Supportive guide #11: Анемия

Валентин Чаннов

Внутри каждого онкологического пациента разворачиваются целые баталии, в которых из-за коварства опухоли или под огнем нашей с вами химиолучевой артиллерии неизбежно гибнет мирное население организма. Смерть простых клеток-трудяг оборачивается целой кучей неприятных вещей, вроде диареи, рвоты или нейтропении, с которыми мы уже научились бороться на просторах нашего паблика. Сегодня пришло время поговорить о поддержке нашего красного рабочего класса – эритроцитах.

Проблема эта крайне актуальна, потому что анемия встречается приблизительно у 40% наших пациентов (почти у половины!) и является частой причиной слабости, сердечно-сосудистых осложнений и сокращения продолжительности жизни. Неудивительно, что результаты общего анализа крови — это одна из самых частых бумажек, которую онколог видит перед глазами (после больничного листа). Нужно понимать, почему анализатор заботливо нарисовал стрелочку вниз возле гемоглобина, кто в этом виноват и что с этим делать.

Содержание

1. Что такое анемия и какой она бывает?
2. Как проявляется анемия?
3. Почему она возникает?
4. Как диагностировать анемию?
5. Как надо лечить анемию?
6. Чем надо лечить анемию?
7. Как не надо лечить анемию?
8. Есть ли профилактика?
9. Для тех, кто все пропустил
10. Что еще почитать?

Что такое анемия и какой она бывает?

По характеру возникновения анемии подразделяют на:

• Острые, которые возникают быстро и часто требуют неотложного вмешательства (легочное кровотечение в результате распада опухоли, разрыв гепатоцеллюлярной карциномы с развитием внутреннего кровотечения, острый гемолиз при лейкозах)
• Хронические, которые развиваются постепенно в течение дней, месяцев или даже лет (хроническая кровопотеря при колоректальном раке, анемия хронического воспаления, гибель эритропоэтических клеток под действием химиотерапии).

По механизму возникновения анемии могут быть:

• Анемия кровопотери - кровотечение, гематурия.
• Гемолитическая анемия – образование аутоантител против собственных эритроцитов, лекарственно-индуцированный гемолиз.
• Гипопролиферативная анемия – сниженное образование новых эритроцитов из-за недостатка витамина В12, замещения костного мозга опухолью, кахексии, хронического воспаления, действия лекарственных препаратов.

Если анемия возникает у онкологического пациента после начала химиотерапии, то степень ее тяжести оценивается в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events (да-да, та самая СТСАЕ):

• Grade 1 - Гемоглобин меньше нижней границы нормы, но больше 100 г/л
• Grade 2 - 80-100 г/л
• Grade 3 - <80 г/л, показана гемотрансфузия
• Grade 4 - жизнеугрожающее состояние, показана экстренная помощь

Как проявляется анемия?

Симптомы анемии неспецифичны и могут сильно варьировать в зависимости от степени тяжести, возраста пациента и сопутствующей патологии. Пожилые пациенты с сопутствующей сердечной недостаточностью, легочной патологией или плевральным выпотом более уязвимы и могут иметь выраженную клинику уже при легкой степени анемии.

Чаще всего пациент предъявляет жалобы на:

• Слабость, сонливость
• Плохую переносимость физических нагрузок
• Одышку
• Плохой аппетит
• Головокружение, обмороки
• Шум в ушах
• Головную боль

При осмотре у пациента можно обнаружить бледность, желтуху (при наличии гемолиза), тахикардию, гипотонию и прочие не очень приятные вещи, отражающие недостаток насыщения кислородом всего организма.

Почему возникает анемия?

