Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Автор: Григорий Чиж
Редакция: Андрей Исаев-Апостолов

Что, если я скажу, что у вас неплохой шанс выиграть миллион в лотерею? Ну, или поступить в ВШО. Во всяком случае, этот шанс гораздо больше, чем отдельно взятому человеку стать участником подобного диалога:

— Слушайте, да у вас GIST. Он встречается с частотой 15 случаев на миллион. И по всей видимости, у вас он уже метастатический.
— Да я везунчик! Но что с этим делать, док?
— Не знаю, я химиотерапевт, у меня лапки. К химии ваша опухоль не чувствительна. Рекомендую хоспис по месту жительства, талончик в кассу, до свидания!

Нечувствительность к химиотерапии и высокий риск местного рецидива после хирургического лечения делали джисты неубиваемыми. В чём же причина такой биологической индивидуальности этих опухолей? Откуда и как возникают GIST? Как подарить пациенту пару (или даже больше) дополнительных лет достойной жизни при таком заболевании?

Об этом и обо всём, что вы могли не знать о гастроинтестинальных стромальных опухолях, мы сегодня и поговорим. Готовьтесь, будет много молекулярной онкологии, исследований и нечитаемых графиков — все, как мы любим.

Содержание

1. Происхождение
2. Патогенез
3. Классификация
4. Клиническая картина
5. Диагностика
6. Стандартное лечение для нерезектабельных форм
7. Лечение резектабельных форм
8. Лечение во второй и последующих линиях
9. Лечение редких типов
10. Итоги

Что такое GIST и откуда он берётся?

GIST или gastrointestinal stromal tumors (гастроинтестинальные стромальные опухоли) – наиболее частый вариант неэпителиальных новообразований желудочно-кишечного тракта.

Это отдельная нозологическая единица с неповторимыми гистологическими, иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими признаками. Не менее уникально и происхождение этих опухолей, которое долгое время было неизвестно в силу вычурной морфологии джистов.

Мы часто не задумываемся над природой явлений, которые наблюдаем ежедневно, и перистальтика желудка и кишечника – не исключение. Поддержание моторики кишечника и вообще побуждение её к каким-либо действиям – заслуга интерстициальных клеток Кахаля (интерстициальные пейсмекерные клетки). Именно они образуют биточек, на который органично ложится сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ, создавая нечто прекрасное – перистальтику.

Зачем нужны клетки Кахаля

Клетки Кахаля — водители ритма. Они играют ключевую роль в активации и координации фазных и распространяющихся сокращений органов желудочно-кишечного тракта. Другой их функцией служит контроль за передачей возбуждающих и тормозных нервных импульсов гладкомышечным клеткам, которые приходят по вегетативным нервным волокнам. Считается, что именно клетки Кахаля являются посредниками между вегетативной нервной системой и гладкими мышцами.

Существуют данные, свидетельствующие о присутствии клеток Кахаля как в ЖКТ, так и в органах мочеполовой системы, молочных железах, кровеносных и лимфатических сосудах. Их функция, по-видимому, та же самая, что и в ЖКТ – пейсмекерная (задают ритм сокращения гладкой мускулатуры полых органов) а еще — модуляция сигналов, приходящих по волокнам вегетативной нервной системы.

Клетки Кахаля — это производные мезенхимы. В ходе эмбриогенеза мезенхимальные клетки, которыми суждено стать пейсмекерами, мигрируют и занимают свою нишу, где проходят путь воина, шесть лет учебы и два года ординатуры, и становятся пейсмекерами Кахаля.

По своему фенотипу клетки Кахаля являются чем-то промежуточным между гладкомышечными клетками и нейронами, и идентифицируют их преимущественно с помощью иммуногистохимии. Клетки Кахаля охотно экспрессируют CD34, а во многих случаях и Kit-тирозинкиназу.

Вы сейчас подумали «Ага, все понятно — GIST это рак из клеток Кахаля!». А вот и нет. Клетки же, формирующие джисты, характеризуются вычурной морфологией, которая от случая к случаю может различаться и не всегда указывает на пейсмейкерное происхождение.

Их гистология может быть веретенообразной, эпителиоидной или вообще гибридом этих двух вариантов.

Долгое время морфология джистов сбивала с толку, и их происхождение представляло неразрешимую загадку. Только после идентификации Kit (CD 117) и CD34 на клетках, формирующих GIST, гистогенетический путь их возникновения стал очевиден: прогениторные клетки, которые дают начало клеткам Кахаля, в некоторых случаях сбиваются с пути и дедифференцируются в опухолевые клетки.

