Онкодайджест, июнь

Авторы: Юлия Морозова, Вика Миргородская

FDA одобрили комбинацию дабрафениб/траметиниб для лечения солидных опухолей с мутацией BRAF V600E

23 июня FDA предоставили ускоренное одобрение дабрафенибу (Тафинлар) и траметинибу (Мекинист) для лечения взрослых и пациентов в возрасте 6 лет и старше с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями с мутацией BRAF V600E, заболевание которых прогрессировало после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

В соответствии с Программой ускоренного одобрения дальнейшее одобрение по этому показанию может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Комбинация дабрафениба и траметиниба продемонстрировала значительную эффективность при многих BRAF-позитивных типах опухолей, в том числе у некоторых пациентов с редкими видами злокачественных новообразований, у которых нет других доступных вариантов лечения.

Одобрение FDA было основано на клинической эффективности и безопасности, продемонстрированных в трех клинических испытаниях:

• В корзинном исследовании фазы II ROAR (Rare Oncology Agnostic Research) и исследовании NCI-MATCH Subprotocol H дабрафениб плюс траметиниб привели к общей частоте ответа до 80% у пациентов с солидными опухолями с мутацией BRAF V600E, включая глиому высокой и низкой степени злокачественности, рак желчевыводящих путей и некоторые гинекологические и желудочно-кишечные онкологические заболевания.
• Дополнительное исследование (Study X2101) продемонстрировало клиническую пользу и приемлемый профиль безопасности дабрафениба и траметиниба у детей.

Профиль безопасности дабрафениба и траметиниба, наблюдаемый в этих исследованиях, соответствовал известному профилю безопасности при других одобренных показаниях.

Сравнение комбинации рамуцирумаб/пембролизумаб со стандартным лечением для пациентов с распространенным НМРЛ, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек

В субисследовании фазы II Lung-MAP S1800A, опубликованном в Journal of Clinical Oncology, обнаружено, что комбинация рамуцирумаба и пембролизумаба улучшает общую выживаемость по сравнению со стандартным лечением у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на предшествующей терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

Многоцентровое открытое исследование включало 136 пациентов с IV стадией или рецидивирующим заболеванием, ранее получавших ингибитор иммунных контрольных точек и химиотерапию на основе платины, у которых заболевание прогрессировало по крайней мере через 84 дня после начала лечения ингибиторами иммунных контрольных точек.

Пациенты были случайным образом распределены в две группы:

• Комбинация рамуцирумаб/пембролизумаб (n = 69): рамуцирумаб в дозе 10 мг/кг плюс пембролизумаб в дозе 200 мг один раз в 21 день;
• Стандартное лечение по выбору исследователя (n = 67): доцетаксел/рамуцирумаб (n = 45), доцетаксел (n = 3), гемцитабин (n = 12), пеметрексед (n = 1); 6 пациентов не получали лечения.

Основная цель исследования: сравнить общую выживаемость с использованием одностороннего 10%-го уровня с помощью стандартного и взвешенного логарифмического ранга; если какое-либо значение P было < 0,0972, считалось, что исследование отвергло нулевую гипотезу.

Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 17,9 месяца.

• Связанные с лечением нежелательные явления ≥ 3 степени наблюдались у 42% пациентов в группе рамуцирумаб/пембролизумаб и у 60% пациентов в группе стандартного лечения.
• Связанные с лечением явления 4-й степени наблюдались у 4 и 15 пациентов соответственно.
• Связанная с лечением смерть произошла у 3 пациентов в группе рамуцирумаба/пембролизумаба вследствие остановки сердца, дыхательной недостаточности и неизвестной причины.
• Связанная с лечением смерть произошла у 4 пациентов в группе стандартного лечения: из-за сепсиса у одного пациента и дыхательной недостаточности у 2 пациентов, получавших доцетаксел/рамуцирумаб, и сепсиса у одного пациента, получавшего монохимиотерапию.