Причин для развития анемии у онкологических пациентов множество. Более того, обычно их несколько у каждого конкретного пациента (только не говорите, будто думали, что здесь все окажется просто). Итак, анемию может вызвать:

1. Прямое влияние опухоли

• Кровотечение из опухоли в просвет полого органа (рак прямой кишки, рак эндометрия) или в саму опухоль (гепатоцеллюлярная карцинома) – может приводить как к развитию острой анемии, так и хронической. При этом хроническое кровотечение может продолжаться многие месяцы прежде чем запасы железа в организме истощатся и возникнет железодефицитная анемия. Это один из самых частых механизмов анемии. Лабораторно при этом определяется низкий ферритин и низкий коэффициент насыщения трансферрина.

• Замещение костного мозга опухолью (лимфомы, лейкозы) или метастазами солидных опухолей (рак простаты, желудка, молочной железы). Тут все просто: нет стволовых клеток – нет молодых и бодрых эритроцитов.

2. Влияние продуктов опухоли или самого организма

• Анемия хронического заболевания – это когда организм в ответ на опухоль синтезирует множество активных веществ (интерфероны, фактор некроза опухолей альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и другие), которые препятствуют использованию железа, нарушают выработку эритропоэтина и непосредственно подавляют кроветворение. Таким коварным образом организм подводит сам себя.

К примеру, интерлейкин-6 стимулирует образование регуляторного белка гепсидина в печени, который связывается и инактивирует другой белок - ферропортин, участвующий во всасывании железа и мобилизации его запасов для синтеза гемоглобина. Аналогичные вещества может создавать и сама опухоль. Тут можно вспомнить, что белок ферритин, который отражает запасы железа в организме, является также воспалительным белком, поэтому он может повышаться при наличии опухоли. Именно поэтому для онкологических пациентов мы можем говорить о дефиците железа уже при уровне ферритина ниже 100 нг/мл (норма для других пациентов составляет более 30 нг/мл).

• Более редкие механизмы – аутоиммунный гемолиз, микрососудистый гемолиз, ДВС-синдром, амилоидоз и прочие звери встречаются редко и больше ассоциированы с лейкозами и лимфомами.

3. Влияние нашего лечения

• Буквально все химиотерапевтические препараты, а также многие таргетные препараты угнетают быстроделящиеся клетки, к которым относятся и клетки костного мозга. Кроме этого препараты платины могут действовать на почки и уменьшать таким извращенным образом выработку эритропоэтина.

Лучевая терапия на кости таза и позвоночник тоже не делает различий между клетками костного мозга и опухолью – достанется всем.

Еще раз причины в виде схемы:

Как диагностировать анемию?

Диагностику анемии у онкологических пациентов нужно проводить точно также, как и у всех других — тут особенностей нет. Настоятельно рекомендую ознакомиться с гайдом от наших коллег из Medica Mente.

Главным диагностическим тестом тут, конечно же, является клинический анализ крови с оценкой морфологии эритроцитов, подсчетом ретикулоцитов, уровнем ферритина и коэффициента насыщения трансферрина. При необходимости проводится оценка уровней витаминов B12, B9 и морфологии костного мозга.

Важно отметить, что если вы видите анемию у онкологического пациента до начала химиолучевого лечения, стоит сначала провести ее диагностику и только после этого начинать терапию. Потому что наше лечение может изменить клиническую картину и затруднить диагностику B-12 дефицитной анемии и ряда более редких заболеваний.

Как надо лечить анемию?

Так как анемия у онкологических пациентов может быть связана с потенциально излечимыми причинами, в первую очередь стоит сосредоточиться на них. Пройдемся по основным вариантам:

Железодефицитная анемия

Если мы видим микроцитоз, гипохромию, низкие ретикулоциты в анализе крови, то стоит начать с поиска источника кровотечения (общий анализ мочи, тест кала на скрытую кровь) и посмотреть показатели метаболизма железа:

• Ферритин - участвует в хранении железа в организме, отражает его общий запас, нормальным показателем считается значение больше 30 нг/мл. Является одним из белков воспаления и повышается при самых разных заболеваниях, поэтому у онкологических пациентов за минимальное значение принято брать 100 нг/мл.
• Общее железо сыворотки — варьирует в пределах 6-28 мкмоль/л.
• Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) - количество железа, которое может быть связано при помощи свободного трансферрина плазмы - норма 40-80 мкмоль/л.

