Supportive guide #15: Тромбоцитопения
Автор: Владислав Путинцев
Редакция: Наталья Усолова, Александр Кулябин
Когда-то весьма давно один мудрый муж сказал:
«Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным».
Да, это был Парацельс, и да, он был прав.
Химиотерапия ― это яд, даже в малых дозах. Она воздействует не только на “злобные” опухолевые клетки, но и на здоровые быстро делящиеся “хорошие” клетки и ткани. Так уж выходит, что красный костный мозг (ККМ) очень страдает при лекарственной противоопухолевой терапии (миелотоксичность препаратов), отчего количество всех производимых им клеток крови неуклонно снижается, порой значительно и вплоть до жизнеугрожающих состояний.
Сегодня речь пойдет о тромбоцитопении — что это за осложнение химиотерапии, как и почему развивается и что с этим делать?
Согласны, узнали? Тогда ready steady go!
Содержание:
- Что такое тромбоцитопения и почему так бывает?
- Какие препараты вызывают?
- Как проявляется дефицит тромбоцитов?
- Как диагностировать тромбоцитопению?
- Как профилактировать?
- Как лечить тромбоцитопению?
- Итоги
Что это и почему?
Мамкины этимологи подсказывают, что термин “тромбоцитопения” образуется из двух слов: тромбоцито- и -пения, то есть дословно “недостаток тромбоцитов” (кровяных пластинок). Нормальное их количество варьирует, зависит от конкретной лаборатории и в среднем составляет 150-400*109 /л. Уверен, никого уже не удивить тем, что тромбоциты даже и не клетки вовсе, а форменные элементы, образующиеся из мегакариоцитов в красном костном мозге путём шнуровки/деления цитоплазмы. В нашем замечательном организме в норме соблюдается баланс во всем, и в количестве форменных элементов крови тоже. Тромбоциты ― не исключение. Понятно, что и много ― плохо, и мало ― тоже плохо.
Почему вообще количество тромбоцитов может снижаться? Давайте рассуждать. Логично предположить, что раз кровяных пластинок не хватает, значит, их либо мало образуется, либо много потребляется/разрушается.
Что касается тромбоцитопении у онкологических пациентов, она является частым побочным эффектом от проводимой химиотерапии, ведь большинство используемых лекарственных средств (ЛС) обладает миелотоксичностью (т.е. угнетают красный костный мозг ― место образования основных форменных элементов крови). Функции красного костного мозга нарушаются и под воздействием лучевой терапии. Также количество кровяных пластинок может снижаться под влиянием самой опухоли (поражение красного костного мозга при лейкозах или метастазами (mts) солидных опухолей ― наиболее часто это mts рака простаты и рака молочной железы).
Стоит еще упомянуть гиперспленизм (усиление функции селезенки по разрушению форменных элементов крови), часто встречающийся у гематологических пациентов, и гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ) ― об этом позже.
К факторам риска развития выраженной миелосупрессии относятся:
- предшествующая медикаментозная или лучевая терапия (преимущественно с облучением плоских костей — грудины и таза)
- возраст (старше 60 лет и моложе 1 года)
- коморбидность пациента
- кахексия.
Какие препараты вызывают?
При применении большинства химиотерапевтических ЛС снижение количества тромбоцитов, как правило, наблюдается через 10-14 дней от начала цикла лечения, а восстановление завершается к 3 неделе после отмены препарата. Однако ряд ЛС имеет отсроченный токсический эффект, поэтому контроль за показателями крови следует продолжать еще какое-то время после окончания цикла (до 3—6 нед. ― для лейкерана, который относится к группе ЛС под названием алкилирующие агенты).
Обычно если число драгоценных кровяных пластинок перед началом цикла составляет менее 100*10^9/л, химиотерапия откладывается и дозы препаратов снижаются. Для некоторых схем (АС, FOLFOX6, mFOLFIRINOX, XELOX) критическим уровнем является количество тромбоцитов не менее 75*10^9/л.
Наиболее выраженное миелосупрессивное действие имеют алкилирующие агенты, препараты, воздействующие на микротрубочки (таксаны), антрациклиновые антибиотики, антиметаболиты (цитарабин), производные мочевины. Подробнее об этих группах химиотерапевтических ЛС можно (нужно!) почитать, пройдя по ссылкам.
Миелосупрессия является наиболее распространенным, но не единственным механизмом индуцированной химиотерапией тромбоцитопении. Некоторые химиотерапевтические препараты, в частности митомицин С, дакарбазин и цисплатин, могут вызывать тромбоцитопению как часть гемолитико-уремического синдрома.
