг/м2 внутривенно каждые три недели) [9,10]. У всех пациентов была мутация V600E в гене BRAF. Пациентам разрешалось переходить на альтернативное лечение при прогрессировании заболевания.
● Дабрафениб значительно увеличил PFS, основную конечную точку исследования, по сравнению с дакарбазином (медиана 5,1 против 2,7 месяца, HR 0,33, 95% ДИ 0,20-0,54).
● Результаты были представлены на встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2013 году [11]. При медиане наблюдения в 15 и 13 месяцев для обеих групп общая выживаемость лучше у пациентов, получавших лечение дабрафенибом (HR 0,76, 95% ДИ 0,48-1,21), но не статистически значимо. Однако 36 из 63 пациентов (57%) изначально лечившихся дакарбазином и перещедшим к дабрафенибу, потенциально выиграли в общей выживаемости от начала терапии дабрафенибом.
МЕТАСТАЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ
Как вемурафениб, так и дабрафениб имеют активность у пациентов с метастазами в мозг. Результаты клинических исследований в этом случае и роль этих агентов в лечении метастазов в головной мозг у пациентов с меланомой обсуждаются отдельно.
ТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ИНГИБИРОВАНИИ BRAF
Наиболее распространенными токсическими явлениями, связанными с ингибированием BRAF, являются дерматологические осложнения (сыпь, реакции светочувствительности, гиперкератоз), артралгия, усталость, алопеция, тошнота и диарея. Все они были зарегистрированы у 15 и более процентов пациентов в расширенных постмаркетинговых исследованиях [12].
КОЖНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ВТОРИЧНЫЕ ОПУХОЛИ
Клинически значимые кожные побочные эффекты характерны как для вемурафениба, так и для дабрафениба [13,14]. К ним относятся плоскоклеточные карциномы, включая кератоакантомы, в 19-26 процентах случаев [15]. Эти опухоли кожи появляется в течение нескольких недель после начала лечения ингибиторами BRAF и, как правило, подвергаются удалению. Развитие таких повреждений не требует прекращения терапии.
Кроме того, в исследовании BRIM-3, сравнивающем вемурафениб с дакарбазином, у 8 из 337 (2,4 процента) пациентов, получавших дабрафениб, были диагностированы вторые первичные меланомы [5,16]. Аналогичным образом, у 3 из 187 пациентов в исследовании III фазы дабрафениба развились новые меланомы [9]. Пациенты с распространённой меланомой подвержены риску развития дальнейших первичных меланом; однако не ясна точность показателей заболеваемости у пациентов, получавших ингибиторы BRAF, по сравнению с теми, кто не получает эти агенты [17].
Молекулярные исследования показывают, что появление на фоне терапии плоскоклеточных карцином и кератоакантом обусловлено парадоксальной активацией пути MAP-киназы, который обходит ингибирование BRAF [18]. Кроме того, короткий период латентности до развития этих поражений кожи согласуется с наличием существовавших ранее мутаций RAS в коже, которые усиливают активацию нижестоящих белков в пути MK-киназы при воздействии BRAF-ингибирования.
Данные исследований комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK свидетельствуют о снижении частоты кожной токсичности, включая развитие рака кожи, предположительно за счёт ингибитора MEK, блокирующего эту парадоксальную активацию пути MAP-киназы [19].
По крайней мере, одно описание клинического случая наблюдало быстрое прогрессирование хронического миеломоноцитарного лейкоза, которое было связано с RAS мутацией, одновременно с началом терапии вемурафенибом [20]. По мере увеличения опыта с ингибиторами BRAF возможно также наблюдать прогрессирование других злокачественных новообразований, связанных с мутацией RAS. Предполагается, что комбинация ингибитора BRAF и ингибитора MEK может уменьшить заболеваемость такими образованиями, подобно тому, как это наблюдается при раке кожи, хотя это еще предстоит определить.
Спектр других кожных токсических явлений (сыпь, реакции светочувствительности, алопеция и т. д.) распространён как с вемурафенибом, так и с дабрафенибом, и может быть несколько более выражен с вемурафенибом [9,15].
