От биопсии к математике: диагностика и стадирование рака простаты

Автор: Юлия Тютрина
Редактор: Наталья Усолова
Верстка: Александр Кулябин, Анастасия Казанцева

Виктория Миргородская подробно и интересно рассказала нам однажды, как обстоят дела со скринингом рака предстательной железы. Позвольте представить вашему вниманию сиквел, в котором мы подробно разберем основные методы диагностики и поговорим о подходах к стадированию рака предстательной железы.

Навигация

1. Методы диагностики рака простаты
2. Биопсия предстательной железы
3. Молекулярно-прогностические методы
4. Стадирование и стратификация
5. Дообследование
6. Отечественные рекомендации
7. Итоги
8. Что еще почитать по теме

Какие основные методы диагностики рака предстательной железы имеются в арсенале врача?

Пальцевое ректальное исследование (DRE)

При пальцевом ректальном исследовании можно обнаружить узелки в железе, её уплотнение или асимметрию, возникающие в том числе (!) при раке предстательной железы. Однако сам рак не так часто обнаруживается данным методом, поскольку DRE информативно только при локализации опухоли в задней или боковой части железы (ведь только они могут быть оценены через прямую кишку). Доля не выявленных при DRE образований составляет 25-35%, что объясняется локализацией опухолевых узлов в других частях железы, их относительно небольшим размером (T1) или невозможностью “нащупать” данное образование.

Определение уровня PSA

Про этот метод уже подробно рассказала Виктория, мне остается только прикрепить ссылку на ее статью.

Трансректальное ультразвуковое исследование (TRUS, ТРУЗИ)

Часто используется для оценки аномалий, обнаруженных при DRE. Однако даже при отрицательных результатах TRUS биопсия предстательной железы может быть оправдана (TRUS пропускает значительное количество опухолевых образований), если на основании результатов других исследований (например, результатов PSA или DRE) мы можем заподозрить онкологическое заболевание. Образования предстательной железы обычно гипоэхогенные, но некоторые могут быть гиперэхогенными или изоэхогенными, что ведет к ложноотрицательным результатам.

МРТ предстательной железы

МРТ предстательной железы все чаще используется в качестве вспомогательного инструмента для уточнения риска клинически значимого заболевания предстательной железы и для принятия решения о проведении биопсии.

Существует система оценки опухоли PI-RADS. Она была разработана для стандартизации результатов обследования и отчетности по МРТ предстательной железы.

В 2016 году был опубликован PI-RADS v2. Обновленная версия PI-RADS v2.1 вышла в 2019 году.

Существует 5 градаций по PI-RADS:

• PI-RADS 1 – Клинически значимый рак крайне маловероятен.

• PI-RADS 2 – Клинически значимый рак вряд ли будет присутствовать.

• PI-RADS 3 – Наличие клинически значимого рака сомнительно.

• PI-RADS 4 – Клинически значимый рак, скорее всего, присутствует.

• PI-RADS 5 – Клинически значимый рак с высокой вероятностью присутствует.

Большинство исследований, изучающих диагностическую эффективность МРТ предстательной железы, определяют поражения предстательной железы PI-RADS ≥3 как положительные для клинически значимого рака. Однако в литературе есть противоречия относительно значимости поражения PI-RADS 3, и вопрос: “Все ли поражения PI-RADS 3 требуют биопсии?”- до сих пор вызывает споры.

Подход к таким пациентам обсуждается. Некоторые предполагают, что плотность простатспецифического антигена (ПСА) и, возможно, другие связанные с ПСА анализы (такие как панель четырех калликреинов [4K] и Индекс здоровья простаты [PHI]) могут быть полезны для принятия решений.

