Light My Fire: Фебрильная нейтропения

Автор: Мария Красавина
Редакция: Наталья Усолова, Саша Кулябин, Андрей Исаев-Апостолов

Нейтропения, как мы знаем из великолепной статьи Ольги Скрипко, ー это снижение абсолютного числа нейтрофилов, частое осложнение химиотерапии, наблюдаемое у онкологических пациентов. Нейтрофилы являются важнейшим компонентом защиты организма от бактериальных и грибковых инфекций. Чем продолжительнее и глубже нейтропения у пациента, тем выше у него риск развития тяжелых инфекционных осложнений.

Поскольку магнитуда воспалительного ответа у онкологических больных значительно снижена, лихорадка может быть самым ранним и порой единственным признаком инфекции. Критически важно распознать фебрильную нейтропению (ФН) и начать системную антибактериальную терапию как можно раньше, дабы избежать развития сепсиса (который, как вы понимаете, обычно заканчивается оченьпечально).

Немного страшных цифр, чтобы замотивировать вас прочитать статью:

• Частота развития “больших” осложнений при ФН (гипотензия, острое почечное повреждение, острая дыхательная недостаточность и пр.) ー 25-30%
• Летальность при ФН составляет примерно 11%, а в случае развития сепсиса ー до 50%

Ну, а теперь давайте разбираться.

Содержание

1. Что такое фебрильная нейтропения
2. Причины нейтропении
3. Диагностика
4. Оценка риска
5. Лечение
6. Мониторинг
7. Колониестимулирующие факторы в лечении фебрильной нейтропении
8. Профилактика
9. Итоги
10. Что еще почитать по теме

Что это вообще такое?

Фебрильная нейтропения диагностируется в том случае, когда у пациента с нейтропенией развивается фебрильная лихорадка (логично, не правда ли).

Что мы понимаем под нейтропенией?

• Уровень нейтрофилов периферической крови ≤ 500 клеток в мкл (0,5*10/9л), либо ≤ 1000 клеток в мкл, если в течение следующих 2 суток вероятно их снижение до ≤ 500 клеток в мкл.

Что мы понимаем под фебрильной лихорадкой?

• Хотя бы однократное повышение температуры тела ≥ 38,3 °C при измерении во рту (≥ 38,1 °C при измерении в подмышечной впадине), либо повышение температуры тела ≥ 38,0 °C при измерении во рту (≥ 37,8 °C при измерении в подмышечной впадине), сохраняющееся в течение ≥ 1 часа.

Сумма этих двух признаков позволяет поставить диагноз ФН.

Причины

Под воздействием химиотерапевтических препаратов в организме происходит нарушение целостности барьеров слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что в условиях иммуносупрессии делает его крайне уязвимым для транслокации патогенной флоры и развития инвазивной инфекции. Другими потенциальными источниками беды могут быть:

• Венозный катетер;
• Инфекция мочевыводящих путей;
• Респираторный тракт;
• Кожный покров.

В 90 % случаев основной причиной ФН у пациентов с солидными опухолями является бактериальная инфекция. Несколько десятилетий назад доминирующими возбудителями являлись грам-отрицательные микроорганизмы, сейчас же превалирует грам-положительная флора

Превалирование грам-положительных бактерий произошло в основном благодаря широкому применению центральных венозных катетеров и особенностей спектра воздействия антибиотиков, используемых в профилактических целях. Так что назначайте антибиотики с умом, а то мир от этого немного меняется.

Диагностика

С постановкой диагноза ФН проблем практически ни у кого не возникает — для этого нам достаточно общего анализа крови и старого-доброго градусника. Видим, что лихорадка сошлась с критическим падением уровня нейтрофилов — ставим диагноз.

Правило 1: при отсутствии других очевидных объяснений развитие лихорадки у пациента с нейтропенией ВСЕГДА должно трактоваться как результат инфекционного процесса.