ДРУГИЕ ВИДЫ ТОКСИЧНОСТИ
Другие токсичности, часто наблюдаемые при использовании ингибиторов BRAF, включают артралгии, головную боль, слабость или усталость [5,9,10]. Офтальмологическая токсичность (включая увеит, конъюнктивит, сухость глаз) встречается как с вемурафенибом, так и с дабрафенибом.
Сообщалось о радиационной сенсибилизации, вплоть до тяжелых случаев, с участием кожи и висцеральных органов у пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения вемурафенибом и дабрафенибом [21]. Прерывание лечения ингибитором BRAF в течение, по крайней мере, трех дней до и после фракционированной лучевой терапии и, по крайней мере, за один день до и после стереотаксического излучения, похоже, минимизирует риск значительной токсичности.
Существуют другие клинически значимые токсичности, которые кажутся специфичными для каждого агента. Полное понимание частоты и механизма менее распространенной токсичности потребует дополнительного клинического опыта.
ВЕМУРАФЕНИБ – СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Специфическими побочными эффектами при применении вемурафениба являются:
● Удлинение интервала QT может возникать при введении вемурафениба. Он является субстратом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), и его следует использовать с осторожностью у пациентов с синдромом врожденного удлиненного QT и теми, кто получает другие препараты, которые удлинняют интервал QT или ингибируют CYP3A4. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) рекомендует контролировать электрокардиограмму (ЭКГ) и электролиты до начала лечения и после модификации дозы.
● Сообщается о периферическом лицевом параличе, который может быть двусторонним [22].
● Снижение клиренса креатинина было зарегистрировано у пациентов, получавших вемурафениб, как правило, в первые два месяца терапии [23-25]. Восстановление после лечения было вариабельным.
ДАБРАФЕНИБ – СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Специфическими побочными эффектами при применении дабрафениба являются:
● Фебрильные реакции относительно распространены и отмечались у 28% пациентов в исследовании III фазы. Примерно в 4 % случаев это были серьезные реакции, требующие отмены препарата или модификации дозы.
● Гипергликемия, достаточно серьезная, чтобы проводить лечение, наблюдалась в 6 % случаев.
ИНГИБИРОВАНИЕ MEK
Ингибиторы MEK имеют значительную клиническую активность у пациентов с меланомой, содержащей мутацию BRAF V600. В настоящее время ингибиторы MEK в значительной степени используются в комбинации с ингибиторами BRAF.
Ингибиторы MEK также могут применяться в качестве монотерапии для пациентов с диким типом BRAF, но с мутантным RAS, а также у пациентов с вариантными мутациями BRAF. Кроме того, эти агенты изучаются в сочетании с ингибиторами контрольных точек.
ТРАМЕТИНИБ
Траметиниб является мощным высокоспецифическим ингибитором MEK1/MEK2. Первоначально он был одобрен как единственный агент для лечения пациентов с распространённой меланомой, которая содержит мутацию BRAF V600E или BRAF V600K [26]. Это утверждение было основано на увеличении общей выживаемости у пациентов, которые ранее не получали ингибитор BRAF.
В исследовании фазы III METRIC, 322 пациента с распространённой меланомой были рандомизированы в соотношении 2:1 либо для получения траметиниба (2 мг/день перорально), либо химиотерапии (дакарбазин или паклитаксел) [26,27]. У всех пациентов была либо мутация V600E, либо V600K (87 и 13 процентов соответственно). Треть пациентов ранее получали химиотерапию, а 30% иммунотерапию, но предшествующая терапия ингибитором BRAF была критерием исключения.
●PFS, первичная конечная точка исследования, была значительно увеличена с помощью траметиниба по сравнению с химиотерапией (медиана 4,8 против 1,5 месяцев, HR 0,47, 95% ДИ 0,34-0,65).
● Общая выживаемость была значительно улучшена с помощью траметиниба (шестимесячная выживаемость 81 против 67%, HR для смертности 0,54, 95% ДИ 0,32-0,92), хотя 47% пациентов, которые прогрессировали после химиотерапии, впоследствии получали лечение траметинибом.