Как они возникают?

Природа возникновения джистов проще для понимания, чем кажется (нет). В 80% случаев ведущим молекулярным событием, приводящим к возникновению данных новообразований, является конститутивная (постоянная) активность протоонкогена KIT (a.k.a. CD117).

Активация KIT приводит к формированию внутриклеточного молекулярного сигнала, передающегося по трём широко известным и встречающимся в других опухолях сигнальным путям:

• RAS/RAF/MEK/ERK – сигнальный каскад (МАРК signaling pathway), приводящий к пролиферации клеток (через транскрипцию соответствующих генов);

• PI3k/AKT/mTOR – каскад, приводящий к выживанию клетки за счёт усиления биосинтетических процессов (в частности, биосинтеза белка);

Посмею напомнить, что mTOR (в частности mTORC1) является одним из важнейших регуляторов клеточного метаболизма, оказывающих положительное влияние на синтез белка. Кратко его роль отражена на этой схеме.

• STAT – сигнальный путь, запускающий транскрипцию генов, обладающих пролиферативным (c-myc) и антиапоптотическим (bcl-2) потенциалом.

В обычных условиях реализация данных каскадов возникает при воздействии лиганда (stem cell factor) или фактора развития стволовых клеток. При мутациях активация KIT происходит спонтанно и сохраняется неограниченное количество времени, независимо от действия каких-либо лигандов.

В 10% случаев те же молекулярные события запускаются по иной причине – мутации PDGFRA-альфа-рецептора к тромбоцитарному фактору роста. Он запускает те же каскады, что и KIT, но лечение здесь уже будет другим.

Указанные мутации чаще всего являются спорадическими, однако в ряде случаев имеют и наследственный характер.

Какие бывают GIST и почему тут всё непросто?

В 10% случаев в джистах не прослеживается описываемых выше мутаций (KIT или PDGFRA). Это случаи так называемого wild type GIST (он же дикий тип). Они подразделяются на два вида:

• Сукцинатдегидрогеназа-зависимый. Причина формирования джистов тут кроется в мутациях сукцинатдегидрогеназы. Событие редкое, наиболее часто такая история развивается у детей, обычно в рамках наследственного синдрома Карни-Стракиса
• Сукцинатдегидрогеназа-независимый тип. Здесь причина кроется в мутациях, лежащих «ниже» KIT или PDGFRA: это может быть мутация BRAF, RAS или NF1 (последний является естественным супрессором mTOR, то бишь — онкосупрессором).

Дефицит сукцинатдегидрогеназы создаёт в клетках условия псевдогипоксии. Накопление сукцината в клетке считается ключевым событием активации потенциально протоонкогенного белка HIF-1a (гипоксия-индуцированный фактора 1а), который запускает экспрессию генов, реализующих такие процессы, как неоангиогенез (VEGF) и пролиферацию (IGF-1).

Выходит, глобально джисты можно разделить на две категории:

• Классические GIST (ассоциированные с мутацией KIT или PDGFRA) — 90% опухолей
• GIST дикого типа (связанные или не связанные с дефектом СДГ) — 10% опухолей

Как протекают GIST?

Гетерогенность молекулярных изменений при возникновении джистов порождает неоднородность их клинических симптомов и мест обнаружения.

В типичных, KIT или PDGRFA обусловленных случаях, джисты возникают у людей зрелого и пожилого возраста (т.е. как правило у людей старше 40 лет).

Находятся они часто случайно, при плановом обследовании: например, при эндоскопии внезапно обнаруживаются субэпителиальные массы, о которых никто вовсе не подозревал. В редких случаях джисты проявляются дискомфортом в животе, иногда – желудочно-кишечными кровотечениями.

В очень редких случаях – происходит нечто вроде кишечной обструкции. Но в подавляющем большинстве случаев джисты долгое время не дают яркой и очевидной клинической симптоматики.

Джисты не обходят стороной и детей/подростков, вызывая совсем не детские симптомы. Такие джисты часто манифестируют желудочно-кишечным кровотечением, для них характерно лимфогенное метастазирование. В большинстве случаев у таких пациентов возникает wild type GIST с дефицитом сукцинатдегрогеназы. Это может быть проявлением наследственных синдромов:

• Синдром Карни-Страксиса – аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, проявляющееся образованием джистов и параганглиом;
• Синдром Карни (или триада Карни) – более редкое событие, когда наряду с джистами и параганглиомами прослеживается возникновение лёгочных хондром;

• Нейрофиброматоз 1 типа тоже является характерной причиной наследственно-обусловленных джистов и сочетсается с множественными поражениями тонкой кишки.