Исследование продемонстрировало значительное улучшение общей выживаемости при применении рамуцирумаба/пембролизумаба по сравнению со стандартной терапией у пациентов с распространенным НМРЛ, ранее получавших ингибиторы иммунных контрольных точек и химиотерапию.

Сравнение комбинаций mFOLFOXIRI/панитумумаб и mFOLFOX/панитумумаб для начального лечения метастатического колоректального рака с RAS и BRAF дикого типа

В итальянском исследовании III фазы, представленном на Ежегодном собрании ASCO 2022 года и одновременно опубликованном в Journal of Clinical Oncology, обнаружили, что mFOLFOXIRI плюс панитумумаб не улучшали объективный ответ по сравнению с mFOLFOX плюс панитумумаб в начальном лечении метастатического колоректального рака с RAS и BRAF дикого типа.

• mFOLFOXIRI – модифицированный фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и иринотекан;
• mFOLFOX – модифицированный фторурацил, лейковорин и оксалиплатин.

В многоцентровом открытом исследовании 435 пациентов были рандомизированы для получения mFOLFOXIRI/панитумумаб (n = 218) или mFOLFOX/панитумумаб (n = 217) на срок до 12 циклов с последующим приемом фторурацила/лейковорина плюс панитумумаб до прогрессирования заболевания.

Первичной конечной точкой была объективная частота ответов по Критериям оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1.

1 of 2

Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени тяжести в группе mFOLFOXIRI/панитумумаб были нейтропения (32% против 20% в группе mFOLFOX/панитумумаба), диарея (23% против 7%), угревидная сыпь (19% против 29%), стоматит (7% против 7%), гипокалиемия (7% против 4%) и усталость (7% против 2%).

Среди желудочно-кишечных нежелательных явлений любой степени тяжести тошнота наблюдалась у 52% против 35% пациентов, рвота у 24% против 13% и диарея у 72% против 40%. В группе mFOLFOXIRI/панитумумаб произошли три смерти, связанные с лечением, из-за диареи у двух пациентов и сепсиса у одного.

Интенсификация начальной схемы химиотерапии в сочетании с панитумумабом не дает дополнительной пользы с точки зрения лечебной активности, при этом повышая желудочно-кишечную токсичность у пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS и BRAF дикого типа.

Неоадъювантная иммунотерапия может улучшить выживаемость пациентов с саркомой мягких тканей

В клиническом исследовании II фазы блокада иммунных контрольных точек перед операцией была связана с благоприятными реакциями и исходами при недифференцированной плеоморфной саркоме (UPS) и рецидивирующей дедифференцированной липосаркоме (DDLPS), сообщили на Ежегодном собрании ASCO 2022 года.

DDLPS и UPS являются двумя наиболее распространенными типами саркомы мягких тканей. Для пациентов с резектабельной опухолью такого типа хирургическое вмешательство является единственным потенциально излечимым вариантом лечения, но у многих пациентов с UPS или DDPLS случается рецидив в течение 5 лет.

В исследовании приняли участие 17 пациентов с DDLPS и 10 пациентов с UPS, поддающихся хирургической резекции.

• Средний возраст составлял 68 лет.
• Большинство пациентов были мужчинами (88% DDLP и 60% UPS).
• Большинство пациентов были белыми (94% DDLP и 100% UPS).
• На момент регистрации у 65% пациентов с DDLPS и 10% пациентов с UPS было рецидивирующее заболевание.

Пациенты были рандомизированы для получения монотерапии ниволумабом или комбинированной терапии ниволумабом/ипилимумабом с последующим хирургическим вмешательством. Пациенты с UPS одновременно получали неоадъювантную лучевую терапию.

На момент операции патологический ответ составлял 90% у пациентов с UPS и 18% у пациентов с DDLPS, что согласуется с ранними результатами исследования, представленного в рамках Виртуальной научной программы ASCO 2020.