● Увеличение PFS и общей выживаемости присутствовало во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с метастазами в головной мозг или другими висцеральными метастазами (M1c).
ДРУГИЕ MEK ИНГИБИТОРЫ
Кобиметиниб - является высокоселективным ингибитором MEK и одобрен для использования в сочетании с вемурафенибом.
Биниметиниб - является специфическим ингибитором MEK, который продемонстрировал активность у пациентов с распространённой меланомой и мутацией NRAS.
Биниметиниб изучался в исследовании II фазы у 71 пациента с распространённой меланомой и мутацией BRAF V600 или мутантным NRAS (41 и 30 случаев соответственно) [28]. При медиане наблюдения в 3 месяца частичные ответы наблюдались в 8 из 41 случая с мутацией BRAF (20%) и 6 из 30 пациентов с мутацией NRAS (2%). Показатели объективного ответа и стабильного заболевания составляли соответственно 52 и 63% для пациентов с мутациями BRAF и NRAS [29].
Кроме того, комбинация биниметиниба и ингибитора BRAF сравнивается в исследовании III фазы с ингибированием только BRAF.
Биниминбиб также изучается в сочетании с ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 в качестве способа повышения его активности у пациентов с NRAS-мутантной меланомой [30]. Значительные противоопухолевая активность была отмечена у одной трети пациентов, что вызвало дополнительный интерес к этой комбинации.
ТОКСИЧНОСТЬ МЕК ИНГИБИТОРОВ
Кожная токсичность распространена при применении ингибиторов MEK. В качестве примера, в исследовании III фазы траметиниба дерматологические побочные эффекты были зарегистрированы у 87% пациентов. Кожная токсичность была серьезной в 12% случаев и требовала госпитализации у 6% пациентов. Другие распространенные побочные эффекты включали диарею и отек в 43 и 26% случаев, соответственно.
Менее распространенные побочные эффекты, которые были выявлены с ингибиторами МЕК, включают:
● Сообщалось об уменьшенной фракции выброса сердца как при применении траметиниба, так и кобиметиниба [26], что потребовало прекращение применения ингибитора MEK.
● Офтальмологические проблемы часто выявляются при применении ингибиторов MEK, наиболее распространенные из которых описаны под разными названиями и теперь сгруппированы под названием MEK-ингибитор-ассоциированные ретинопатии. Также встречается окклюзия сетчатки, что является потенциально серьезным побочным эффектом, который возникает менее чем в 1% случаев.
Комбинация ингибитора MEK с ингибитором BRAF минимизирует дерматологическую токсичность, связанную с ингибиторами BRAF.
КОМБИНАЦИЯ MEK И BRAF ИНГИБИТОРОВ
Показано, что три различные комбинации ингибиторов BRAF с ингибиторами MEK дают более высокую скорость ответа, более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с ингибированием только BRAF. Но эти три комбинации не сравнивались друг с другом в рандомизированных исследованиях.
Дабрафиниб + Траметиниб – комбинация применяется в целях замедления развития резистентности к лечению и снижения некоторых токсических эффектов, непосредственно связанных с ингибированием BRAF.
На основании результатов исследований фазы I и фазы II [31,32] были проведены два исследования фазы III:
● В исследовании III фазы COMBI-d 423 пациента были рандомизированы либо на получение дабрафениба (150 мг два раза в день), либо траметиниба (2 мг один раз в день), либо дабрафениб плюс плацебо [33-35]. У всех пациентов была распространённая меланома с мутацией V600E или V600K, и все они ранее не лечились. Окончательные результаты исследования были первоначально опубликованы с медианой наблюдения в 20 месяцев для комбинации и 16 месяцев только для одного дабрафениба [34], впоследствии они были обновлены [35]:
· PFS, основная конечная точка исследования, была значительно увеличена с использованием комбинации по сравнению с одним только дабрафенибом (медиана 11,0 против 8,8 месяцев, HR 0,67, 95% ДИ 0,53-0,84). При промежуточной оценке данных через 3 года выживаемость без прогрессирования оставалась больше с комбинированным режимом (22 против 1%, HR 0.71, 95% CI 0.57-0.88) [35]. Улучшение наблюдалось во всех проанализированных подгруппах.