Как поставить диагноз?

Мысль о возможности наличия у пациента джиста приходит не сразу и не всегда, но это и не страшно. Диагностический алгоритм пациентов с GIST мало чем отличается от такового для пациентов с другими новообразованиями брюшной полости.

Ведущий метод диагностики — КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Стоит сказать, что патогномоничных макроскопических КТ-признаков, говорящих «вау, смотри, это 146% джист!1!», нет. Это всегда сюрприз.

Джисты, кстати, очень сложно дифференцировать с лейомиосаркомами, которые тоже формируют подслизистые массы с интактной слизистой оболочкой, впрочем, склонные к кровотечению и изъязвлению.

Ясности в вопросе «GIST или не GIST» также не внесет и эндосонография. Джисты при эндо-УЗИ могут демонстрировать самую разную картину: гипо- и гиперэхогенных образований, с кальцинатами, кистозными включениями или без них.

Лишает ли это смысла проведения исследования? Скорее нет, поскольку эндосонография позволяет оценить размеры и характер роста новообразования, что позволяет косвенно судить об агрессивности и планировать дальнейшую лечебную тактику.

В случаях, когда нет доступа к эндо-УЗИ, в диагностике ограничиваются старой-доброй ФГДС. При ФГДС джисты могут иметь вид подслизистой массы, которая иногда изъязвляется.

При резектабельности диагностированного новообразования и уверенности в радикальной операции биопсия не является обязательным мероприятием. Однако иных способов подтвердить джист нет.

А уж если мы берёмся за гистологическую верификацию, то следует помнить, что нам не обойтись без иммуногистохимического исследования. Его проведение нужно для дифференциальной диагностики с неэпителиальными новообразованиями (прежде всего, с лейомиосаркомами, лейомиомами). Перепутать их проще, чем кажется.

Вопрос о биопсии встает под другим углом, когда речь идёт о распространённом заболевании (метастатическом или нерезектабельным). Первым этапом лечения здесь будет лекарственная противоопухолевая терапия и биопсия с последующей верификацией имеют жизненно важное значение.

Как лечить GIST?

KIT/PDGFRA-положительные нерезектабельные GIST

Таргетная терапия существенно изменила терапевтические подходы и прогноз для многих злокачественных новообразований. Одним из наиболее ярких представителей таргетной терапии (нет, это не реклама) является иматиниб. В самом начале своего пути свою нишу он нашёл за счёт способности «выключать» порочный продукт транслокации 9 и 22 хромосом, химерный белок BCR-ABL – ключевое молекулярное событие в патогенезе хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). В 2001 году FDA одобрило его применение для ХМЛ.

И уже в 2002 году FDA регистрирует иматиниб для применения при метастатических и нерезектабельных GIST-опухолях. Связано это было с появлением в 2001 году данных о его эффективности у пациентов с распространёнными CD117-положительными джистами.

В частности, Demetri et al. 2002 во второй фазе исследования на выборке в 147 пациентов выявили эффективность иматиниба в дозировке 400-600 мг, проявляющуюся в частичном ответе (когда опухоль уменьшается на 30 и более процентов) 53.7% больных.

Несколько позднее, в 2004 году, начались попытки оценить эффект увеличения дозировки иматиниба c 400 мг/сут до 800 мг/сут в отношении беспрогрессивной выживаемости (ВБП).

В отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были получены статистически значимые различия в результатах, однако, заложенная исследователями первичная конечная точка – HR для ВБП=0,73 не была достигнута (HR=0,81). Различия в общей выживаемости также не были статистически значимы. А если вы ничего не поняли из это абзаца, вам сюда.

В 2017 году были опубликованы данные EORTC 62005 study (n=946), согласно которым 10-летняя ВБП составляла 9,5% и 9,2% в группах 800 мг и 400 мг соответственно (HR, 0.91; 95% CI, 0.79-1.04; P=0.18). Десятилетняя общая выживаемость в обеих группах составляла 19,4% и 21,5% (HR, 0.91; 95% CI, 0.79-1.04; P=0.18). Другими словами, разницы между дозировками не было, но работали обе.