В 2012 г. FDA одобрила измерение индекса здоровья простаты (PHI): сочетание свободного и общего PSA, про-PSA изоформ [p2PSA] и четыре калликреина (4К) (определяются свободный, общий PSA и калликреин-подобная пептидаза 2 [hK2]). Цель обоих тестов – снизить количество неоправданных биопсий простаты у мужчин с уровнем общего PSA в диапазоне от 3 до 10 нг/мл. Значения PHI более 35 с высокой вероятностью указывают на наличие рака простаты. NCCN (2018) рекомендует применять PHI у мужчин с уровнем общего PSА в «серой зоне» при отрицательной первой биопсии для принятия решения о необходимости повторной биопсии, а также определять PHI через 6–12 месяцев в случае, если первичная биопсия не была выполнена.

Мнение некоторых клиницистов (особенно в отношении пожилых пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями) заключается в том, что значение PI-RADS ≤ 3 (особенно в условиях низкой плотности ПСА) может быть показанием к продолжению мониторинга ПСА и отказу от биопсии простаты. Однако это не является общепринятым подходом.

Биопсия предстательной железы

Рак – диагноз гистологический, и рак предстательной железы не является исключением. Он не может быть поставлен на основании предъявляемых пациентом жалоб и симптомов, результатов ПСА, физикальных и визуализирующих исследований. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить биопсию предстательной железы. На ней мы остановимся подробнее.

Показания к первичной биопсии предстательной железы:

• ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 10 лет (некоторые авторы делают биопсию, если ожидаемая продолжительность жизни составляет >5 лет)

А также

• уровень ПСА выше диапазона для возрастной группы пациента, или ПСА увеличился больше, чем на 0,75 нг/мл в течение одного года, или пальпаторно при DRE определяется опухоль.

Техника проведения биопсии предстательной железы:

Два основных анатомических подхода к биопсии предстательной железы – трансректальный и трансперинеальный.

Трансректальная биопсия наиболее распространена, выполняется под контролем ультразвука (TRUS) через прямую кишку под местной анестезией.

Трансперинеальная биопсия выполняется через разрез на промежности. Общая диагностическая точность, по-видимому, эквивалентна точности трансректальной биопсии под УЗИ-наведением (TRUS).

В свете растущей резистентности к фторхинолонам трансперинеальная биопсия обычно считается более безопасной, чем трансректальная, поскольку она предотвращает риск сепсиса и устраняет необходимость назначения антибиотиков широкого спектра действия. Однако общая частота осложнений трансперинеальной биопсии аналогична или выше, чем у трансректальной, из-за уникальных осложнений, таких как гематома промежности. Трансперинеальная биопсия обычно более болезненна и может потребовать общей анестезии. Выполняется обычно пациентам, которым по различным причинам противопоказана трансректальная биопсия (например, при стенозе анального канала).

Стандартная биопсия берется из 10-12 точек. Проводится под руководством визуализатора (под УЗИ-наведением или под МРТ-контролем (является распространенной практикой в Великобритании и Австралии)).

МРТ-таргетная биопсия предстательной железы оценивается как метод повышения точности как самостоятельно, так и в комбинации МРТ и УЗИ-наведения. Однако рутинно каждому пациенту перед биопсией простаты делать МРТ не рекомендуется. Этот метод подходит для пациентов, у которых результаты TRUS-биопсии оказались неинформативными.

Если после неинформативной TRUS-биопсии проводится МРТ и выявляется подозрительное поражение (PI-RADS 3 или более), следует провести МРТ-таргетную биопсию. Если МРТ недоступна или не показывает подозрительного поражения, дальнейшее лечение зависит от клинического подозрения на рак предстательной железы (на основе уровня ПСА, размера предстательной железы и т.д.): пациенты с низким риском могут находиться под наблюдением, пациенты среднего риска могут пройти повторную TRUS-биопсию, а пациенты с высоким риском могут пройти сатурационную биопсию.

Сатурационная биопсия – биопсия из 24 точек, выявляет рак предстательной железы у 22-33% пациентов, подвергающихся повторной биопсии. Однако, по результатам некоторых исследований, может быть связана с риском более тяжелых осложнений. Тут стоит отметить, что систематический обзор 2012 года не обнаружил существенных различий между группами в количестве случаев развития инфекции, гематурии или кровотечения.

