ScreeningTales #4: рак молочной железы (Часть 2)

Яна Белышева

В предыдущей части мы вспомнили суть скрининга, кратко погрузились в историю вопроса, обсудили неоднозначные результаты рандомизированных клинических испытаний и попытались ответить на вопрос, работает ли скрининг.

Теперь перейдем к более практической части: обсудим, какие методы исследования используются, их достоинства и недостатки, какие методы приходят на смену старым и чем они лучше. Также обсудим как, когда и кому проводить скрининг РМЖ согласно рекомендациям различных организаций. И, что наиболее важно, попытаемся ответить на вопрос, почему скрининг так и не спас человечество от рака молочной железы.

Приятного чтения!

Содержание

1. Какие методы скрининга РМЖ существуют и чем эти методы отличаются?

• Самообследование молочных желез
• Клиническое обследование молочных желез
• Маммография
• Ультразвуковое исследование
• Магнитно-резонансная томография

2. Новые методики

• Цифровая полноформатная маммография
• Цифровой томосинтез
• Молекулярное исследование молочных желез

3.Как, когда и кому проводить скрининг РМЖ?

4. Почему скрининг не избавил мир от рака молочной железы?

5. Итоги

Какие методы скрининга РМЖ существуют и чем они различаются?

Метод первый: самообследование молочных желез

Суть метода:

Если кратко, суть метода описывается 4 основными этапами:

1. Осмотр молочных желез
2. Пальпация молочных желез
3. Выявление изменений при надавливании на сосок и ареолу
4. Пальпация лимфатических узлов

Данный метод был оценен в двух крупных рандомизированных исследованиях:

• В одном из них примерно 266 тысяч женщин из Китая были разделены на 2 группы. В исследуемой группе было проведено обучение тому, как обследовать молочные железы, также организаторы регулярно напоминали женщинам о повторных обследованиях. В контрольной группе такие меры не проводились. После 10 лет наблюдения разницы в смертности обнаружено не было, но в исследуемой группе повысилось количество выполненных биопсий и диагностированных доброкачественных изменений (гипердиагностика).
• Во втором исследовании НМИЦ онкологии им. Петрова 124 тысячи женщин были рандомизированы также на 2 группы: ежемесячное самообследование против его отсутствия. Разницы в смертности также обнаружено не было, зато увеличились доля диагностированных опухолей на ранних стадиях заболевания и количество женщин, выживших через 15 лет после постановки диагноза.

Второе исследование может послужить отличным примером так называемой “ошибки опережения”. Представим, что 2 сестры-близняшки Даша и Маша заболели одной и той же формой рака молочной железы в одно и то же время. Пусть это будет 2000 год. Даша попала в программу скрининга и в 2002 году ей диагностировали I стадию РМЖ. Было начато лечение, но все равно после 8 лет Даша умирает от этого заболевания. Маша же не попала в программу скрининга и обратилась к врачу с симптомами в 2008 году. После 2 лет лечения Маша так же погибает от данного заболевания. Получается, что Маша прожила 2 года после постановки диагноза, а Даша 8 лет, и установленная выживаемость увеличились в случае скрининга. На самом же деле скрининг никак не повлиял на исход заболевания, и выживаемость не должна служить критерием эффективности скрининга. Критерием эффективности в случае скрининга является снижение смертности.

Таким образом, на сегодняшний день нет данных в поддержку использования самообследования молочных желез как эффективного скринингового метода. Более того, считается, что женщины, полагаясь на самообследование, пренебрегают стандартным маммографическим скринингом, что еще больше усугубляет ситуацию.

Метод второй: клиническое обследование молочных желез

Суть метода:

В данном случае те же самые этапы, что и при самообследовании молочных желез, осуществляет врач. При этом последовательность действий и методика исследования не отличаются.

Данных в поддержку использования этого метода также нет. Ключевым фактором в данном случае является качество обследования: оно не так стандартизировано, как маммография. Различные исследования показывают, что высококачественное клиническое обследование молочных желез может несколько увеличить раннее выявление РМЖ, но с потенциально значительными жертвами (дальнейшая диагностика ложноположительных результатов, время клиницистов) при выполнении дополнительно к маммографии.