В следующей табличке показаны риски развития тромбоцитопении (в %) 3 и 4 степени при использовании некоторых ходовых режимов химиотерапии.
Не секрет, что у онкологических пациентов в силу разных причин, в первую очередь, под влиянием самой опухоли, происходят серьезные нарушения системы гемостаза. Как правило, повышается риск развития тромбозов, что мы старательно пытаемся профилактировать, назначая гепарины.
Нефракционированный гепарин в 5%, а низкомолекулярные гепарины в 0.5% случаев могут вызывать гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ) к 5-10 дню от начала использования.
ГИТ представляет собой жизнеугрожающее состояние, связанное с образованием антител к комплексам гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (PF4), которые способны активировать тромбоциты, эндотелиальные клетки сосудов и моноциты. Как ни странно, это осложнение у 3 из 4 пациентов сопровождается тромбозами, то есть, с чем боролись, на то и напоролись.
Тромбозы развиваются как венозные с последующими рисками тромбоэмболий, так и артериальные, вплоть до ишемического инсульта или инфаркта миокарда. Следует задуматься о возможном развитии ГИТ, если изначальный уровень тромбоцитов снижается на 30%, а для более точной диагностики используется шкала 4Т. Что делать и как справляться с данным осложнением, разберем ниже.
Как это проявляется?
Зачем вообще нужны тромбоциты? В конечном счете ― для предотвращения и/или остановки кровотечений. Как же тогда проявится дефицит тромбоцитов? Верно, всеми признаками нарушенного гемостаза, т.е. кровотечениями. Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза, который может проявляться при уровне тромбоцитов менее 50*10^9/л. Критическим уровнем тромбоцитов считается 10*10^9/л, что опасно спонтанными кровотечениями. В условиях цитостатической тромбопении кровоточивость определяется не только глубиной тромбоцитопении, но и ее продолжительностью.
Петехиальные кровоизлияния являются самым безобидным симптомом дефицита тромбоцитов. Кровотечения могут развиваться в любой части организма: носовые, желудочно-кишечные геморрагии, кровоизлияния в мозг, гематурия и так далее, с соответствующей клинической симптоматикой.
Кровотечения, естественно, сопровождаются основными известными признаками анемического синдрома (слабость, головокружение, бледность кожных покровов, тахикардия, гипотония и т.д., чему вас там учили на пропеде).
Как это диагностировать?
Тут все просто: детектировать снижение числа тромбоцитов мы можем как с помощью лабораторного теста (общий анализ крови), так и клинически (см. пункт 3).
Лабораторный метод определения может быть аппаратным или ручным (по Фонио). Первый более доступен, а второй более точный и трудоемкий.
Давайте теперь посмотрим на степени тромбоцитопении по CTCAE, с помощью чего мы оцениваем риски развития кровотечений.
Обращу ваше внимание, что если у пациента тромбоциты угрожающе (на первый взгляд) снижены в 2 раза от нижней границы нормы (75*109 /л), это всего лишь 1 степень, не требующая зачастую ни снижения дозы, ни тем более отмены препарата.
Корреляция здесь следующая:
- 1 степень тромбоцитопении не требует отмены ЛС/редукции дозы;
- 2 степень - нужна редукция дозы на 25%;
- 3 степень - нужна редукция дозы на 50%;
- 4 степень - отмена препарата.
А вот с чего вообще мы взяли, что есть зависимость между степенью тромбоцитопении и рисками кровотечений?
В 2010 году было опубликовано клиническое исследование PLADO trial с включением 1351 пациента на фоне либо после окончания химиотерапии/трансплантации красного костного мозга. Пациенты были в основном с онкогематологическими нозологиями. По результатам был сделан вывод, что 25% риск кровотечений 2 степени и выше (по ВОЗ) возникает при тромбоцитах ниже 5*10^9 /л. Более того, нет прямой зависимости между риском кровотечения 2-3 степени и уровнем тромбоцитов 6*10^9 /л до 80*10^9 /л.
Как это профилактировать?
При тромбоцитопениях ниже 10*10^9/л профилактика кровотечений показана обязательно, т.к это снижает риск спонтанных внутричерепных (и не только) кровотечений. Если пациенту запланирована операция и уровень тромбоцитов ниже 50*109 /л, также показана профилактическая трансфузия.
Препараты, теоретически подходящие для профилактики тромбоцитопении, ― это эльтромбопаг и ромиплостим (см. ниже). Теперь вспомним такой суррогатный термин, как финансовая токсичность. Профилактика тромбоцитопений и кровотечений названными препаратами намного дороже, нежели если мы будем эти состояния купировать при уже их развитии.
Как это лечить?