Наверняка многие из вас видели гистологическое заключение пациента с диагнозом “рак простаты”. Если нет, приведу пример, взятый из интернета:

Отличительная особенность гистологического заключения рака простаты – оценка опухоли по Глисону. Нет, не того, что играет роль Джоффри Баратеона.

Ее разработал патологоанатом Дональд Ф. Глисон в 1960 г. Он взял за основу архитектуру опухолевой железы, ее строение (гистологическую архитектонику). Система Глисона была рекомендована для оценки рака простаты на конференции ВОЗ в 1993 году.

Шкала Глисона основана исключительно на архитектурных особенностях клеток рака предстательной железы. В зависимости от характера роста и степени дифференцировки опухоли классифицируются по степеням (1-5), причем 1-ая степень является наиболее дифференцированной, а 5-ая – наименее дифференцированной. Эта шкала имеет еще и прогностическую ценность: более высокий балл указывает на худший исход после лечения локализованного заболевания.

Композитная шкала Глисона

Композитная оценка по Глисону получается путем сложения числовых значений для двух наиболее распространенных моделей дифференциации (первичная оценка и вторичная оценка). Например, если в биоптате в основном опухоль 3-ей степени и вторично опухоль 4-ой степени, то комбинированный балл составляет "3+4" или 7. Однако 7 в гистологическом заключении быть не должно, композитная оценка представляется в виде двух цифр. Согласитесь, 7 по Глисону может быть в нескольких вариантах: 3+4, 4+3, 5+2 и так далее. И все эти суммы будут иметь разное прогностическое значение и разных гистологический подтекст. Так, 3+4 будет означать, что в большинстве материала Глисон 3, а в “4+3”, напротив, Глисон 4.

ISUP классификация

Консенсусная конференция Международного общества урологической патологии (ISUP) 2014 года приняла новую систему оценок, основанную на модифицированных баллах Глисон и обеспечивающую более точную стратификацию риска, чем композитная оценка Глисона.

Были подняты вопросы о том, следует ли считать аденокарциному предстательной железы с оценкой Глисона 6 баллов (ISUP 1) раком предстательной железы? Короткий ответ на этот вопрос – да.

Аденокарцинома предстательной железы с Глисон 6 (3+3) является одной из наиболее распространенных форм рака предстательной железы, скорее всего, представляющей собой раннюю фазу рака предстательной железы (нераспространенное заболевание). Для аденокарциномы Глисона 6-ой степени характерны неконтролируемый рост, инвазивный характер и отсутствие базальных клеток. Всё это признаки злокачественного новообразования. Почти все случаи опухолей небольшого распространения рака предстательной железы в своей патоморфологической картине демонстрируют Глисон 6 (или ниже), что говорит о том, что они являются ранней фазой рака предстательной железы.

Современные исследования мужчин с болезнью Глисон 6 показывают, что чистые опухоли Глисон 6 после радикальной простатэктомии почти никогда не развивают метастазов. Однако в редких случаях опухоли Глисон 6 могут распространяться за пределы простаты и, таким образом, являются патологической стадией III. Кроме того, аденокарцинома Глисон 6 может прогрессировать в рак Глисон 7 или более высокую степень и впоследствии приводить к прогрессированию или метастазированию без лечения.

Пациенты с аденокарциномой Глисон 6 часто рассматриваются для ведения с активным наблюдением. Результаты этих программ показали, что некоторые из этих пациентов, по-видимому, прогрессируют до болезни Глисон 7 и требуют окончательного лечения.

Аденокарцинома со звездочкой :3

В некоторых случаях опухоль может содержать небольшой компонент (<5%) опухоли более высокой степени в дополнение к двум преобладающим паттернам; класс этого второстепенного компонента называется третичным классом Глисона. Традиционно третичная оценка Глисона не соответствовала общему баллу Глисона в биопсийных образцах. Однако в 2005 году консенсусная конференция ISUP рекомендовала мужчинам с биопсией рака предстательной железы по шкале Глисона 3+4 или 4+3 и третичным паттерном 5 классифицировать рак по шкале Глисона 8 или 9 соответственно. Третичный паттерн должен быть сообщен в дополнение к баллу Глисона, например: "Глисон 4+3 = 7 с третичным паттерном 5 (группа 3 класса)."