Далее мы переходим к инструментальным методам скрининга РМЖ. Чтобы более объективно сравнивать их, рассмотрим некоторые количественные показатели. Степень способности скринингового теста различать наличие или отсутствие заболевания описывается такими характеристиками, как чувствительность и специфичность. Поэтому для сравнения при описании методов будут даны именно эти значения.

Напомним, что значат эти два загадочных слова:

• Чувствительность - это соотношение числа больных, классифицируемых по результатам теста как больные, к общему числу больных людей.
• Специфичность - это соотношение числа здоровых людей, классифицируемых по результатам теста как здоровые, к общему числу здоровых людей.

Соответственно, чем больше чувствительность и специфичность теста, тем лучше. Но тут возникает проблема: эти две характеристики между собой взаимосвязаны, и в большинстве случаев при повышении одного показателя снижается другой.

Таким образом, повышая чувствительность, мы понижаем специфичность и, как следствие, увеличиваем количество ложноположительных результатов (ненужные инвазивные процедуры, стресс). Повышая специфичность, мы снижаем чувствительность и увеличиваем количество ложноотрицательных результатов (излишняя уверенность пациента в том, что он здоров).

Метод третий: маммография

Суть метода:

Маммография - рентгеновский метод исследования, использующий низкодозовое излучение для обследования молочных желез в диагностических и скрининговых целях.

Существует 2 варианта маммографии в зависимости от вида анализа сигнала:

• Пленочная (аналоговая) маммография
• Цифровая маммография

В этом разделе мы поговорим о пленочной маммографии, которая долгое время оставалась стандартом скрининга РМЖ. Её эффективность в отношении снижения смертности оценивалась в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (об этом читайте в 1 части ScreeningTales).

Эффективность метода:

Чувствительность: 75-90%

Специфичность: 90-95%

Чувствительность и специфичность маммографии сильно зависят от самого врача, интерпретирующего результат. Представим, что к радиологу на стол попала маммограмма. Он видит участок затенения, и перед ним встает вопрос: это вероятнее доброкачественное образование или рак молочной железы? Чем больше для него будет выбор в сторону доброкачественного образования, тем ниже будет чувствительность и больше специфичность, и наоборот.

Преимущества метода:

• Проведение маммографии, хоть со скрипом, но все-таки является эффективным методом скрининга — то есть при помощи этого метода действительно можно снизить смертность от рака молочной железы
• Использование маммографии увеличивает обнаружение маленьких атипичных разрастаний патологической ткани, ограниченных млечными протоками (ductal carcinoma in situ - DCIS). Несмотря на внешнюю безобидность, протоковая карцинома in situ является предраковым состоянием, способным перейти в инвазивную форму. Маммография является единственным доказанным методом, который позволяет с высокой точностью идентифицировать такие опухоли.

Но здесь возникают разногласия. Многие DCIS имеют низкую или среднюю степень злокачественности. Для их прогрессии требуются десятилетия (если они вообще прогрессируют). Клинические исследования используют анализ генома, чтобы определить те опухоли, которые можно просто наблюдать, от тех, которые требуют агрессивного лечения. Однако на данный момент DCIS любой степени злокачественности подвергаются хирургическому лечению.

Недостатки метода:

• Существует небольшой шанс развития рака в связи с избыточной лучевой нагрузкой в течение жизни (для всех лучевых методов). Однако при маммографии лучевая нагрузка минимальна, а польза от вовремя поставленного диагноза значительно превышает риски.
• Если у женщины есть любая вероятность беременности на момент исследования, лучше использовать УЗИ, дабы не навредить развитию плода.
• Иногда процедура может быть болезненной из-за компрессии груди во время обследования, но значительного вреда это не приносит.
• Маммография менее эффективна для женщин до 40-49 лет в связи с повышенной плотностью молочных желез и меньшей заболеваемостью в данном возрастном интервале (чувствительность при плотных МЖ снижается).
• Ложноположительные результаты приводят к вовлечению пациентки в круговорот очередей, стресса и зачастую неприятных и инвазивных подтверждающих процедур.

