Chemotherapy guide #1: алкилирующие агенты

С полной версией гайда по алкилирующим агентам можно познакомиться здесь.

Содержание:

1. Алкилирующие агенты: что это такое?
2. Где они применяются?
3. Кто и когда придумал алкилирующие агенты?
4. Как они работают?
5. В чем главные недостатки применения алкилирующих агентов?
6. Краткий экскурс по самым популярным алкилирующим агентам
7. Что из всего этого нужно запомнить

Что это такое?

Алкилирующие агенты — это разнообразная группа цитостатиков, объединенная способностью вступать в ковалентные связи с участками ДНК или РНК.

Более того, это первые химиотерапевтические препараты на свете, с которых началась эпоха противоопухолевой терапии и появилась такая специальность как медицинская онкология.

В широкую семью алкилирующих агентов входят такие популярные перпараты, как циклофосфамид, темозоломид, дакарбазин, винкристин и множество других.

Алкилирующие агенты принято делить на шесть классов по их химическому строению: производные метансульфановой кислоты, азаридины, тетразины, этиленамины, производные азотистого иприта и нитрозомочевины.

Где это применяется?

В наше время применение алкилирующих агентов достаточно ограничено в силу их токсичности и появления более эффективных аналогов, однако они сохранили свою прочную терапевтическую нишу и играют значительную роль в химиотерапии рака.

Несмотря на то, что их по большей части вытеснили другие группы цитостатиков, алкилирующие агенты активно применяются в лечении лимфопролиферативных и миелопролиферативных опухолей, мягкотканных и костных сарком и некоторых солидных новообразований (меланома, опухоли ЦНС, рак яичника).

Кроме лечения в составе комбинированных режимов, алкилирующие агенты применяют в лечении множества аутоиммунных заболеваний и в рамках подготовки к трансплантации костного мозга.

С полным списком алкилирующих агентов и показаниям к их применению можно ознакомиться здесь.

С чего все начиналось?

Первая мировая война. Немецкие войска активно используют в газовых атаках азотистый иприт – от него солдаты слепнут, задыхаются, кашляют кровью и, как правило, умирают.

Один из британских фронтовых врачей отметил, что у солдат, переживших газовую атаку ипритом, развивается сильная панцитопения и снижение иммунитета. Однако на тот момент все ограничилось наблюдением и азотистый иприт был забыт почти на 20 лет.

Впервые соединения с алкилирующими свойствами были использованы в химиотерапевтической практике в 1942 году американскими онкологами из Йельского университета - Гудманом и Гилманом. Те применяли мехлорэтамин (по сути, это и есть азотистый иприт) для лечения лимфом и лейкозов, и результат был поразительным - опухоли значительно уменьшались в размере или даже исчезали полностью. Правда, потом неизбежно развивался рецидив, но начало было положено — алкилирующие агенты стали активно разрабатываться и применяться в лечении рака различных локализаций.

Как это работает?

1. В ДНК/РНК есть гуанин, а в гуанине – есть атом азота
2. Алкилирующие агенты связываются с атомом азота, препятствуя транскрипции (монофункциональные)
3. Либо образуют мостики между нитями ДНК, что препятствует репликации (бифункциональные)

Алкилирующие агенты способны связываться с любыми клетками и в любую фазу клеточного цикла, но больше всего они долбят именно по активно пролифелирующим тканям.

В чем недостатки?

• Миелотоксичность

Алкилирующие агенты обладают дозозависимым миелосупрессивным действием — это значит, что чем больше препарата получит организм, тем сильнее будет угнетение костного мозга. Миелосупрессия является основным побочным эффектом этой группы препаратов — панцитопения и угнетение всех ростков кроветворения может привести к фатальным последствиям. Поэтому применение алкилирующих агентов требует постоянного наблюдения за состоянием крови и поддержки колониестимулирующими факторами.

• Поражение ЖКТ

Алкилирующие агенты разрушают активно пролифелирующие клетки — в том числе, слизистую желудочно-кишечного тракта. Это проявляется частыми колитами, стоматитами и выраженной тошнотой, требующими дополнительной лекарственной поддержки.