Fun fact: бактериемия выявляется только в 10-25% эпизодов ФН, а клинически задокументированный источник инфекции находят лишь в 20-30% случаев. Это делает крайне актуальным для нас разбор оптимального диагностического алгоритма у таких пациентов.

И прежде чем начать “раскручивать” пациента: правило 2: эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра должна быть начата СРАЗУ ПОСЛЕ ТОГО, как взяты посевы крови, и ДО ТОГО, как начаты остальные диагностические исследования (в идеале в течение часа с момента поступления пациента).

Про режимы антибактериальной терапии будет подробно рассказано ниже.

Стандартные компоненты обследования пациента с ФН:

На что стоит обратить внимание:

• Могут ли быть причины лихорадки, не связанные с инфекцией? (например, недавняя гемотрансфузия, неконтролируемый рост первичной опухоли, особенности химиотерапии)
• Есть ли коморбидные состояния, предрасполагающие к инфекции? (пролежни, инородные тела: венозные катетеры, мочевой катетер, дренажи и др., недостаточное питание, искусственные клапаны сердца или ортопедические протезы, сахарный диабет, ХОБЛ, ревматологические заболевания, воспалительные заболевания кишечника и т.д.).

Оценка риска

Существуют ли пациенты с ФН, которые могут лечиться в амбулаторных условиях?

Для сортировки пациентов с ФН и определения для них групп риска разработаны особые шкалы. Наиболее часто применяемыми из них являются шкалы MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) и CISNE (Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia). Их всегда можно найти в приложениях ONCOassist (про него мы писали в нашем телеграм-канале) или MDCalc.

Низкий риск:

• ожидаемая продолжительность нейтропении 4 ст. ≤ 7 дней
• количество баллов по шкале MASCC ≥ 21, по шкале CISNE 0
• нет серьезных коморбидных состояний
• нет значимой дисфункции почек или печени

По результатам рандомизированных исследований такие пациенты относятся к группе низкого риска развития серьезных осложнений и не требуют госпитализации.

Высокий риск:

• ожидаемая продолжительности нейтропении 4 ст. > 7 дней
• количество баллов по шкале MASCC < 21, по шкале CISNE ≥ 3
• наличие серьезных коморбидных состояний (сепсис и септический шок, гипотензия, катетер-ассоциированная инфекция, хроническое заболевание легких, легочная инфильтрация и/или гипоксемия, наличие симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта и др.)
• наличие значимой дисфункции почек или печени
• инфекция, вызванная резистентными штаммами микроорганизмов (например, MRSA - метициллинрезистентный золотистый стафилококк, VRE - ванкомицинрезистентный энтерококк)
• длительность ФН до начала антибактериальной терапии более 1 суток.

Наличие любого из перечисленных факторов является показанием для госпитализации в стационар, а клиническая нестабильность и декомпенсация функции жизненно важных систем органов ー к дальнейшему лечению и наблюдению в условиях ОРИТ.

Промежуточный результат по шкале CISNE (1 или 2) требует дополнительной оценки рисков амбулаторного против стационарного лечения клиницистами.

Важный момент! Амбулаторное лечение ФН может быть осуществлено ТОЛЬКО в условиях хорошего контакта с пациентом, постоянного контроля за его состоянием и возможности обеспечения ухода со стороны близких, а при необходимости — немедленной связи с лечащим врачом и быстрой транспортировки в клинику. При любых сомнениях в этих пунктах лучше госпитализировать!

Как будем лечить?

Ладно, это была шутка. Общий алгоритм мероприятий, которые должны быть проведены с момента поступления пациента в стационар, выглядит примерно вот так:

Что же с антибиотиками?

Уже не раз упоминалось, что они должны быть начаты как можно скорее, чтобы избежать развития сепсиса и летального исхода. Большинство гайдлайнов рекомендует срок в 60 минут для начала эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра.