Исторически сложилось так, что патологический ответ на неоадъювантную химиотерапию и лучевую терапию составляли от 20% до 30% на момент операции. Однако патологический ответ на иммунотерапию не предсказывали общую выживаемость, что подчеркивает необходимость в биомаркерах ответа.

Токсичность была контролируемой, и не было никаких новых проблем с безопасностью по сравнению с известными профилями безопасности для ниволумаба и ипилимумаба.

Было разработано клиническое испытание с использованием нескольких образцов крови, опухоли и кала, взятых до, во время и после лечения, чтобы обеспечить коррелятивные исследования по биомаркерам ответа.

Заметив тенденции в популяциях Т- и В-клеток и реакции на лечение, исследовательская группа провела массовое секвенирование опухолевой РНК. Они обнаружили, что как разнообразие, так и клональность репертуара B-клеточных рецепторов в микроокружении опухоли на исходном уровне были связаны с тенденцией к улучшению выживаемости без прогрессирования и значительной ассоциацией с общей выживаемостью.

Таким образом, исследователи представили новый биомаркер реакции на блокаду иммунных контрольных точек при саркоме. Ранее сообщалось о прогностическом влиянии В-клеточной инфильтрации, но репертуар B-клеточных рецепторов еще не был охарактеризован при саркомах мягких тканей.

Ипилимумаб плюс ниволумаб улучшают выживаемость без прогрессирования при прогрессирующей меланоме

При прогрессировании меланомы после лечения ингибиторами PD-1 часто применяют ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб). В исследовании SWOG S1616 фазы II у пациентов, получивших комбинацию ипилимумаба и ниволумаба, продолжительность выживаемости без прогрессирования была дольше в сравнении с группой на одном только ипилимумабе.

Анализ полученных биопсий также позволил проверить гипотезу о первичной резистентности к анти-PD-1 препаратам на фоне исчезновения Т-клеточного инфильтрата, которую можно преодолеть с помощью ипилимумаба.

В испытание были включены 92 пациента с прогрессирующей меланомой, ранее получавшие иммунотерапевтические препараты против PD-1 или против PD-L1 и не получавшие препараты против CTLA-4. У всех пациентов заболевание ухудшилось или распространилось либо во время терапии первой линии, либо после ее прекращения.

Участники были рандомизированы в соотношении 1:3 для получения:

• Одного ипилимумаба в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 недель (23 пациента);
• Комбинации ипилимумаба в дозе 3 мг/кг с ниволумабом по 1 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 недель с последующим назначением ниволумаба в дозе 480 мг ежемесячно в течение 2 лет (69 пациентов).

6-месячная ВБП составила 34% против 13%, а ЧОО - 28% против 9% в группе комбинации и монотерапии, соответственно.

Первично рефрактерных к анти PD-1 препаратам пациентов более 50%. Согласно этому исследованию комбинация ипилимумаба и ниволумаба предлагается в качестве стандарта лечения при прогрессировании опухоли на терапии первой линии, не содержавшей ипилимумаб.

Роль комбинированного положительного балла CPS при рецидивирующем или метастатическом раке головы и шеи

При вторичном анализе исследования KEYNOTE-048 определили эффективность применения только пембролизумаба и пембролизумаба + ХТ в сравнении с цетуксимабом + ХТ при рецидивирующем или метастатическом плоскоклеточным раком головы и шеи с низким или промежуточным комбинированным положительным баллом PD-L1 (CPS).

До этого анализа не было данных об исходах лечения для пациентов с промежуточным (1– 19) или низким (< 1) CPS. В совокупности эти подмножества составили 57% исследуемой популяции KEYNOTE-048.

В анализ общей выживаемости были включены индивидуальные данные 124 пациентов в группе монотерапии пембролизумабом, 116 из группы пембролизумаба в сочетании с химиотерапией и 133 из группы цетуксимаба в сочетании с химиотерапией с CPS от 1 до 19, а также для 44, 39, и 45 пациентов, соответственно, с CPS < 1. Анализ выживаемости без прогрессирования включал 124, 116 и 125 пациентов с CPS от 1 до 19, и 44, 40 и 45 пациентов с CPS < 1, соответственно.