При железодефиците в молекулах трансферрина освобождаются участки связывания для атомов железа, они могут присоединить к себе еще больше железа, чем в норме, поэтому ОЖСС при этом увеличивается. Последние два теста являются не самыми чувствительными, но используются для рассчета другого важного показателя, а именно:

• Коэффициент насыщения трансферрина - процент трансферрина плазмы, который связан с железом. Вычисляется по формуле:

Значение ниже 20% может указывать на дефицит железа.

Дефицит железа может быть абсолютным или функциональным.

• Абсолютный дефицит, будучи истинной железодефицитной анемией, связан с истощением запасов железа чаще всего в результате хронической кровопотери. Лабораторно определяется ферритин ниже 100 нг/мл, коэффициент насыщения трансферрина ниже 20%. Увидели - назначаем препараты железа, даже если анемии у пациента еще нет.
• Функциональный дефицит как часть анемии хронического заболеванияобусловлен в первую очередь хроническим воспалением — плюс/минус постепенной потерей железа. Лабораторно ферритин выше нормы — 100-800 нг/мл, коэффициент насыщения трансферрина тоже растет вверх, достигая 20-50%. Вот здесь препараты железа нам вряд ли помогут.

B12-дефицитная или B9-дефицитная анемия

Макроцитарная, гиперхромная разновидность малокровия- встречается реже, лечится при помощи назначения соответствующих витаминов, к примеру, витамина В12 по 1000-2000 мкг или В9 1-5 мг внутрь ежедневно. Все это нужно делать не менее 4 месяцев — эффект просто не успеет развиться за более короткое время.

Гемолиз, коагулопатия, ДВС

Больше характерны для онкогематологических заболеваний, про них сегодня говорить не будем, но ими тоже нужно заниматься.

Итак, к нам на прием приходит печальный и бледный пациент и приносит бумажку из лаборатории, где мы отчетливо видим анемию. Что с этим делать? Пришло время разобраться.

Чем надо лечить анемию?

В арсенале человечества есть целых 3 разных средства (чем богаты, как говорится):

• Препараты железа
• Эритропоэз-стимулирующие препараты (эритропоэтины)
• Донорская эритроцитарная масса

Поехали по порядку.

Препараты железа

В онкологии мы можем говорить о назначении препаратов железа сразу в двух возможных контекстах:

• При выявленной железодефицитной анемии (помним, что при функциональном дефиците железо мало чем поможет)
• И в контексте совместного назначения с эритропоэтинами, потому что крупный кохрейновский обзор говорит об эффективности такого подхода. Кроме этого на фоне эритропоэтинов быстро делящиеся клетки крови начинают кушать железо очень активно, поэтому пациент запросто может получить железодефицит, если до этого он отсутствовал.

Разбираться в терапии препаратов железа — дело трудное, мучительное и неблагодарное. Оставим эту радость терапевтам, стоит лишь оговорить основные практические моменты:

• Препаратов огромное количество: двухвалентное железо, трехвалентное, глюкозаты, сульфаты и так далее - нет никакого смысла забивать себе этим голову, потому что все они обладают сходной эффективностью и никаких крупных исследований о преимуществе определенных форм просто нет. Поэтому выберите себе пару препаратов и назначайте их.

• Внутримышечный путь введения не используется в западных странах из-за невысокой эффективности, болезненности и частого образования инфильтратов. Совсем не используется.
• Внутривенный путь введения считается наиболее эффективным по мнению ESMO и NCCN. Но не все так однозначно, потому что в то время, как некоторые исследования говорят об однозначном превосходстве внутривенной формы над пероральной, пара других исследований не выявила никакой разницы. Минусы заключаются в их высокой стоимости, необходимости посещения дневного стационара для введения и риске развития аллергических реакций. Из-за возможных лекарственных взаимодействий не следует вводить их в дни проведения химиотерапии.