“А зачем нам Глисон?” – спросите вы.

Численная оценка Глисона и группа оценок имеют клиническое значение, и они являются компонентом системы стадирования AJCC, а также большинства номограмм и таблиц, которые оценивают прогноз на основе переменных до лечения. Например, в рекомендациях NCCN по диагностике и лечению рака простаты мы можем увидеть вот такую таблицу, которая учитывает в том числе и Глисон.

Многое зависит от “насмотренности” патолога: в исследовании, в котором интерпретации 29 патологов сравнивались с интерпретациями эксперта по патологии рака предстательной железы в среднем по 278 образцам, только 68 процентов образцов были правильно классифицированы как оценка Глисона <7, 7 или >7. Поэтому тем патологам, которые не знакомы с системой классификации Глисона, может потребоваться дополнительная подготовка.

Молекулярно-прогностические методы

The Decipher test (GenomeDx Biosciences) оценивает экспрессию 22 РНК-маркеров (смысловых и несмысловых) для прогнозирования метастазирования и канцер-специфической смертности. Анализ был разработан путем сравнения молекулярных профилей пациентов, страдающих раком предстательной железы высокого риска, у которых быстро развились метастазы после простатэктомии, с молекулярными профилями мужчин с благоприятными исходами после операции.

Oncotype Dx Genomic Prostate Score – метод с использованием количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции (RT-PCR), включает анализ 17 онкогенов, представляющих четыре биологических пути онкогенеза рака предстательной железы (включая путь рецепторов андрогенов и пути клеточной организации, стромального ответа и пролиферации), а также пяти референтных генов.

SelectMDx измеряет экспрессиию двух опухоль-ассоциированных мРНК биомаркеров (HOXC6 и DLX1). Результаты теста в сочетании с клиническими факторами риска помогают клиницисту определить:

• может ли пациент получать выгоду от биопсии и раннего выявления рака простаты;
• может ли пациент избежать биопсии и вернуться к рутинному скринингу.

Существуют факторы риска, дающие показания к выполнению генетического исследования.

К таким фактором относят:

1) наследственный рак предстательной железы в анамнезе;

2) рак предстательной железы высокого и очень высокого риска с регионарным и отдаленным метастазированием вне зависимости от наследственности;

3) интрадуктальная/крибриформная патология;

4) принадлежность к ашкенази – субэтнической группе евреев.

Генетическое исследование проводится на наличие мутаций:

• MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 – для исключения синдрома Линча;

• BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK2.

ПСМА-таргетная ПЭТ/КТ

При раке предстательной железы ПЭТ/КТ с радиопрепаратом, нацеленным на простатспецифический мембранный антиген (ПСМА), обладает большей чувствительностью и специфичностью в отношении регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов по сравнению с другими методами визуализации и прочими радиопрепаратами.

В декабре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило Ga-68 PSMA-11 для PSMA-таргетной ПЭТ-визуализации для мужчин с раком предстательной железы, у которых есть подозрение на рецидив на основе повышенного уровня ПСА, и для тех, у кого есть подозрение на метастазы. Ga-68 PSMA-11 является более предпочтительным по сравнению с флуцикловином в качестве РФП для ПЭТ/КТ.

Стадирование рака предстательной железы и стратификация по группам риска.

Восьмое издание TNM (2017) объединяет информацию о степени распространения первичной опухоли (Т), поражении лимфатических узлов (N) и наличии или отсутствии отдаленных метастазов (М), а также уровне сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) и степени гистологической дифференцировки первичной опухоли. Совокупность этих параметров дает возможность стратифицировать мужчин на прогностические группы в соответствии с риском рецидива.

Ниже приведена адаптированная таблица из рекомендаций NCCN.

Дообследование

В соответствии с группами риска мужчинам назначается дообследование.