• Местное раздражающие действие

Алкилирующие агенты рекомендуется вводить через центральные венозные катетеры и порт-системы: если вдруг часть препарата, вводимого в вену, попадет в окружающие ткани (экстравазация), то это приведет к мгновенному некрозу тканей, ужасной боли и тяжелой долгой реабилитации.

Кроме того, многие алкилирующие агенты способны вызывать фиброз легких, повышение уровня трансаминаз и (особенно циклофосфамид) — геморрагический цистит, требующий дополнительной профилактики специальными препаратами.

Что еще нужно знать?

Алкилирующие агенты обладают выраженной тератогенностью и противопоказаны беременным, кормящим грудью и даже тем, кто планирует беременность в обозримом будущем. Кроме того, их не следует применять на фоне угнетения функций костного мозга (любого генеза).

Необходимо соблюдать осторожность в применении алкилирующих агентов при наличии химиотерапии или лучевой терапии в анамнезе — прием этой группы препаратов повышает риск развития вторичных опухолей в будущем.

Алкилирующие агенты рекомендуют применять с осторожностью нарушении функции почек и печени и при активном раневом процессе — они способны замедлять заживление ран.

Циклофосфамид

• Самый популярный в наше время алкилирующий агент, активно применяемый в лечении рака молочной железы, сарком, рака яичника, неходжкинских и ходжкинских лимфом и т.д.
• Назначается как перорально, так и внутривенно.
• Основные побочные эффекты: миелосупрессия, геморрагический цистит, тошнота, рвота и алопеция.
• Во время применения циклофосфамида необходимо контролировать функцию почек, пить больше жидкости и чаще ходить в туалет (для профилактики геморрагического цистита). Кроме того, используются специальные препараты, инактивирующие циклофосфамид прямо в мочевом пузыре (месна).

Темозоломид

• Темозоломид, или темодал — это популярный препарат, используемый в лечении опухолей ЦНС (анапластические астроцитомы, глиобластомы), метастатической меланомы, сарком и т.п.
• Препарат назначается перорально, при этом следует учитывать его крайне высокую эметогенность (темозоломид очень часто вызывает выраженную тошноту).
• Основные побочные эффекты: миелосупрессия, тошнота и рвота, головная боль и головокружение, повышение транаминаз и фотосенсибилизация.

Дакарбазин

• В наше время дакарбазин применяется для лечения лимфом, нейробластомы, сарком и метастатической меланомы кожи.
• Препарат вводится только внутривенно и крайне опасен с точки зрения экстравазации.
• Как и темодал, дакарбазин обладает высокой эметогенностью и требует дополнительной противорвотной терапии.
• Дакарбазин нельзя сочетать с гепарином, лидокаином, гидрокортизоном.
• Основные побочные эффекты: миелосупрессия, тошнота и рвота, гриппоподобный синдром, поражаение ЦНС (парестезия, нейропатия и т.п.)

Итоги

Take-home message по алкилирующим агентам можно скачать и сохранить себе вот тут.

• Первая группа цитостатиков в мире, в наше время используется значительно реже из-за своей токсичности и появления более эффективных и менее опасных аналогов.
• Алкилирующие агенты связываются с атомом азота в гуанине, либо образуют мостики, что препятствует транскрипции и репликации
• Используются в лечении лимфопролиферативных и миелопролиферативных заболеваний, сарком, при подготовке к трансплантации КМ и реже - в лечении солидных опухолей (саркомы, РМЖ, РЯ, меланома, герминогенные)
• Миелотоксичны, вызывают тошноту, диарею и стоматиты. Способны вызывать некроз при экстравазации. Циклофосфамид и ифосфамид вызывают тяжелый геморрагический цистит.
• Самые популярные препараты: циклофосфамид, темозоломид и дакарбазин.

Литература

1. DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
2. Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019
3. Scott R. B. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years. Br Med J. — 1970. — Vol. 4, no. 5730. — P. 259—265
4. Terry Priestman et al: Cancer Chemotherapy in Clinical Practice. Springer, 2008