Пара советов по пероральным формам

— Режим приема - в идеале через день, но можно и ежедневно. Ряд исследований показывает, что от ежедневного приема нет никакого профита, в том время как побочка увеличивается стабильно. Связано это может быть с увеличением регуляторного белка гепсидина при частом приеме, который ограничивает всасывание железа в кишечнике.

— Достаточно принимать один раз в день, чаще нет никакого смысла по вышеуказанной причине.

— Одновременный прием с витамином С может увеличивать эффективность, но доказательств нормальных нет. Жидкие формы можно растворять апельсиновом соке и пить. У нас в России большинство препаратов сразу идет с витамином С.

— Лучше назначать утром натощак - молочные продукты, пищевые добавки с кальцием, злаки, пищевые волокна, чай, кофе, куриные яйца нарушают усвоение.

— Пить минимум за 2 часа до приема антацидов, потому что повышение pH снижает усвоение железа. По той же причине можно ожидать меньшего эффекта у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы и гистаминоблокаторы.

— Сроки назначения очень индивидуальны, до наступления эффекта в виде нормализации ферритина, индекса насыщения трансферрина и гемоглобина. Гемоглобин начинает медленно подниматься через неделю после назначения, к концу первого месяца дефицит должен нормализоваться хотя бы наполовину, через 6-8 недель полностью.

— Через 2 недели после назначения ретикулоцитов должно быть больше 1.2%, поэтому имеет смысл сдать общий анализ крови. Не увидели их там - либо железо совсем не усваивается, либо причина анемии в другом. Подумайте на всякий о внутривенном железе.

— Если пациент переносит лечение совсем плохо, то можно перевести на режим приема через день, уменьшить дозировку или рекомендовать прием во время еды (эффективность при этом снижается). Или перевести на внутривенную форму.

Несколько примеров препаратов, но вы можете назначать любые другие:

Ферринжект - может вводиться 1 раз в неделю внутривенно капельно, дозировка рассчитывается индивидуально, может быть достаточно единственного введения. Пачка стоит около 4000 рублей, на введение нужно 1-2 пачки.
Тотема - жидкая, пероральная форма, 2-4 ампулы на прием, в пачке 20 ампул - около 500 рублей
Мальтофер - 1 таблетка на прием, можно разжевывать или глотать, 30 штук в пачке - 300 рублей
Сорбифер дурулес - 1-2 таблетки на прием, принимать внутрь, в пачке 50 таблеток - 500 рублей

Кто хочет углубиться - аптудейт

Эритропоэз-стимулирующие препараты (эритропоэтины)

Лекарства этой группы действуют непосредственно на клетки-предшественники эритроцитов в красном костном мозге и стимулируют их деление. И если вы думали, что с препаратами железа все сложно и запутанно — тут вас ждет неприятный сюрприз.

Все препараты обладают сходной эффективностью и позволяют в короткие сроки поднять уровень гемоглобина за счет притока свежих рекрутских эритроцитов, так что можно выбирать любой.

1 инъекция в неделю, которую может сделать даже медсестра на дому, а эффект сильнее, чем от препаратов железа – просто сказка! Почему бы не назначать их каждому пациенту? Давайте разбираться.

• Первым негативным эффектом эритропоэтинов является увеличение частоты тромбоэмболических осложнений — аж в 1.5 раза! Если риск у пациента исходно высокий, стоит обсудить это с ним и подумать: а оно вообще вам надо? Стоить заметить, что есть слабые доказательства того, что при исходном низком уровне гемоглобина риск тромбоэмболий будет чуть ниже. Но это мало кого утешает.
• Во-вторых, имеется большое количество противоречивых данных о том, что эритропоэтины увеличивают общую смертность среди пациентов, что совсем не круто. Это может быть связано как с риском смертельных тромбоэмболий, так и со стимуляцией самой опухоли при помощи наших злополучных эритропоэтинов.
• И в-третьих - некоторые исследования говорят о том, что слишком высокий гемоглобин тоже не есть хорошо, потому что опухоль с энтузиазмом начинает расти еще быстрее, подкармливаясь молоденькими салагами-эритроцитами