Метод четвертый: ультразвуковое исследование

Суть метода:

УЗИ молочных желез — это ультразвуковой метод исследования, позволяющий проводить визуализацию органа и регионарных лимфатических узлов в реальном времени. Современные аппараты УЗИ имеют множество модификаций , позволяющих повысить точность исследования.

Эффективность метода:

Чувствительность: 88%

Специфичность: 76%

Преимущества метода:

• Метод доступен во многих клиниках, прост при использовании, дешевле других методов (особенно высокоспецифичных)
• Проведение УЗИ не сопряжено с лучевой нагрузкой и любым другим риском для здоровья и безопасно для беременных
• Метод эффективен при высокой рентгенологической плотности молочных желез (в частности, у молодых женщин) и позволяет с достаточно высокой точностью визуализировать регионарные лимфатические узлы
• Исследование практически безболезненно и в целом вызывает у пациента меньше негативных эмоций

Недостатки метода:

• УЗИ не способно обнаружить небольшие отложения кальция (микрокальцификаты), которые могут быть косвенным признаком РМЖ.
• Вместе с маммографией УЗИ может увеличить чувствительность скрининга, но также и увеличить количество ложноположительных результатов.
• УЗИ обладает в целом несколько меньшей чувствительностью и специфичностью, чем маммография, признанная в качестве золотого стандарта.

По итогу можно сказать, что у нас нет данных в поддержку использования УЗИ как скринингового метода РМЖ. Этот метод используется при оценке опухолевой массы, найденной при пальпации или маммографии, а также для скрининга молодых женщин из групп высокого риска.

Метод пятый: магнитно-резонансная томография

Суть метода:

МРТ молочных желез — метод исследования, проводимый на специальных магнитно-резонансных томографах, что позволяет визуализировать ткань МЖ с высокой точностью при полной безопасности для пациента.

Эффективность метода:

Чувствительность: 94%

Специфичность: 37-97% (МРТ видит все образования, но определить природу образования становится сложнее)

Когда нужна МРТ?

• BRCA1- и BRCA2-мутации, синдром Ли-Фраумени, болезнь Коудена, синдром Банаян-Райли-Рувалькаба у женщины или родственников первой линии
• Случай РМЖ в анамнезе
• Лучевая терапия грудной клетки (например, при лимфоме Ходжкина) в возрасте 10-30 лет
• Высокая рентгенологическая плотность молочных желез
• Для женщин, риск развития РМЖ в течение жизни у которых на 20-25% выше на основе данных моделей оценки риска (например, модель Гейла, разработанная NCI)

Преимущества метода:

• Безопасность и отсутствие лучевой нагрузки
• Возможность визуализировать образования, которые не отобразить другими методами
• Метод эффективен при высокой рентгенологической плотности молочных желез

Недостатки метода:

• Очень низкая специфичность и, как следствие, высокая частота ложноположительных результатов
• Обнаружение медленно развивающихся маленьких опухолей, которые никогда бы не навредили пациентке (гипердиагностика)
• Само по себе магнитное поле не может навредить организму, но ситуация меняется, если у пациента есть имплантированные металлические устройства и татуировки, содержащие металл с магнитными свойствами
• Нефрогенный системный фиброз (редкое осложнение у пациентов с недостаточной функцией почек), аллергические реакции как возможные осложнения введения контраста
• Дорогой метод исследования, труднодоступный в большинстве городов РФ

В связи с тем, что МРТ имеет высокую чувствительность, но достаточно низкую специфичность, что ведет к высокому уровню ложноположительных результатов и большему количеству ненужных биопсий, метод не рекомендуется использовать как скрининговый тест для женщин среднего риска. Однако есть определенные показания, при которых МРТ рекомендуется проводить вместе с ежегодной маммографией (высокий риск РМЖ).