Результаты анализа общей выживаемости:

• CPS от 1 до 19: ОВ значительно улучшилась в группе пембролизумаба в сочетании с химиотерапией по сравнению с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией (HR=0,69, 95% ДИ = 0,52–0,91, P = 0,01), но улучшение на монотерапии пембролизумабом не было статистически значимым (HR = 0,86, 95% ДИ = 0,66–1,12, P = 0,25).
• CPS < 1: улучшения ОВ не наблюдалось при применении пембролизумаба в сочетании с химиотерапией (HR = 1,13, 95% ДИ = 0,71–1,80, P = 0,60) или монотерапии пембролизумабом (HR = 1,4, 95% ДИ = 0,89–2,20, P = 0,14) по сравнению с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией.

Результаты анализа выживаемости без прогрессирования:

• CPS от 1 до 19: по сравнению с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией ВБП не улучшилась в группе пембролизумаба в сочетании с химиотерапией (HR = 0,92, 95% ДИ = 0,71–1,19, P = 0,51) и была значительно хуже на монотерапии пембролизумабом (HR = 1,55, 95% ДИ = 1,20–2,00, P = 0,001).
• CPS < 1: ВБП оказалась ниже при применении пембролизумаба в сочетании с химиотерапией (HR = 1,42, 95% ДИ = 0,91–2,23, P = 0,12) и значительно меньше на монотерапии пембролизумабом (HR = 2,17, 95% ДИ = 1,38–3,42, P = 0,001) по сравнению с цетуксимабом в сочетании с химиотерапией.

Для пациентов с промежуточным CPS лечение пембролизумабом + ХТ было связано с улучшением общей выживаемости по сравнению с лечением цетуксимабом + ХТ, несмотря на отсутствие прироста в ВБП. У пациентов с низким CPS лечение монотерапией пембролизумабом было связано с меньшей ВБП и тенденцией к более короткой ОВ, в то время как пациенты, получавшие пембролизумаб в сочетании с химиотерапией, имели схожую ВБП и ОВ в сравнении с лечением цетуксимабом в сочетании с химиотерапией.

Добавление АДТ и облучения тазовых лимфоузлов к спасительной лучевой терапии ложа предстательной железы

В III фазе исследования обнаружили, что как добавление краткосрочной АДТ, так и добавление АДТ и лучевой терапии тазовых л/у к спасительной (сальважной) радиотерапии ложа простаты уменьшили прогрессирование заболевания у пациентов со стойкими уровнями ПСА после простатэктомии по поводу аденокарциномы простаты.

В открытом исследовании 1716 подходящих пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения только спасительной радиотерапии ложа (n = 564), спасительной терапии плюс АДТ от 4 до 6 месяцев (n = 578) или спасительной терапии + краткосрочная АДТ + облучение тазовых л/у (n = 574).

Первичной конечной точкой было отсутствие прогрессирования, которое определялось как возрастание ПСА (≥ 2 нг/мл по сравнению с надиром), клинический рецидив (локальное, регионарное или отдаленное прогрессирование) или смерть от любой причины.

Запланированный промежуточный анализ был проведен у 1191 пациента. Значимость сравнения между группами была установлена на уровне P < 0,001.

Результаты:

• Данные промежуточного анализа. 5-летняя частота отсутствия прогрессирования составила 71,1% в группе только сальважной терапии ложа, 82,7% в группе сальважной терапии + АДТ (разница с одной только спасительной терапией ложа = 11,5%, P = 0,00011) и 89,1% в группе всех трех методов (разница с одной только спасительной терапией ложа = 17,9%, P <0,0001; разница по сравнению с АДТ + сальваж = 6,4%, P = 0,0063).
• При окончательном анализе среди всех 1716 пациентов (медиана наблюдения среди выживших составила 8,2 года) 5-летняя частота отсутствия прогрессирования составила 70,9% в группе только сальважной терапии ложа, 81,3 % в группе сальважной терапии + АДТ (разница с одной только спасительной терапией ложа = 16,5 %, P < 0,0001) и 87,4 % в группе всех трех методов (разница с одной только спасительной терапией ложа = 10,4%, P < 0,0001; разница по сравнению с АДТ + сальваж = 6,1%, P = 0,0027).