Существуют разногласия по поводу оценки лимфогенного метастазирования. Некоторые клиницисты следуют рекомендациям NCCN, которые предлагают МРТ или КТ малого таза и брюшной полости для лиц с заболеваниями среднего, высокого или очень высокого риска, если номограмма (проще говоря, калькулятор, например, от Memorial Sloan Kettering Cancer Center) предсказывает вероятность метастазов в тазовые лимфатические узлы больше 10%.

ASCO и Американская урологическая ассоциация (AUA)/Американское общество радиационной онкологии (ASTRO)/Общество урологической онкологии (SUO) (достаточно внушительно, согласитесь) предлагают следующий алгоритм:

• Остеосцинтиграфия – всем пациентам высокого и очень высокого риска + тем, у кого есть жалобы.
• КТ органов грудной, брюшной полости – для всех мужчин с неблагоприятным заболеванием среднего, высокого или очень высокого риска, независимо от оценки положительности тазовых лимфатических узлов.
• ПЭТ со стандартными радиофармпрепаратами. Рекомендации NCCN рекомендуют рассматривать ПЭТ/КТ с холином для оценки двусмысленных результатов первичного сканирования костей. С другой стороны, рекомендации Королевского колледжа радиологов/Королевского колледжа врачей рассматривают ПЭТ/КТ и для диагностики пограничных лимфатических узлов.

Абзац занудства

Мы с вами живем в России и в своей деятельности должны ориентироваться на (не всегда адекватные, но какие есть) отечественные рекомендации, поэтому хотелось бы обратиться к рекомендациям RUSSCO и АОР.

АОР говорит нам, что МРТ малого таза, УЗИ/КТ брюшной полости и забрюшинного пространства не рекомендованы пациентам со стадией T2 или меньше, уровнем ПСА <20 нг/мл и суммой Глисона <6, поскольку вероятность метастазов в ЛУ не превышает 10%. Все что выше – you are welcome.

ПЭТ/КТ или МРТ с холином рекомендуется в сомнительных случаях после остеосцинтиграфии.

RUSSCO дает следующий алгоритм.

Take-home message:

• МРТ предстательной железы – дополняющий метод. Существует оценка опухоли по системе PI-RADS, где начиная от 3 группы необходимо подключать морфологический метод диагностики. Для PI-RADS 3 все не так категорично: нужно учитывать уровень ПСА, индекс здоровья простаты, ожидаемую продолжительность жизни пациента.

• Биопсия простаты берется из 10-12 точек. Опухоль обязательно оценивается по Глисону. В зависимости от характера роста и степени дифференцировки опухоли классифицируются по степеням от 1 до 5, где 1-ая степень – наиболее дифференцированная, 5-ая – наименее.

• В настоящее время используется композитная шкала Глисона, где учитываются два ведущих гистологических паттерна опухоли, например, 4+3=7 (писать просто 7 нельзя!).

• Помимо композитной шкалы, в практику входит ISUP Grade шкала. Она обеспечивает более точную стратификацию риска рецидива рака предстательной железы. Эта шкала также используется при принятии решения о дообследовании пациента.

• Стадирование рака предстательной железы осуществляется в совокупности с TNM-характеристикой опухоли, исходного уровня ПСА и ISUP Grade.

• Совокупность этих характеристик позволяет разделить пациентов на группы риска рецидива: очень низкий, низкий, промежуточный благоприятный и неблагоприятный, высокий и очень высокий. Эти группы риска нужны для принятия решения о дообследовании и для выбора тактики лечения пациента.

Что почитать:

• Рекомендации NCCN по раку предстательной железы
• Uptodate: Initial staging and evaluation of men with newly diagnosed prostate cancer
• Uptodate: The role of magnetic resonance imaging in prostate cancer
• Uptodate: Interpretation of prostate biopsy
• Uptodate: Clinical presentation and diagnosis of prostate cancer
• Рекомендации АОР, рекомендации RUSSCO

Ссылка на калькулятор для оценки вероятности метастазов в лимфатические узлы от Memorial Sloan Kettering Cancer Center.