Проиллюстрирую актуальность: в одном когортном исследовании было показано, что каждый час задержки начала АБТ у пациентов с ФН увеличивал 28-дневную летальность на 18%. Вы можете подумать: ну и что, неужели у всех них прямо-таки сепсис, и если не начать антибиотики вовремя, мы все умрем? Тем не менее, существует французское исследование, которое продемонстрировало, что у 5% пациентов с ФН уже на момент поступления есть клиника сепсиса, а у почти половины из них (45%) ー тяжелого сепсиса и септического шока. Не так уж и редко, не правда ли?

Эмпирическая терапия имеет цель перекрыть наиболее вероятные и патогенные микроорганизмы в данной ситуации. В таблице ниже перечислено всё, что мы можем найти у пациента с ФН:

Выбор конкретного препарата должен быть основан на анамнезе пациента, аллергических реакциях, симптомах, признаках инфекции, предшествующем использовании антибиотиков и данных предыдущих посевов, если таковые были. Также не стоит забывать о паттернах возбудителей нозокомиальных инфекций в вашей больнице (советую дружить с клиническими фармакологами). В идеале антибиотик должен быть бактерицидным и вводиться в отдельный порт ЦВК, если есть такая возможность.

Многие советские медицинские школы разделяют бактерицидные и бактериостатические антибиотики, хотя за пределами бывшего СССР такой традиции нет. Более того, зачастую инфекционисты утверждают, что если лечить Грам-отрицательные бактерии бактерицидными антибиотиками, то в кровь хлынут их токсины и человек умрет от шока. Ни одного подтверждения этому в англоязычной литературе мы не нашли, даже наоборот — бактерицидные антибиотики рекомендуются как эмпирические первой линии.

Поскольку чаще всего пациенты с высоким риском развития осложнений ー это либо те, кто получает лечение по поводу гематологических заболеваний, которые мы не затрагиваем в нашей статье, либо с уже развившимся сепсисом, что требует отдельного большого обсуждения, далее мы остановимся более подробно на лечении пациентов низкого риска (которых, к счастью, будет большинство).

Пациенты с низким риском развития осложнений

Как уже упоминалось, пациенты, которые отвечают ВСЕМ критериям низкого риска (см. выше), могут получать антибиотики внутрь и проходить лечение в амбулаторных условиях.

Предпочтительные режимы АБТ (при условии, что пациент не получал профилактику фторхинолонами и не обнаружены резистентные возбудители, продуцирующие бета-лактамазы):

• амоксициллин-клавуланат 500 мг+125 мг 3 раза/cут ИЛИ 825 мг+125 мг 2 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
• амоксициллин-клавуланат 500 мг+125 мг 3 раза/cут ИЛИ 825 мг+125 мг 2 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут

В случае аллергии на пенициллин:

• клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут
• клиндамицин 300 мг 4 раза/сут + левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут
• левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут ИЛИ моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут в монотерапии
• цефиксим 400 мг 1 раз/сут + ципрофлоксацин 750 мг 2 раза/сут ИЛИ левофлоксацин 750 мг 1 раз/сут (если применение цефалоспоринов безопасно).

Если пациент получал до этого антибиотикопрофилактику фторхинолонами, препараты этой группы не должны входить в начальную эмпирическую терапию. В такой ситуации рекомендовано госпитализировать пациента и назначить один из режимов внутривенных антибиотиков для пациентов высокого риска, чтобы обеспечить адекватную антисинегнойную активность.

Если у пациента обнаружены энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, или фторхинолонрезистентные микроорганизмы, приведенные выше режимы могут оказаться неэффективными. В такой ситуации, опять же, стоит рассмотреть вопрос о госпитализации и назначении карбапенемов внутривенно.

Логистика

Внимательный читатель уже должен был задаться вопросом, а как сложить вместе получение антибиотика в первый час и амбулаторное лечение? Да, вы совершенно правы: в идеальных условиях зарубежных гайдлайнов пациент должен получить первую дозу антибиотика в клинике, наблюдаться в течение минимум 4 часов, а далее при условии стабильного состояния, отсутствия признаков сепсиса и значимой органной дисфункции быть отпущен домой.