Общая выживаемость была увеличена с помощью комбинации (медиана 25,1 против 18,7 месяца, HR 0,71, 95% ДИ 0,55-0,92). При промежуточном контроле общая выживаемость через три года была увеличена у пациентов, получавших комбинацию (44 против 32%, HR 0,75, 95% ДИ 0,58-0,96). Улучшение общей выживаемости было замечено, несмотря на то, что больше пациентов в группе дабрафениба впоследствии получало дополнительную системную терапию.
В подгруппе пациентов контроль заболевания поддерживался в течение длительного времени. По меньшей мере, 36 месяцев наблюдения 40 из 211 пациентов (19%), получавших комбинацию, оставались на терапии, по сравнению с 6 из 212 (3%), получавших только один дабрафениб [35].
Целевая частота ответа (полная + частичная) была значительно улучшена (68 против 55%) с комбинацией по сравнению с одним только дабрафенибом; полная частота ответов составила 18 против 15% соответственно.
· Наблюдались различия в профилях токсичности.
- Кожная токсичность была более распространена у пациентов, получавших плацебо + дабрафениб, по сравнению с дабрафенибом +траметинибом. Явлениями токсичности были сухая кожа, зуд, гиперкератоз, ладонно-подошвенный синдром, алопеция и папилломы кожи. Плоскоклеточный рак кожи наблюдался у 9% в группе дабрафениб + плацебо против 3% с комбинацией.
- Явления токсичности, чаще связанные с комбинацией, включали диарею (18 против 9%), пирексию (52 против 25%) и озноб (28 против 14%).
- Прекращение лечения чаще встречалось при использовании комбинации (11 против 7%), в основном из-за пирексии и озноба.
● В другом исследовании III фазы 704 пациента с ранее нелеченной метастатической меланомой были рандомизированы либо в группу дабрафениба + траметиниба, либо в группу вемурабениба [36]. У всех пациентов была меланома, содержащая мутацию BRAF V600. Исследование было прекращено на основе положительных результатов после запланированного промежуточного анализа. Результаты были обновлены на совещании Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2016 года [37]:
• Общая выживаемость, первичная конечная точка исследования, была значительно увеличена с помощью комбинации дабрафениб + траметиниб (однолетняя выживаемость 72 против 65 процентов, HR для смерти 0,69, 95% ДИ 0,53-0,89). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования оставалась выше при комбинации дабрафениб + траметиниб (25 против 11 процентов); 58 процентов пациентов, получавших комбинацию дабрафениб + траметиниб, которые были живы через три года, оставались в своем первоначальном режиме.
• Медиана PFS также была значительно увеличена (11,4 против 7,3 месяца, 95% ДИ 0,46-0,69), а также объективный показатель ответа (67 против 53 процентов).
• Частота кожной плоскоклеточной карциномы и кератоакантомы значительно снижалась при сочетании дабрафениба плюс траметиниба по сравнению с одним только вемурафенибом (1 против 18%).
Факторы, связанные с благоприятным исходом от лечения комбинацией дабрафениба и траметиниба, оценивались в ретроспективном индивидуальном анализе 617 пациентов в трех рандомизированных исследованиях с последующим наблюдением более чем 24 месяца после завершения исследования [38]. Для всей когорты медиана PFS и медиана общей выживаемости составили 11,1 и 25,6 месяца соответственно и были схожими в трех исследованиях. Пациенты с нормальным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и менее чем тремя органами, содержащими метастазы, имели значительно более длительную PFS и общую выживаемость по сравнению с пациентами с ЛДГ, по крайней мере, в два раза выше верхней границы нормы и трех или более участков метастазирования.
Ответы на эту комбинацию могут быть относительно стойкими. Длительность контроля болезни была проанализирована у 54 пациентов, рандомизированых н аполучение комбинации дабрафениб плюс траметиниб, в той же дозе и режиме, которые использовались в исследовании III фазы (дабрафениб 150 мг один раз в день и 2 мг в день в день, соответственно) [39]. Минимальный период наблюдения составил пять лет. Общая выживаемость через четыре и пять лет составляла соответственно 30 и 28 процентов. PFS составила 13 % в течение четырех и пяти лет.
Вемурафениб + кобиметиниб - по результатам исследования фазы I [40] комбинация была оценена в исследовании III фазы, в котором 495 пациентов с ранее нелеченной распространённой меланомой были орандомизированы в группу вемурафениб + кобиметиниб или вемурафениб + плацебо [41,42]. Все опухоли содержали мутацию V600.
При медиане наблюдения в 14,2 месяца были получены следующие результаты [43]:
● PFS, основная конечная точка исследования, была значительно увеличена с помощью вемурафениба (960 мг два раза в день в дни от 1 до 28 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с кобиметинибом (60 мг один раз в день в дни от 1 до 21 каждого 28- дневного цикла) по сравнению с комбинацией вемурафениб + плацебо (медиана 12,3 против 7,2 месяца, HR 0,58, 95% ДИ 0,46-0,72).
● Общий объективный ответ был увеличен с помощью комбинации вемурафениб + кобиметиниб (70 против 50 процентов), а также увеличена полная частота ответа (16 против 11 процентов).
● Окончательный анализ общей выживаемости произведён после 255 случаев смерти. Медиана выживаемости была значительно больше с кобиметинибом плюс вемурафенибом по сравнению с плацебо и вемурафенибом (22,3 против 17,4 месяца, HR 0,70, 95% ДИ 0,55-0,90).
Кобиметиниб одобрен для использования в сочетании с вемурафенибом для пациентов с метастатической меланомой и мутацией V600 в гене BRAF [44].
Энкорафениб + биниметиниб - по результатам исследования фазы I [45] комбинация энкорафениба, ингибитора BRAF, плюс биниметиниба, ингибитора MEK, сравнивалась с одним энкорафенибом и одиним вемурафенибом в исследовании III фазы COLUMBUS с 577 пациентами с мутацией V600 в гене BRAF [46,47].
Результаты были обновлены на ежегодном совещании ASCO в 2018-м году [47]:
● PFS, основная конечная точка исследования, была значительно увеличена для комбинации по сравнению с одним вемурафенибом (медиана 14,9 против 7,3 месяца, HR 0,51, 95% ДИ 0,39-0,67) и только с энкорафенибом (медиана 14,9 против 9,6 месяцев, HR 0,77, 95 % ДИ 0,59-1,00). Выживаемость без прогрессирования также увеличилась при применении энкорафенибом по сравнению с вемурафенибом (медиана 9,6 против 7,3 месяцев, HR 0,68, 95% ДИ 0,52-0,88).
● Медиана общей выживаемости, вторичная конечная точка исследования, была увеличена с помощью комбинации по сравнению с одним вемурафенибом (медиана 33,6 против 16,9 месяца, HR 0,61, 95% ДИ 0,47-0,79) и только с энкорафенибом (медиана 33,6 против 23,5 месяцев, HR 0,81 , 95% ДИ 0,61-1,06). Общая выживаемость с помощью энкорафениба была увеличена по сравнению с вемурафенибом (медиана 23,5 против 16,9 месяцев, HR 0,76, 95% ДИ 0,58-0,98).
Эта комбинация не была непосредственно сопоставлена ни с дабрафениб + траметиниб, ни с вемурафениб + кобиметиниб, но она, по-видимому, имеет самую длинную среднюю PFS и общую выживаемость по сравнению с любой комбинацией, изученной до настоящего времени в исследованиях III фазы, сравнивающих единичную и комбинированную терапии.
Основываясь на результатах исследования фазы III, комбинация энкорафениб + биниметиниб была одобрена FDA для лечения пациентов с метастатической меланомой, содержащей мутацию BRAF V600E или BRAF V600K.
ВОЗОБНОВЛЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ
Повторное лечение комбинацией ингибитора BRAF и MEK может иметь значение у пациентов, которые приобрели резистентность к терапии, направленной на ингибирование митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), а затем получили ингибиторы иммунных контрольных точек и прошло по крайней мере 12 недель от последнего применения MAPK-терапии.
В проспективном исследовании II фазы 25 пациентов лечились комбинацией дабрафениба и траметиниба [48]. Все пациенты имели прогрессирующее заболевание, драйверную мутацию в гене BRAF, документально подтвержденное прогрессирование на фоне терапии ингибитором BRAF (с или без траметиниба), так и на фоне иммунотерапии ингибиторами контрольных точек и не менее 12 недель после их последней терапии, нацеленной на MAPK. В этом исследовании восемь пациентов (32%) имели частичный ответ, и шесть из этих восьми пациентов ранее получали комбинацию дабрафениб + траметини. У десяти пациентов (40%) наблюдалась стабилизация. Медиана выживаемости без прогрессирования во время возобновления лечения составляла 4,9 месяца.
ОПУХОЛИ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ NRAS
В дополнение к мутациям BRAF, путь MAPK может также управлять опухолями посредством мутаций в NRAS. Биниметиниб является ингибитором MEK, который был специально изучен у пациентов с мутациями NRAS. Активность биниметиниба первоначально была показана в исследовании фазы II, в котором объективный частичный ответ наблюдался в 20% [28].
Исходя из этого, было проведено исследование фазы III, в котором 402 пациента с распространённой меланомой и мутацией NRAS были рандомизированы либо на получение биниметиниба, либо дакарбазина [49]. У всех пациентов была мутация на сайте NRAS Gln61. До включения в исследование у 21% пациентов была иммунотерапия либо ипиллимумабом, либо ингибитором PD-1, либо ингибитором PD-L1.
PFS, первичная конечная точка исследования, была увеличена с помощью биниметиниба по сравнению с дакарбазином (2,8 в сравнении с 1,5 месяцами, HR 0,62, 95% ДИ 0,47-0,80). Частота объективного ответа также была увеличена с помощью биниметиниба (15 против 7%). Однако в предварительном промежуточном анализе не было существенной разницы в общей выживаемости (11 против 10 месяцев). Приблизительно 45% пациентов в исследовании прошли последующую иммунотерапию, которая, возможно, перекрыла любую разницу в выживаемости.
В подгруппе из 57 пациентов, которые получили предыдущую иммунотерапию, средняя PFS была выше для тех, кто получал биниметиниб по сравнению с теми, кто получал дакарбазин (5,5 против 1,6 месяца). Кроме того, в подгруппе пациентов, получавших биниметиниб после иммунотерапии, объективные ответы наблюдались у 9 из 57 пациентов (16%), а средняя продолжительность объективного ответа составляла 11 месяцев.
В настоящее время биниметиниб не одобрен для использования вне клинических испытаний.
ОПУХОЛИ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ KIT
Мутации в c-kit наблюдаются у приблизительно 15-20 процентов пациентов с меланомами конечностей или слизистой и в меньшем проценте в меланомах, возникающих в областях хронического повреждения кожи. Исследования II фазы с использованием иматиниба у пациентов с распространённой меланомой продемонстрировали лишь минимальные доказательства активности [50-52].
Однако ингибиторы KIT обладают клинической активностью у некоторых пациентов с активирующими мутациями гена c-kit. В отдельных популяциях пациентов проводятся дополнительные исследования с использованием целевых ингибиторов с мутациями c-kit; результаты ожидаются. Данные, подтверждающие использование ингибиторов KIT, обсуждаются в сочетании с их использованием для пациентов с меланомами слизистой оболочки.
АНГИОГЕНЕЗ
Многочисленные молекулы, стимулирующие ангиогенез, сверхэкспрессируются в меланоме, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF) и интерлейкин-8 (IL-8). Выраженность этих факторов связана с худшим прогнозом у пациентов с меланомой. Наиболее интенсивно изучалось ингибирование маломолекулярных тирозинкиназ и бевацизумаб, моноклональное антитело, которое связывается с VEGF. Клинические испытания с использованием этих подходов продемонстрировали лишь ограниченную активность [53- 62], и ни один из агентов в настоящее время не играет роли в лечении пациентов с метастатической меланомой.