Новые методы

Цифровая полноформатная маммография (FFDM)

Суть метода:

При использовании аналоговой (пленочной) маммографии рентгеновские лучи проходят через молочную железу и формируют изображение на рентгеновской пленке. К сожалению, с этим изображением сделать уже ничего нельзя: сделать копию, исправить неудачный кадр (при этом организм дозу облучения уже получил), ну или просто увеличить.

Цифровая маммография лишена таких существенных недостатков: рентгеновские лучи, проходя через молочную железу, попадают на специальную матрицу, которую затем обрабатывает компьютер.

Какие возможности это дает?

• При необходимости можно увеличить «проблемные» зоны
• Изображение можно сделать максимально четким и качественным
• По желанию пациент может получить результат на цифровом носителе (CD-диск) со специальной программой для работы с изображением
• Снижается доза облучения

И как влияет на результаты?

• Большая чувствительность при высокой плотности МЖ (исследование DMIST)
• Увеличивается уровень гипердиагностики по сравнению с пленочной маммографией

На сегодняшний день цифровая маммография практически вытеснила традиционную пленочную (аналоговую) маммографию.

Цифровой томосинтез (DBT)

Суть метода:

Томосинтез - это что-то среднее между рентгенографией и КТ: рентгеновская трубка вращается вокруг молочной железы по дуге и делает снимки под разными углами. Затем эти снимки обрабатываются, и формируется трехмерное изображение.

Tomosynthesis Mammographic Imaging Screening Trial (TMIST) - рандомизированное проспективное клиническое исследование, спонсируемое NCI и направленное на сравнение диагностической достоверности трехмерной DBT в сочетании с двухмерной FFDM и только FFDM (продолжается на данный момент, результаты планируется опубликовать в следующем году).

Преимущества:

• Лучевая нагрузка увеличивается на 20%, но при этом частота выявления повышается на 15-30%
• Метод более чувствителен при высокой плотности МЖ по сравнению с 2D-маммографией
• Снижение количества ложноположительных результатов по сравнению с 2D-маммографией

Молекулярное исследование молочных желез

Суть метода:

В данном случае внутривенно вводится 99mTc-сестамиб, а затем гамма-камера или томограф визуализирует молочную железу. Обратите внимание: так как это радиоизотопное исследование, оно покажет не структуру железы (как при рентгеновских методах и МРТ), а характеристики клеточного метаболизма.

Эта техника одобрена FDA, но пока не находится в широком применении и недоступна в России. Многообещающая методика в качестве дополнения к маммографии и даже ее альтернативы, она может быть более подходящей для плотных молочных желез.

Как, когда и кому проводить скрининг РМЖ?

На данный вопрос нет однозначного ответа. Разные организации, изучив доказательную базу, риски и преимущества маммографии, разработали свои рекомендации по скринингу.

С каждым годом развития онкологии решение о скрининге становится все более индивидуальным. Каждой женщине необходимо обсудить со своим лечащим врачом, насколько часто ей следует проходить скрининг и какой метод будет наиболее оптимальным.

Ниже приведены рекомендации нескольких организаций:

USPSTF:

• 40-49 лет: вопрос должен решаться индивидуально лечащим врачом на основании оценки рисков и преимуществ. Если вероятная польза превалирует, начинают маммографию раз в 2 года
• 50-74 лет: раз в два года

ACS:

• 40-44 года: должны иметь возможность проводить ежегодную маммографию
• 45-54 года: должны делать ежегодную маммографию
• >55 лет: могут делать маммографию раз в 2 года или, при желании, продолжать ежегодно пока их общее состояние здоровья удовлетворительно и вероятная продолжительность жизни составляет 10 лет и более

ESMO:

• 50-69 лет: регулярная (раз в 1 или 2 года) маммография
• 40-49 лет и 70-74 года: возможна регулярная маммография, хотя доказательства пользы менее убедительны
• при повышенном риске: ежегодная маммография и ежегодная МРТ

Обследование МЖ в рамках диспансеризации РФ:

• 40-75 лет: маммография 1 раз в 2 года (рентгенограмма учитывается только в случае двойного прочтения с оформлением двух независимых заключений)

Почему скрининг так и не спас мир от РМЖ?