В настоящее время сводные рекомендации NCCN, ESMO и ASCO относительно эритропоэтинов следующие:

1. Мы назначем эритропоэтины только пациентам с симптомами анемии. Хотя ESMO разрешают назначать их бессимптомным пациентам с гемоглобином ниже 80 г/л. Никакой определенности, в общем.
2. Перед назначением мы исключаем все потенциально излечимые причины анемии: вроде хронической кровопотери, дефицита железа или недостатка витамина В12.
3. Используем эритропоэтины только у пациентов, которые получают паллиативную химиотерапию и не планируют жить еще десятки лет. Если это адъювант/неоадъювант и потенциальной целью является полное лечение, то лучше сразу думать о переливании.
4. Хоть мы и назначаем эритропоэтины при исходном уровне гемоглобина ниже 100 г/л, но не поднимаем его выше 120 г/л. При достижении целевого уровня возможно уменьшение дозы на 25-50%.
5. Тщательно оцениваем риски тромбоэмболий и обсуждаем это с пациентом.
6. Регулярно мониторим уровень гемоглобина и показатели железа. Если через 8 недель эффекта от лечения не наблюдается, бросаем эритропоэтины и думаем о гемотрансфузии.
7. Всем пациентам при наличии функционального дефицита железа рекомендуется назначение препаратов (вы не поверите) железа во время лечения эритропоэтинами.

Если хотите знать об эритропоэтинах еще больше — ловите прекрасную видеолекцию от Юлии Тютриной, посвященную этим коварным и противоречивым ребятам:

Донорские эритроциты (гемотрансфузии)

Более надежный, чем эритропоэтины, широко применяемый, максимально простой и проверенный способ поднять гемоглобин.

Переливание крови особенно полезно, если:

• Гемоглобин ниже 70-80 г/л (по закону при гемоглобине ниже 70 г/л мы уже обязаны осуществить переливание)
• Пациенту совсем плохо, и нужно очень быстро сделать так, чтобы стало хорошо.
• У пациента острое кровотечение или нарастающие признаки кровопотери любого генеза

Из недостатков:

• Эффект может быть (и будет) достаточно кратковременным, через некоторое время понадобятся новые инфузии;
• Проводить все это приключение можно только в условиях стационара;
• Существует риск острой трансфузионной реакции с развитием шока;
• Есть опасность переливания несовместимой крови — на станции могут перепутать, да и лечащий врач тоже не святой. Всегда внимательно проверяйте параметры переливаемой крови и характеристики крови пациента;
• Крохотный (но он всегда есть!) шанс заражения пациента ВИЧ или гепатитами В и С — не забывайте проговаривать это перед назначением трансфузии;
• При наличии хронической сердечной недостаточности и частых гемотрансфузиях возрастает риск перегрузки объемом и усугубления ХСН;
• При многократных (>20) гемотрансфузиях может развиться перегрузка железом, так как лишнее железо организм выводить почти не умеет. Терапия этого состояния — отдельная боль в мягких местах, которой можно посвятить пару отдельных статей.

А теперь наша любимая рубрика, которая никогда не потеряет своей актуальности:

Как не надо лечить анемию?

• Сходу назначать железо внутримышечно, когда увидели гемоглобин ниже 100 г/л (да и вообще сгоряча железо назначать не нужно). И витамины обязательно, чтобы прям все, побольше и во все возможные отверстия.
• Давать эритропоэтины лежачему больному сразу после операции с варикозной болезнью и тромбоэмболией в анамнезе. Или тому, у кого высокий риск ВТЭО — так мы можем не просто вылечить анемию, но еще и убить человека.
• Назначать эритропоэтины больному с гемоглобином 70 и низкой ожидаемой продолжительностью жизни. И с высокой продолжительностью жизни тоже. Никогда не нужно брезговать старыми добрыми гемотрансфузиями.
• Капать препараты железа в день химиотерапии, раз уж пациент все равно лежит в стационаре. Никто не знает, что там получится, если замешать такой коктейль.
• Назначать эритропоэтины больному, который получает адъювантную или дооперационную химиотерапию. Нужно всегда обсуждать с пациентом риски назначения эритропоэтинов — его слово должно быть решающим.
• Назначать витамины B12 и B9 для профилактики большинству больных нецелесообразно, поскольку их запаса в организме хватает на 5-7 лет.