В отношении нерезектабельных местно-распространённых форм джистов рекомендовано также начинать с лекарственной терапии, цель которой - перевод пациента из неоперабельной когорты — в операбельную.

Иматиниб стал первой линией лекарственной терапии при распространенных и метастатических формах джистов. Это было настоящим спасением для многих пациентов, поскольку гастроинтестинальные стромальные опухоли проявляли чрезвычайно низкую чувствительность к стандартной цитостатической противоопухолевой терапии. До появления этих препаратов на рынке GIST было попросту нечем лечить.

Лечение резектабельных GIST

А вот с местными формами всё сложнее. Ведущим методом в их лечении является хирургический. Но всегда ли необходимо сразу бежать удалять джисты? Оказывается, что нет.

Согласно существующим общемировым рекомендациям, все новообразования более 2 см действительно стоит беспощадно удалять. Но NCCN на основании ряда данных допускает возможность динамического наблюдения асимптоматических джистов менее 2 см, которые при этом сочетают в себе другие факторы очень низкого риска (желудочная локализация, низкая частота митозов).

Примечательно, что польза лимфаденэктомии при джистах на настоящий момент не установлена, поэтому в качестве рутинной хирургической опции она не рекомендована.

Гарантирует ли хирургическое лечение местных форм джистов полное излечение? Сама постановка вопроса подразумевает, что такое возможно далеко не всегда. Существуют условия, при соблюдении которых риск рецидива становится выше, чем хотелось бы. Это продемонстрировано рядом исследователей в далёком 2011 году.

При анализе исходов у 2756 пациентов после хирургического лечения было показано, что такие факторы, как

• Большой размер опухоли (>2 см);
• Высокая частота митозов;
• Разрыв или повреждение опухоли;
• Внежелудочная локализация.

Что делать с этой группой пациентов? Ответ кроется в другом исследовании – ACOSOG Z9001, в котором оценивали эффективность применения иматиниба в адъювантном режиме у пациентов с таким фактором риска, как размер опухоли более 3 см (при наличии положительного KIT-статуса опухоли) в течении первого года по сравнению с плацебо.

Результаты убедительно демонстрируют пользу применения иматиниба в адъювантном режиме у пациентов с исходным размером опухоли более 3 см.

Было показано преимущество в группе, получавшей иматиниб в отношении 1-летней безрецидивной выживаемости: 98% в группе иматиниба vs. 86% в группе плацебо, без значимых различий в общей выживаемости за весь период наблюдения в 72 месяца.

Но что, если давать иматиниб более длительное время?

Во время очередного врачебного консилиума, 1. Joensuu H и Eriksson M решали вопрос о дальнейшем ведении пациента после хирургического удаления KIT-положительной GIST-опухоли с исходным размером 3,5 см и высоким митотическим индексом. Камнем преткновения стал вопрос о длительности адъювантной терапии иматинибом. Joensuu настаивал на трёхлетней адъювантной терапии, Eriksson же назвал его недоучкой и утверждал, что таким пациентам достаточно одного года терапии.

Не придя к общему мнению, но будучи при этом взрослыми людьми, они решили проверить, какая длительность адъювантной терапии иматинибом даёт большее преимущество в отношении общей и безрецидивной выживаемости. А потом их позвала к себе старшая сестра отделения и спросила, почему ещё не вымыты полы в процедурном кабинете…

Так (или почти так) зародилось исследование SSG XVIII/AIO, продемонстрировавшее преимущество трёхлетней адъювантной терапии над однолетней.

Неоадъювантная терапия. Согласно имеющимся протоколам, проведение дооперационной таргетной терапии предпочтительно при погранично – резектабельных джистах, в особенности атипичных локализаций. При этом оптимальная длительность предоперационной таргетной терапии точно не установлена и решается индивидуально через мультидисциплинарные обсуждения.

Резистентные к иматинибу GIST

Применение иматиниба не гарантирует, что он будет эффективен всегда. Как и во многих других случаях, джисты рано или поздно прогрессируют, и, несмотря на KIT+ статус, теряют чувствительность к иматинибу.

Спасение в данной ситуации снова лежит в мире таргетной терапии. В 2006 году были опубликованы результаты исследования, согласно которому мультикиназный ингибитор сунитиниб показал просто ошеломляющие результаты в терапии пациентов с метастатическим джистом, которым посчастливилось спрогрессировать на иматинибе и приобрести к нему резистентность.

На момент публикации статьи в группе пациентов, получавших сунитиниб в дозировках 25 – 37,5 мг/ежедневно, медиана общей выживаемости так и не была достигнута.

То бишь, на момент публикации результатов (а это, на минуту, 2 года от начала лечения) более половины пациентов, получавших сунитиниб, были живы.

Третьей линией лекарственной терапии, на основании исследований и одобрения FDA, стал регорафениб - мультикиназный ингибитор, который блокирует функционирование ряда сигнальных путей в опухолевой клетке:

Примечательно, что 85 % пациентов из группы плацебо совершили кроссовер и начали получать регорафениб. HR в отношении общей выживаемости составил 0,77.

Вы могли бы подумать, что больше никаких терапевтических опций тут нет. Я думал примерно также, когда писал эту статью, однако совсем недавно, в мае 2020 года был одобрен первый препарат для четвертой линии таргетной терапии распространённых джистов, которых предварительно полечили иматинибом, сунитинибом и регорафенибом.

Утверждение FDA основано на результатах эффективности исследования INVICTUS фазы III у пациентов с прогрессирующим GIST, а также результатах безопасности.

Препарат в дозировке 150 мг/сут продемонстрировал медиану выживаемости без прогрессирования заболевания – 6,3 месяца по сравнению с 1,0 месяцем в группе плацебо и значительно снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 85% (отношение рисков 0,15, р<0,0001).

Кроме того, квинлок (торговое название рипретиниба) продемонстрировал медиану общей выживаемости 15,1 месяца по сравнению с 6,6 месяцами в группе плацебо и снижение риска смерти на 64% (коэффициент риска 0,36).

Немного про редкие разновидности GIST

Лечение GIST дикого типа

По литературным данным, первичная резистентность к иматинибу может быть даже при KIT-положительных джистах, если KIT-мутация вовлекает 9 экзон соответствующего гена или же при мутации D842V в 18 экзоне гена PDGFRA.

Но наиболее часто нечувствительность к иматинибу обусловлена диким типом GIST, т.е. исходным отсутствием каких – либо KIT или PDGFRA-мутаций. Как уже было сказано ранее, как правило это связано с дефектом сукцинатдегидрогеназы, и это педиатрическая история.

Все варианты первичной резистентности к иматинибу и сунитинибу крайне неприятны, но в мире есть ограниченные данные, опираясь на которые можно найти решения для конкретного пациента.

В данном исследовании на выборке в 48 человек, у которых была выявлена соответствующая мутация, оценивалась частота объективных ответов при ежедневном применении 300 мг авапритиниба.

ЧОО составила 89%, из них 8% – полные. При медиане наблюдения 10,6 месяца медиана длительности ответа достигнута не была. У 61% больных длительность ответа была 6 месяцев и больше.

SDH – дефицитная форма GIST

Если мир создал аж 4 линии лекарственной терапии для KIT/PDGFRA – положительных джистов, то для дикого типа всё очень скромно.

Имеются ограниченные данные об эффективности пазопаниба для лечения рефрактерных к другим тирозинкиназным ингибиторам GIST. На наш взгляд, применение пазопаниба при SDH–дефицитных джистах патогенетически оправдано и сейчас мы поясним почему.

Вернувшись в раздел молекулярных изменений, можно обратить внимание, что дефицит сукцинатдегидрогеназы и создаваемые в результате этого условия псевдогипоскии в клетках усиливают экспрессию генов, транскрипционным фактором которых является HIF -1a. К этим генам относят и различные медиаторы ангиогенеза (VEGF и многие другие)

Пазопаниб является мультитирозинкиназным ингибитором и демонстрирует активность в отношении многих биомолекул, в том числе VEGFR 1 – 3, экспрессируемых при участии HIF 1a. Таким образом, можно ожидать «сдерживающий эффект» пазопаниба для SDH – дефицитных джистов. Подкреплены ли такие размышления чем нибудь?

Эффективность пазопаниба по сравнению с одной только лучшей поддерживающей терапией (BSC) изучалась в небольшом рандомизированном исследовании II фазы PAZOGIST, проведенном с участием 81 пациента, резистентного к иматинибу и сунитинибу.

Четырехмесячная ВБП (первичная конечная точка) была значительно выше при приеме пазопаниба (45 против 18 процентов), а медиана ВБП составила 3,4 против 2,3 месяца (HR 0,59, 95% ДИ 0,37–0,96). Несмотря на отсутствие объективных ответов, у 84% пациентов отмечалась стабилизация заболевания (по сравнению с 70% только в случае BSC - когда просто оказывалась качественная симптоматическая/поддерживающая терапия).