Острые нежелательные явления ≥ 2 степени встречались значительно чаще в группе применения всех трех методов лечения по сравнению с группой двойной терапии (44% против 36%, P = 0,0034) и также чаще в группе двойной терапии по сравнению с группой одной спасительной терапии (18%, P < 0,0001). Поздняя токсичность существенно не различалась между группами, за исключением более поздних событий ≥ 2 степени в крови или костном мозге в группе тройной терапии по сравнению с группой двойной терапии (4% против 2%, P = 0,0060).

Результаты исследования показали, что расширение спасительной лучевой терапии с воздействием на тазовые лимфатические узлы в сочетании с краткосрочной АДТ приводит к значительному снижению прогрессирования после простатэктомии у пациентов с раком предстательной железы.

Выживаемость при стереотаксической радиохирургии по сравнению с лучевой терапией всего мозга у пациентов с МРЛ и внутричерепным метастатическим заболеванием

В систематическом обзоре и метаанализе (The Lancet Oncology) обнаружили, выживаемость при стереотаксической радиохирургии (SRS) соразмерна с выживаемостью при лучевой терапии всего мозга (WBRT) в первой линии лечения внутричерепных метастазов у больных мелкоклеточным раком легкого (МРЛ).

Пациенты с МРЛ подвержены высокому риску внутричерепного метастатического заболевания. Хотя стереотаксическая радиохирургия вытеснила лучевую терапию всего мозга в качестве терапии первой линии при внутричерепных метастазах при большинстве солидных раков, вторая все еще остается терапией первой линии при внутричерепных метастазах у пациентов с МРЛ.

Метаанализ для сравнения SRS и WBRT включал семь исследований. Данные об общей выживаемости после SRS были доступны из 14 дополнительных одногрупповых исследований. Первичной конечной точкой была ОВ, представленная в виде объединенных отношений рисков (HR), или как медиана при SRS в одногрупповых испытаниях.

Результаты:

• В семи исследованиях с общей популяцией 18 130 пациентов ОВ была улучшена с помощью SRS по сравнению с WBRT с усилением SRS или без него (HR = 0,85, 95% ДИ = 0,75–0,97).
• В семи исследованиях с общей популяцией 16 961 пациента ОВ была улучшена с помощью SRS по сравнению с только WBRT (HR = 0,77, 95% ДИ = 0,72–0,83).
• В четырех исследованиях с общей популяцией 1167 пациентов не наблюдалось существенной разницы в ОВ для SRS по сравнению с WBRT, в том числе с усилением SRS (HR = 1,17, 95% ДИ = 0,78–1,75).
• Неоднородность между исследованиями была высокой при объединении всех сравнительных исследований ( I² = 71,9%, 95% ДИ = 48,3–84,7%).
• Анализ 14 одногрупповых исследований с общей популяцией 1682 пациентов показал, что совокупная медиана общей выживаемости с SRS составила 8,99 месяца. Частота локального внутричерепного контроля составила 81% и 78% через 6 и 12 месяцев, а частота отдаленного внутричерепного контроля составила 66% и 58% через 6 и 12 месяцев, соответственно.

SRS может обеспечить равную выживаемость по сравнению с WBRT у пациентов с МРЛ и внутричерепным метастатическим заболеванием, что бросает вызов предыдущим оговоркам относительно использования SRS у этих пациентов, учитывая предполагаемый риск быстрого внутричерепного прогрессирования.