Если вам не по себе отпускать пациента кушать таблетки, существует метаанализ 22 исследований, который подтверждает, что при сравнении приема антибиотиков внутрь с внутривенным введением, уровень смертности и частота неудач лечения были одинаковы. Однако не стоит забывать, что и частота нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выше при приеме антибиотиков per os, так что важно поддерживать контакт с пациентом, которого вы отпускаете из клиники.

Кохрейновский метаанализ 6 рандомизированных исследований, сравнивающих стационарное и амбулаторное лечение пациентов с ФН низкого риска, не показал значимых различий по неудачам лечения, смертности или тяжелым побочным реакциям.

Мониторинг

Пациенты с ФН, разумеется, должны находится под постоянным наблюдением в клинике или дома, по крайней мере в первые 3 суток.

На что стоит обратить внимание:

• витальные функции (артериальное давление, пульс, температура тела, частота дыхания);
• ECOG-статус;
• способность принимать антибиотики внутрь (в случае, если у пациента есть мукозит);
• наличие адекватного восполнения жидкости при лихорадке, диарее или рвоте.

Пациент должен регулярно отзваниваться или приходить на визиты к лечащему врачу для контроля разрешения лихорадки. Также необходимо мониторировать показатели крови до восстановления абсолютного числа нейтрофилов. Проведение химиотерапии должно быть приостановлено до стабилизации состояния.

Когда нужно возвращать пациента в клинику:

• рост температуры на фоне проводимого лечения;
• новые признаки и симптомы инфекции;
• непереносимость получаемых таблетированных антибиотиков;
• идентификация возбудителя, не восприимчивого к начальной схеме терапии;
• любое клинически значимое ухудшение состояния.

Продолжительность антибактериальной терапии.

Длительность АБТ, конечно, зависит от конкретной клинической ситуации и возбудителя. Если коротко, она продолжается до восстановления абсолютного числа нейтрофилов ≥ 500 клеток в мкл.

Если рассуждать более обстоятельно, ответ на лечение складывается из снижения температуры тела и восстановления миелопоэза. Исследования показывают, что более чем у половины пациентов низкого риска лихорадка исчезает на 2 день лечения. Устойчивым снижение температуры тела можно считать при сохранении ее нормальных значений в течение 48-72 часов у данной группы больных.

В случае, если количество нейтрофилов в крови не достигло этого значения, АБТ должна быть продолжена в течение 5-7 дней без лихорадки.

Место колониестимулирующих факторов в лечении фебрильной нейтропении

Правило 3: Пожалуйста, не надо рутинно использовать Г-КСФ в лечении фебрильной нейтропении. Cпасибо.

Учитывая дороговизну, потенциальные побочные реакции, а также отсутствие убедительных доказательств каких-либо преимуществ, большинство гайдлайнов против их использования при фебрильной нейтропении. Так как на развитие эффекта данных препаратов требуется определенное время, действие антибиотиков всегда будет быстрее.

Тем не менее, гайдлайны ASCO выделяют группы пациентов, в отношении которых можно рассмотреть назначение Г-КСФ:

• пролонгированная нейтропения ( >10 суток);
• глубокая нейтропения (< 100 клеток в мкл);
• возраст старше 65 лет;
• пневмония, сепсис;
• инвазивная грибковая инфекция;
• предшествующие эпизоды ФН в анамнезе;
• развитие ФН во время госпитализации.

Профилактика фебрильной нейтропении

Прочитав столь внушительную часть этой статьи (конец уже близко), вы уже наверняка сделали вывод, что ФН это больно, неприятно, сложно и лучше бы ее не возникало. Поэтому в качестве завершающего аккорда мы поговорим о том, как можно ее избежать.

Профилактика Г-КСФ

Многие гайдлайны рекомендуют рассмотреть профилактическое применение Г-КСФ у пациентов с риском лихорадки и нейтропении ≥ 20%.