Можно ли осуществлять профилактику анемии?

Ну, не то чтобы прямо профилактику, но несколько советов тут дать можно:

• Оцениваем клинический анализ крови до начала лечения и перед каждым циклом химиотерапии;
• Увидели железодефицит при нормальном гемоглобине? Может быть, стоит начать его корректировать уже сейчас (если есть показания, конечно);
• Увидели анемию в анализе - корректируйте или планируйте тактику уже сейчас, а не ждите, пока она пройдет сама (спойлер: не пройдет)
• Безусловно, рекомендуйте больному полноценно питаться и употреблять красное мясо и другие естественные источники железа и микроэлементов.

Ничего умнее для профилактики анемии человечество пока не придумало :( Может, вам повезет.

Итоги

• Анемия развивается у многих онкологических больных и обычно имеет многофакторную природу, часто это волшебная триада «хроническое воспаление + химиотерапевтическое лечение + железодефицит».
• Человечеству известны 3 опции для лечения анемии: препараты железа, эритропоэтины и гемотрансфузии. У каждого метода есть свои плюсы и свои минусы.
• Препараты железа назначаются самостоятельно при абсолютном железодефиците и в дополнение к эритропоэтинам при функциональном дефиците.
• С эритропоэтинами все сложно из-за большого количества ограничений, повышения риска тромбоэмболий и возможного увеличения смертности пациентов и риска прогрессирования.
• Гемотрансфузии — это надежный способ быстро поднять гемоглобин. Из важных побочных явлений: острая инфузионная реакция, риск инфицирования ВИЧ и гепатитами и возможная перегрузка железом.
• Мониторим гемоглобин, ферритин и коэффициент насыщения трансферрина перед началом лечения и перед каждым циклом химиотерапии (в идеальном мире; в реальном мире нам светит только первый пункт).
• Если увидели анемию - начинайте неторопливо размышлять о ее лечении.

Бонус: алгоритм лечения анемии от ESMO

Перед вами пациент с анемией, получающий паллиативную химиотерапию:

1. Оцениваем причины анемии и пытаемся найти те, которые можно скорректировать. В первую очередь - абсолютный железодефицит. Если нашли - назначаем препараты железа.
2. Если анемия связана с хроническим заболеванием и проводимым лечением - думаем над назначением эритропоэтинов или проведением гемотрансфузии.

Что еще почитать?

1. Эритропоэтины в лечении анемии у онкологических пациентов (Лекторий HSO-talks) - отличный разбор проблемы эритропоэтинов
2. Uptodate: Role of erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in patients with cancer - все плюсы и минусы эритропоэтинов (ссылка на пиратский аптудейт, можно прочитать бесплатно)
3. Uptodate: Causes of anemia in patients with cancer - чуть подробнее о причинах развития анемий
4. Management of Anaemia and Iron Deficiency in Patients With Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines - гайдлайн от европейских коллег.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors - гайдлайн от американских коллег
6. RUSSCO: Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях - кратко на русском, ничего лишнего, ничего кощунственного, только для клинической практики.
7. ABELOFF’S CLINICAL ONCOLOGY. FIFTH EDITION - небольшая глава об анемиях, пара схем.
8. Лекция от Михаила Фоминых, посвященная анемии онкологических пациентов
9. Статья от Medica Mente по дифференциальной диагностике анемий.
10. Свежая статья в Lancet по железодефицитным состояниям - отличный обзор на эту тему
11. Treatment of iron defficiency anemia in adults - про лечение железодефицитной анемии