Тут тоже есть логика: если чего-то мало, нужно что-то добавить, так? Переливание тромбоцитов остается основой лечения тромбоцитопении.
В РФ приказ 183н регламентирует вопросы трансфузии таким образом, что конкретные показания к переливанию тромбоцитов в каждом случае определяет лечащий врач, основываясь на клинической картине и причинах, степени выраженности тромбоцитопении и локализации кровотечения. Профилактические трансфузии тромбоцитов обязательны при развитии у пациента тяжелого агранулоцитоза и ДВС-синдрома, осложненных сепсисом.
“Лечебные” переливания ― это те, которые проводятся пациентам с активным кровотечением и показаны при количестве тромбоцитов <50*109 /л.А сколько же переливать?
Тот же 183н приказ утверждает, что нормально было бы 50-70*10^9/л на 1 кг массы тела реципиента или 200-250*10^9/л на м2. Забугорные коллеги, основываясь на данных РКИ, считают, что приемлемый объем для трансфузии тромбоцитов - одна стандартная доза аферезных тромбоцитов.
Следует подчеркнуть, что пороговые значения тромбоцитов как для профилактических, так и для “лечебных” переливаний являются спорными. В настоящее время в Германии и Великобритании проводятся два исследования, изучающие, можно ли снизить порог содержания тромбоцитов для профилактических переливаний, чтобы уменьшить риск, связанный с трансфузиями.
Патогенетическим и эффективным при миелосупрессии следует считать использование цитокинов. В настоящее время существует большое количество гемопоэтических факторов роста (КСФ, ЭПО, тромбопоэтин и др.). Наименее результативно влияние КСФ как раз на тромбоцитопоэз при большем влиянии на лейко- и эритропоэз.
Рекомбинантный препарат интерлейкин-11 был одобрен для использования у пациентов с солидными опухолями или лимфомой для коррекции тромбоцитопении, но позже снят с рынка из-за недостаточной эффективности и значительной токсичности.
Агонисты рецепторов тромбопоэтина, такие как ромиплостим и эльтромбопаг, в настоящее время показаны при идиопатической тромбоцитопении и тяжелой апластической анемии. Не исключено, что в будущем они также могут стать показаниями для лечения вызванной химиотерапией тромбоцитопении. В настоящее время миелопоэтические факторы роста для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, отсутствуют.
Одно исследование показало увеличение количества тромбоцитов при терапии эльтромбопагом. Правда, выборка была очень мала - всего 183 пациента, получавших химиотерапию по таксансодержащей схеме.
Что касается ромиплостима, ретроспективный анализ 20 пациентов, получавших препарат еженедельно (1-2 мкг/кг массы тела), показал, что 19 из них повысили исходно сниженный уровень тромбоцитов и 75% вернулись к химиотерапии в прежней дозе.
Ложка дегтя для этих препаратов ― цена. Профилактика тромбоцитопении ромиплостимом или эльтромбопагом стоит намного дороже, чем проведение самой химиотерапии. Эффект от препаратов развивается только на 2-3 неделю от начала введения.
Что касается гепарин-индуцированной тромбоцитопении, тут нужно следовать основным пунктам:
- отменить введение гепарина;
- лабораторно и серологически (анализ на антитела к компонентам тромбоцитов) подтвердить диагноз;
- назначить консультацию гематолога;
- использовать прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, бивалирудин) или НОАК (ривароксабан);
- трансфузии тромбомассы ― только при жизнеугрожающих состояниях (тяжелый геморрагический диатез) и очень осторожно!
- антагонисты витамина К (варфарин) не следует применять при острой фазе ГИТ.
Итоги:
- Тромбоцитопения ― это плохо, она часто встречается как побочный эффект при лечении миелотоксичными химиопрепаратами;
- Наиболее выраженное миелосупрессивное действие имеют алкилирующие агенты, препараты, воздействующие на микротрубочки (таксаны), антрациклиновые антибиотики, антиметаболиты (цитарабин);
- Клинические проявления в виде петехиальной сыпи появляются при уровне тромбоцитов ниже <50*10^9 /л;
- Диагностика лабораторная и клиническая, степени тромбоцитопении смотрим по CTCAE;
- При тромбоцитопениях ниже 10*10^9/л профилактика кровотечений (трансфузия тромбоцитарной массы) показана обязательно;
- Основное лечение ― переливание тромбоцитов. Доза ― 50-70*10^9 /л на 1 кг массы тела реципиента или одна стандартная доза.
Источники (что почитать/посмотреть):
1.DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
8. Крутой видос от С.О. Кузина, врача-онколога, гематолога больницы РАН: https://www.youtube.com/watch?v=8geMdb_6kMA&feature=youtu.be