Люди - существа визуальные. Если мы видим - значит верим. Верим, что лучший способ предотвратить рак - распознать, увидеть его на ранних, неагрессивных стадиях. Однако, какую мощную камеру не бери, опухоль не подчиняется простым правилам.

Поскольку пациентов с РМЖ убивают метастазы, то и возможность выявить и удалить опухоль, которая еще не успела распространиться, спасает жизни. Но правда и в том, что дать метастазы способна любая, даже самая микроскопическая опухоль. А крупные опухоли могут быть генетически доброкачественными и вряд ли выйдут за пределы родного органа. Размер важен - но лишь в определенной степени.

Различия в поведении опухолей обуславливаются не только их количественными, но и качественными изменениями. Застывшая картинка не способна выявить такие качественные изменения.

Словом, маммография не оказалась “спасительницей” женщин. Её эффект, как выразился статистик Дональд Берри, “неоспорим для определенного сегмента женщин, но столь же неоспоримо скромен даже в этом сегменте”.

Далее Берри писал: «Скринирование — это лотерея. В победителях меньшинство... подавляющей части никаких выгод от маммографии нет, зато они расплачиваются потерей времени, а также риском, которым чревато скринирование... Риск же, сопряженный с непроведением маммографии после пятидесяти лет сопоставим с ездой на велосипеде без шлема пятнадцать часов подряд».

Если бы все женщины по всей стране начали кататься на велосипедах по пятнадцать часов подряд, и притом без шлема, то, пожалуй, смертность среди них была бы несколько выше, чем если бы все они надели шлемы. Но для отдельно взятой женщины, которая раз в неделю едет без шлема за продуктами в ближайшую лавку на углу, риск настолько незначителен, что его можно даже не брать в расчет.

Итоги

На такой немного грустной ноте мы заканчиваем запутанную и неоднозначную тему скрининга рака молочной железы. Если вы уже забыли, о чем шла речь, то вот небольшая шпаргалка в помощь:

• Скрининг - это выявление лиц с ранней, бессимптомной стадией заболевания. Чтобы оценить его необходимость требуется грамотное сравнение возможной пользы и возможного вреда, что, на самом деле, является очень сложной задачей.
• Исторически первым методом, который вызвал интерес с точки зрения скрининга рака молочной железы, является маммография. Чтобы оценить ее эффективность, потребовалось несколько крупных рандомизированных клинических исследований, полвека работы и анализа данных. В конце концов, маммография рассматривается как эффективный метод скрининга, который действительно снижает смертность в некоторых возрастных группах. Но в этой сфере до сих пор нет единого мнения.
• Самообследование молочных желез и клиническое обследование молочных желез на данный момент не имеют данных в поддержку своей эффективности. Более того, они могут принести больше вреда, чем пользы.
• В группах высокого риска дополнением к маммографии является МРТ. МРТ более чувствительный, но менее специфичный метод, что приводит к большему количеству ложноположительных результатов и гипердиагностике.
• Появляются новые методики, которые увеличивают эффективность скрининговых мероприятий. Так, например, молекулярное исследование молочных желез может помочь оценить клеточный метаболизм, что нельзя увидеть при использовании рентгеновских методов.
• Рекомендации по проведению скрининга РМЖ отличаются в разных странах и организациях.
• Несмотря на всю прелесть раннего выявления рака молочной железы, скрининг может лишь оценить размер новообразования. К сожалению, размер - не единственная детерминанта в уравнении онкологического заболевания. Самая микроскопическая опухоль может уже метастазировать, тогда как большая опухоль быть относительно доброкачественной и никогда не метастазировать.

Где еще почитать?

1. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s “Cancer. Principles and Practice of Oncology”
2. Cиддхартха Мукерджи “Царь всех болезней. Биография рака”
3. Breast Cancer: ESMO Essentials for Clinicians
4. “A review of various modalities in breast imaging: technical aspects and clinical outcomes” Sepideh Iranmakani et al. 2016
5. Прекрасные лекции ВШО по скринингу и диагностике РМЖ от Александра Петрачкова и скринингу от Ольги Лопушанской.