Риск нейтропении зависит от множества факторов. К ним относятся некоторые характеристики пациента, определенные виды новообразований и стадия процесса, но наибольший вклад вносят сами препараты, которыми проводится лечение.

Наибольший риск фебрильной нейтропении наблюдается при применении:

• антрациклинов в дозе ≥ 90 мг/кв.м;
• цисплатина в дозе ≥ 100 мг/кв.м;
• ифосфамида в дозе ≥ 9 г/кв.м;
• циклофосфамида в дозе ≥ 1 г/кв.м;
• этопозида в дозе ≥ 500 мг/кв.м;
• цитарабина в дозе ≥ 1 г/кв.м;
• высокодозная химиотерапия (т.н. дозоуплотненные - dose dense режимы);
• антрациклины + таксаны, и циклофосфамид или гемцитабин для рака молочной железы.

Подробнее о том, как проводить профилактику нейтропении Г-КСФ, вы можете прочитать в статье Ольги, на которую я уже ссылалась ранее. А познакомиться со всеми этими сложными химиотерапевтическими названиями можно здесь.

Антибактериальная профилактика

Существуют группы пациентов высокого риска, для которых имеет смысл профилактически принимать антибиотики. Это те, у кого ожидается нейтропения 4 степени (< 500 клеток в мкл) более 7 дней. В основном к ним относятся пациенты после трансплантации костного мозга и получающие терапию по поводу острых лейкозов. В таком случае целесообразно назначать левофлоксацин (500 или 750 мг 1 раз в сутки внутрь) или ципрофлоксацин (500 или 750 мг 2 раза в сутки внутрь) с профилактической целью.

Обучение пациентов

Пациенты, получив свою дозу ядовитых капельниц, радостно отправляются домой, где проводят ближайшие 2-3-4 недели до следующего цикла, не находясь под круглосуточным наблюдением медицинского персонала. Поэтому немаловажно инструктировать их о возможности такого осложнения, как ФН, а также обучать, как действовать в случае ее возникновения.

Вот что должен порекомендовать доктор своему пациенту:

• быть умницей и ежедневно измерять температуру тела;
• в случае ее повышения выше 38 градусов сдать клинический анализ крови и немедленно связаться с лечащим врачом (или, на худой конец, вызвать скорую);
• в принципе регулярно сдавать анализы крови.

Да-да, в прекрасной России будущего все онкологические пациенты, получающие лекарственное лечение опухоли, имеют связь с лечащим врачом, так должно быть.

На этой оптимистической ноте я наконец завершаю свой обзор по фебрильной нейтропении и желаю вам никогда ее не пропускать.

Итоги

• Фебрильная нейтропения (ФН) диагностируется в том случае, когда у пациента с нейтропенией ≤ 500 клеток в мкл развивается фебрильная лихорадка ≥ 38,1 °C однократно (или ≥ 37,8 °C в течение более одного часа).
• В 90 % случаев основной причиной является бактериальная инфекция. Лихорадка может быть ее самым ранним и единственным признаком.
• ФН чревата развитием сепсиса и летального исхода.
• Эмпирическая антибактериальная терапия широкого спектра должна быть начата в течение первых 60 минут от момента поступления пациента.
• Необходима оценка риска осложнений ФН по шкалам MASCC или CISNE. Пациенты низкого риска могут получать лечение амбулаторно.
• Наиболее распространенный режим АБТ у пациентов низкого риска - амоксициллин-клавуланат + ципрофлоксацин.
• Г-КСФ рутинно не используются в лечении ФН, но могут использоваться для профилактики.

Что еще почитать?

• Overview of neutropenic fever syndromes - UpToDate.
• ASCO and IDSA: Clinical practice guideline on outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy
• Treatment and prevention of neutropenic fever syndromes in adult cancer patients at low risk for complications - UpToDate.
• Use of granulocyte colony stimulating factors in adult patients with chemotherapy-induced neutropenia - UpToDate.
• Рекомендации по поддерживающей и симптоматической терапии RUSSCO - Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении