Хирургия в лечении немелкоклеточного рака легкого с поражением N2
Немелкоклеточный рак лёгкого – ведущая причина смерти от рака в мире. Ежегодно заболевает около 1,8 млн человек, а около 1,6 млн человек умирает[1]. Самыми частыми гистологическими типами являются аденокарцинома и плоскоклеточный рак. Большинство случаев заболевания выявляется на III и IV стадиях.
N2 стадия встречается довольно часто (приблизительно каждый пятый пациент[2]). Что же она из себя представляет? Для N2 характерно метастатическое поражение лимфатических узлов средостения на стороне первичной опухоли (т.е. ипсилатеральные медиастинальные ЛУ) и/или субкаринальных ЛУ( группы 2, 3a, 3p, 4, 5, 6, 7, 8, 9)
При отсутствии отдалённых метастазов данная группа пациентов стадируется, как IIIA ( при T1-T2) или IIIB (при T3-T4)
Оптимальное лечение для данной группы пациентов не определено, многие аспекты противоречивы. Естественно, лучшее решение может быть принято только в команде, состоящей из торакального хирурга, химиотерапевта и радиолога.
Проблема заключается в том, что это очень гетерогенная когорта пациентов, которые отличаются по прогнозу и тактике лечения. В TNM выделили группы в зависимости от степени поражения лимфатических узлов:
Прогноз отличается в зависимости от N стадии в различных группах. При этом группа с поражением одного N2 узла показала лучшие показатели 5-летней выживаемости по сравнению с группой, где поражены множество ЛУ N1 группы – 52%vs50% (см.рис 4)
Выбор лечения.
Вот такую тактику лечения предлагают в ESMO 2018г.:
- Если поражение N2 обнаружено интраоперационно, то рекомендовано проведение адъювантной ХТ или ХЛТ.
- Если увеличены единичные узлы N2, узлы корня лёгкого или опухоль расположена центрально, то рекомендовано проведение инвазивного стадирования – EBUS, EUS, VATS или медиастиноскопия с дальнейшим решением о тактике по результатам биопсии.
- К условно нерезектабельному N2 раку лёгкого относятся: множество поражённых N2 ЛУ, увеличенные >2,5см, инвазирующие соседние органы, фиксированные к окружающим структурам лимфатические узлы (так называемые bulky lymph nodes).
Какие же опции доступны современному онкологу и что по этому поводу говорят исследования? Каково место хирургии в этом лечении?
Только Хирургия.
Только хирургия не является стандартом лечения. По результатам различных исследований показатели 5-летней выживаемости составляли в среднем 25%.[3]
Хирургия, затем адъювантная химио/химиолучевая терапия
Данная тактика может применяться, в случае, если положительный N2 статус был установлен интраоперационно.
Мета-анализ The Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation [4], который включал 4584 пациентов из 5 крупнейших РКИ (ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR-10), показал увеличение 5-летней выживаемости на 5,4% при применении после операции платино-содержащей химиотерапии. В мета-анализ были включены 760 пациентов с поражёнными N2 лимфатическими узлами.
Добавление послеоперационной радиотерапии к химиотерапии показало увеличение медианы и 5-летней общей выживаемости в сравнении с группой, получавшей только химиотерапию (медианы ОВ: 42 месяца vs. 38 месяцев, 5-л.ОВ: 39.8%vs. 34.7%) [5]
Неоадъювантная химиотерапия/химиолучевая терапия + хирургия
Проведённый в 2007 году Кокрейновский мета-анализ показал тренд к увеличению ОВ при применении неоадъювантной платино-содержащей химиотерапии против только хирургии у пациентов с III стадией(HR=0,73; ДИ=0,51-1,07)[6].
Ретроспективный анализ Национальной Базы данных в США за 2003-2011 годы [7] включал 29584 пациентов с IIIA стадией: 91,7% получили ХЛТ без операции, 7% ХЛТ+лобэктомия и 1,5% ХЛТ+пневмонэктомия. 5-летняя ОВ составила 14%, 44% и 33% соответственно. Авторы отмечают, что исследование ретроспективное, количество пациентов, получивших хирургическое лечение крайне мало и поэтому высока вероятность selection bias.
Были проведены рандомизированные исследования, сравнившие ХТ+хирургия против ХТ+ЛТ. Одним из них стало исследование EORTC 08941[8]. Оно не показало статистически значимого различия между группами. Показатели 5-летней выживаемости составили 14% в группе лучевой терапии против 15,7% в группе хирургии. Данное исследование подверглось критике, из-за выского уровня неполных резекций (50%), а также из-за того, что лишь у 38% пациентов в хирургической группе была выполнена лобэктомия, зато у 47% пневмонэктомии, у 14% - эксплоративная торакотомия.
Также проводились рандомизированные исследования, которые сравнили ХТ+ЛТ vs ХТ+ЛТ+хирургия. Одно из них - INT 0139/RTOG9309 trial [9] показало улучшение выживаемости без прогрессирования в группе хирургии, однако улучшение 5-летней выживаемости было статистически не значимо.
В исследовании ESPATUTE[10] пациенты получали сначала 3 курса ХТ (цисплатин+паклитаксел), затем проводилась химиолучевая терапия. После этого пациенты с резектабельной опухолью были рандомизированы в группы: хирургия или химиолучевая терапия.
Систематический обзор и мета-анализ McElnay et al.[11] объединил несколько исследований и сравнил различные мультимодальные подходы:
1)Индукционная химиотерапия, затем либо хирургия, либо облучение
Анализ показал, что при бимодальном подходе исходы одинаковы как в группе с операцией, так и в группе с лучевой терапией
2)Индукционная химиолучевая терапия, затем хирургия или облучение
При применении тримодального подхода относительный риск (HR) был 0,87 в группе с применением хирургического лечения, т.е. возможно относительное улучшение в ОВ на 13%
Подгрупповой анализ показал, что показатель 5-летней ОВ выше при выполнении лобэктомии, чем пневмонэктомии, как при бимодальном, так и при тримодальном подходе.
Интересное исследование провели Cerfolio et al. [12]. Они задались вопросом: Если следовать стандартной тактике диагностики, стадирования и лечения пациентов с N2 стадией, то сколько пациентов в итоге будут прооперированы и какие будут результаты выживаемости?
Показатель 5-летней выживаемости для всей когорты пациентов составил 13,2%, однако среди тех, кто получил лечение полностью 5-летняя выживаемость была 53%.
Что мы имеем?
- N2 – гетерогенная группа пациентов с разным прогнозом.
- Если поражение N2 обнаружены интраоперационно, то рекомендована адъювантная химио/химиолучевая терапия.
- Тримодальный подход с применением индукционной химиолучевой терапии и затем операции показал наибольшие преимущества в лечении пациентов с III стадией.
- Менее трети пациентов смогут перенести все этапы лечения при применении тримодального подхода.
- В настоящий момент не определены прогностические и предиктивные факторы относительно того, как то или иное клиническое решение отразится на исходе [13].
Материал подготовил: Иван Герк
Литература:
1- Brambilla E, Travis WD. Lung cancer. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon 2014.
2- Armin, M. B., Edge, S., Greene, F., Byrd, D. R., Brookland, R. K., Washington, M. K., ... & Sullivan, D. C. (2017). AJCC cancer staging manual.
3- Rusch, V. W et al. (2007). The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the N Descriptors in the Forthcoming Seventh Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology
4- Pignon, Jean-Pierre, et al. "Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group." Journal of clinical oncology 26.21 (2008)
5- Mikell, John L., et al. "Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non–small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base." Journal of Thoracic Oncology
6- Burdett S, Stewart L, Rydzewska L. Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD006157.
7- Trimodality therapy in the treatment of stage IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Analysis of the National Cancer Database.
8- Van Meerbeeck J. P. et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non–small-cell lung cancer //Journal of the National Cancer Institute. – 2007.
9- Albain K. S. et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial //The Lancet. – 2009.
10- Eberhardt W. E. E. et al. Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA (N2) and selected IIIB non–small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE) //Journal of Clinical Oncology. – 2015.
11- McElnay P. J. et al. Outcome of surgery versus radiotherapy after induction treatment in patients with N2 disease: systematic review and meta-analysis of randomised trials //Thorax. – 2015
12- Cerfolio R. J., Maniscalco L., Bryant A. S. The treatment of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer from N2 disease: who returns to the surgical arena and who survives //The Annals of thoracic surgery. – 2008.
13- Jeremić B. et al. Treatment-Related Predictive and Prognostic Factors in Trimodality Approach in Stage IIIA/N2 Non-Small Cell Lung Cancer //Frontiers in oncology. – 2018.
14- Postmus P. E. et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Annals of Oncology. – 2017.
15- NCCN guidelines 2.2019 version Non-Small Cell Lung Cancer
16- UpToDate. Management of stage III non-small cell lung cancer