Материал подготовила: Катерина Коробейникова
Использованная литература:
- Cole BF, Gelber RD, Kirkwood JM, et al. Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1996; 14:2666.
2. Wellbrock C, Hurlstone A. BRAF as therapeutic target in melanoma. Biochem Pharmacol 2010; 80:561.
3. Smalley KS, Sondak VK. Melanoma--an unlikely poster child for personalized cancer therapy. N Engl J Med 2010; 363:876.
4. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29:1239.
5. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507.
6. Sosman JA, Pavlick AC, Schuchter LM, et al. Analysis of molecular mechanisms of response and resistance to vemurafenib (vem) in BRAFV600E melanoma (abstract #8503). J Clin Oncol 2012. 30s.
7. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15:323.
8. Chapman PB, Robert C, Larkin J, et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-positive metastatic melanoma: final overall survival results of the randomized BRIM-3 study. Ann Oncol 2017; 28:2581.
9. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202806s000lbl.pdf (Accessed on May 30, 2013).
10. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380:358.
11. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib versus dacarbazine in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (Abstract 9013). American Society of Clinical Oncology 2013 meeting.
12. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; 15:436.
13. Anforth R, Fernandez-Peñas P, Long GV. Cutaneous toxicities of RAF inhibitors. Lancet Oncol 2013; 14:e11.
14. Boyd KP, Vincent B, Andea A, et al. Nonmalignant cutaneous findings associated with vemurafenib use in patients with metastatic melanoma. J Am Acad Dermatol 2012; 67:1375.
15. Lacouture ME, Duvic M, Hauschild A, et al. Analysis of dermatologic events in vemurafenib-treated patients with melanoma. Oncologist 2013; 18:314.
16. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma. J Clin Oncol 2012; 30:8502.
17. Zimmer L, Haydu LE, Menzies AM, et al. Incidence of new primary melanomas after diagnosis of stage III and IV melanoma. J Clin Oncol 2014; 32:816.
18. Su F, Viros A, Milagre C, et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 2012; 366:207.
19. Carlos G, Anforth R, Clements A, et al. Cutaneous Toxic Effects of BRAF Inhibitors Alone and in Combination With MEK Inhibitors for Metastatic Melanoma. JAMA Dermatol 2015; 151:1103.
20. Callahan MK, Rampal R, Harding JJ, et al. Progression of RAS-mutant leukemia during RAF inhibitor treatment. N Engl J Med 2012; 367:2316.
21. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 95:632.
22. Klein O, Ribas A, Chmielowski B, et al. Facial palsy as a side effect of vemurafenib treatment in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31:e215.
23. Launay-Vacher V, Zimner-Rapuch S, Poulalhon N, et al. Acute renal failure associated with the new BRAF inhibitor vemurafenib: a case series of 8 patients. Cancer 2014; 120:2158.
24. Regnier-Rosencher E, Lazareth H, Gressier L, et al. Acute kidney injury in patients with severe rash on vemurafenib treatment for metastatic melanomas. Br J Dermatol 2013; 169:934.
25. Uthurriague C, Thellier S, Ribes D, et al. Vemurafenib significantly decreases glomerular filtration rate. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28:978.
26. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204114s000lbl.pdf (Accessed on May 30, 2013).
27. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367:107.
28. Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14:249.
29. Ascierto PA, Berking C, Agarwala SS, et al. Efficacy and safety of oral MEK162 in patients with locally advanced and unresectable or metastatic cutaneous melanoma harboring BRAFV600 or NRAS mutations. J Clin Oncol 2012; 30:8511.
30. Sosman JA, Kittaneh M, Lolkema MP, et al. A phase 1b/2 study of LEE011 in combination with binimetinib (MEK162) in patients with NRAS-mutant melanoma: Early encouraging clinical activity (abstract 9009). 2014 American Society of Clinical Oncology meeting.
31. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012; 367:1694.
32. Flaherty K, Daud A, Weber JS, et al. Updated overall survival (OS) for BRF113220, a phase 1-2 study of dabrafenib (D) alone versus combined dabrafenib and trametinib (D+T) in pts with BRAF V600 mutation-positive (+) metastatic melanoma (MM) (abstract 9010). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
33. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1877.
34. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386:444.
35. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017.
36. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372:30.
37. Robert C, Karaszewska B, Schacter J, ert al. Three-year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized phase 3 study evaluating first-line dabrafenib + trametinib in patients with unresectable or metastatic BRAF V600E/K-mutant cutaneous melanoma (abstract LBA40). Presented at the 2016 European Society for Medical Oncology meeting.
38. Long GV, Grob JJ, Nathan P, et al. Factors predictive of response, disease progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet Oncol 2016.
39. Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol 2018; 36:667.
40. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 2014; 15:954.
41. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867.
42. Larkin JM, Yan Y, McArthur GA, et al. Update of progression-free survival (PFS) and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase III study of cobimetinib (cobi) plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9006)
43. Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:1248.
44. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm471934.htm.
45. Sullivan RY, Weber JS, Patel SP, et al. A phase Ib/II study of BRAF inhibitor (BRAFi) encorafenib (ENCO) plus MEK inhibitor (MEKi) binimetinib (BINI) in cutaneous melanoma patients naive to BRAFi treatment. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9007)
46. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:603.
47. Dummer R, Asciedrto PA, Gogas H, et al. Overall survival in COLUMBUS: A phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) vs vemurafenib (VEM) or enco in BRAF-mutant melanoma (Abstract 9504). American Society of Clinical Oncology 2018 annual meeting.
48. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF(V600)-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2017; 18:464.
49. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18:435.
50. Penel N, Delcambre C, Durando X, et al. O-Mel-Inib: a Cancéro-pôle Nord-Ouest multicenter phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic uveal melanoma. Invest New Drugs 2008; 26:561.
51. Wyman K, Atkins MB, Prieto V, et al. Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy. Cancer 2006; 106:2005.
52. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, et al. Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer 2005; 92:1398.
53. Flaherty KT, Brose M, Schuchter L. Phase I/II trial of BAY 43-9006, carboplatin and paclitaxel demonstrates preliminary amtotumor activity in the expansion cohort of patients with metastatic melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:708a.
54. Amaravadi RK, Schuchter LM, McDermott DF, et al. Phase II Trial of Temozolomide and Sorafenib in Advanced Melanoma Patients with or without Brain Metastases. Clin Cancer Res 2009; 15:7711.
55. Eisen T, Marais R, Affolter A, et al. Sorafenib and dacarbazine as first-line therapy for advanced melanoma: phase I and open-label phase II studies. Br J Cancer 2011; 105:353.
56. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009; 27:2823.
57. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31:373.
58. Fruehauf J, Lutzky J, McDermott D, et al. Multicenter, phase II study of axitinib, a selective second-generation inhibitor of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, and 3, in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2011; 17:7462.
59. Varker KA, Biber JE, Kefauver C, et al. A randomized phase 2 trial of bevacizumab with or without daily low-dose interferon alfa-2b in metastatic malignant melanoma. Ann Surg Oncol 2007; 14:2367.
60. González-Cao M, Viteri S, Díaz-Lagares A, et al. Preliminary results of the combination of bevacizumab and weekly Paclitaxel in advanced melanoma. Oncology 2008; 74:12.
61. Perez DG, Suman VJ, Fitch TR, et al. Phase 2 trial of carboplatin, weekly paclitaxel, and biweekly bevacizumab in patients with unresectable stage IV melanoma: a North Central Cancer Treatment Group study, N047A. Cancer 2009; 115:119.
62. Kim KB, Sosman JA, Fruehauf JP, et al. BEAM: a randomized phase II study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untreated advanced melanoma. J Clin Oncol 2012; 30:34.