Итоги

В целом, картина лечения пациентов с GIST–опухолями (в особенности метастатическими) за последние двадцать лет преобразилась до неузнаваемости.

Метастатический джист перестал быть приговором: мутации KIT и PDGFRA стали мишенью для 5 апробированных вариантов лекарственной терапии с доказанной эффективностью, и можно ожидать, что список эффективных препаратов для этих опухолей в ближайшее время будет только расширяться.

Но, к сожалению, существует группа пациентов, которым мы пока ничем не можем помочь в случае метастатического процесса, и речь идёт о wild type – джистах, чаще всего SDH – дефектных. Отсутствие терапевтических опций компенсируется редкой встречаемостью такого варианта для и без того редкой опухоли.

• GIST или gastrointestinal stromal tumors (гастроинтестинальные стромальные опухоли), или просто джисты – наиболее частый вариант неэпителиальных новообразований желудочно – кишечного тракта.

• Гистогенетическим источником джистов считаются клетки Кахаля – пейсмекеры, располагающиеся между слоями гладкой мускулатуры в толще органов ЖКТ. Они являются производными мезенхимы и задают ритм перистальтики, а также модулируют сигналы, получаемые по вегетативным нервным волокнам.

• Отличительной чертой джистов является экспрессия и гиперфункция тирозинкиназ – KIT (CD117) в 80% случаев и PDGFRA в 10 % случаев.

• Молекулярный патогенез наиболее часто обусловлен активацией трёх сигнальных путей (RAS/RAF/MEK/ERK, STAT и PI3k/AKT/mTOR), запускаемых от KIT или PDGFRA и ведущих к экспрессии генов, обусловливающих пролиферацию и выживание клеток.

• Более редкой причиной является дефицит сукцинатдегидрогеназы, создающий в клетках условия псевдогипоксии и активирующий протоонкогенный фактор транскрипции – HIF1a.

• Лечение локализованных форм джистов — это операция с последующей трехлетней адъювантной терапией у пациентов из группы высокого риска при наличии мутаций KIT или PDGFRA

• Лечение распространённых, в том числе метастатических форм целиком и полностью упирается в таргетную терапию. Для KIT–позитивных или PDGFRA–позитивных опухолей существует 4 линии лечения:
  I - иматиниб,
  II - сунитиниб,
  III - регорафениб,
  IV - рипретиниб

• При мутациях PDGFRA D842V единственным работающим таргетным препаратом является авапритиниб

• Для SDH–дефицитных и иных вариантов wild type–джистов эффективной лекарственной терапии на сегодняшний момент нет. Ведение таких пациентов наиболее целесообразно осуществлять в рамках их участия в рандомизированных клинических исследований

Что почитать

1. NCCN guidelines – GIST 01/2021
2. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial – 2020
3. Randomized phase III trial of regorafenib in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib (SU): GRID trial.
4. UK clinical practice guidelines for the management of gastrointestinal stromal tumours (GIST) -2017
5. Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial - Journal of Clinical Oncology > List of Issues > Volume 34, Issue 3, 2016
6. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial – 2006
7. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) H. Joensuu Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Finland – 2006
8. Ten-Year Progression-Free and Overall Survival in Patients With Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumors: Long-Term Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on Imatinib at Two Dose Levels - - Journal of Clinical Oncology > List of Issues >Volume 35, Issue 15 >, 2016
9. EORTC 62005 study, recently published in Journal of Clinical Oncology
10. Prospective Multicentric Randomized Phase III Study of Imatinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Comparing Interruption Versus Continuation of Treatment Beyond 1 Year: The French Sarcoma Group List of Issues >Volume 25, Issue 9
11. Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors, N Engl J Med 2002; 347:472-480
12. . Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. The Lancet, 364(9440), 1127–1134. doi:10.1016/s0140-6736(04)17098-0
13. SUCCINATE DEHYDROGENASE DEFICIENT GISTS – A CLINICOPATHOLOGIC, IMMUNOHISTOCHEMICAL, AND MOLECULAR GENETIC STUDY OF 66 GASTRIC GISTS WITH PREDILECTION TO YOUNG AGE. Am J Surg Pathol. Author manuscript; available in PMC 2012 Nov 1.
14. The role of endoscopy in subepithelial lesions of the GI tract Prepared by: STANDARDS OF PRACTICE COMMITTEE by ASGE. 2017