Supportive guide #5: Алопеция

Олеся Кузнецова

Алопеция – крайне нежелательное проявление противоопухолевого лечения, способное значительно ухудшать психологическое состояние пациента. Она является третьим самым распространенным побочным эффектом системной терапии при онкологических заболеваниях после тошноты/рвоты и диареи, а также представляет собой постоянное напоминание для пациента о его заболевании. Даже сам стереотип «онкологического пациента» визуально отличается от больных иных профилей именно отсутствием волосяного покрова на голове.

Да, выпадение волос нельзя назвать опасным или жизнеугрожающим состоянием, которое должен уметь купировать любой врач-онколог. Но знать о том, какие препараты и в какой степени повлекут за собой алопецию, должен каждый специалист в области онкологии, которого действительно волнует психологическое здоровье его пациентов.

Содержание

1. Что такое алопеция?
2. Анатомия и физиология роста волос
3. Как системная противоопухолевая терапия влияет на волосы?
4. Препараты, воздействующие на волосяные фолликулы
5. Факторы риска развития алопеции
6. Оценка степени тяжести алопеции
7. Что с этим всем делать?
   — Гипотермия кожи головы
   — Фармакологические средства

8. Вместо эпилога

9. Что из этого всего надо запомнить?

10. Что еще почитать и посмотреть?

Что такое алопеция?

В современном представлении алопеция – это частичное или полное отсутствие волос на определенном участке тела человека. Выделяют рубцовую и нерубцовую виды приобретенной алопеции.

• Рубцовая алопеция характерна для заболеваний, которые сопровождаются деструкцией волосяных фолликулов и формированием фиброзной ткани. Эта форма облысения является необратимой.
• Наоборот, нерубцовая алопеция — обратима, и, в зависимости от площади поражения она может быть гнездной (очаговой), андрогенетической и диффузной. Выпадение волос из-за действия противоопухолевых препаратов вызывает диффузное поражение, которое в свою очередь делится на телогеновую и анагеновую формы (о том, что это за звери такие, речь будет идти ниже).

С увеличением количества таргетных препаратов, простой алопецией в связи с использованием химиотерапевтических средств в настоящее время никого не удивить, так как многие моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназ вызывают более интересные побочные эффекты в виде изменения структуры, цвета и некоторых других характеристик волос человека.

Анатомия и физиология роста волос

Если вам достаточно объяснения алопеции на фоне системной противоопухолевой терапии фразой из учебника: «Происходит поражение наиболее активно делящихся клеток», то этот раздел вы можете спокойно пропустить. Но, как мы все знаем, понимание патофизиологии процесса дает возможность более эффективно с ним бороться.

Сейчас мы кратко вспомним строение волоса и волосяного фолликула и поговорим о фазах его развития.

На продольном разрезе волос человека состоит из трех основных слоев:

• Мозгового (медулла)
• Коркового (кортекс)
• Кутикулы

В дерме находится волосяная луковица, окруженная волосяным фолликулом. Отсюда происходит рост волоса за счет деления эпидермальных клеток, располагающихся в области волосяного сосочка, который состоит из сетки кровеносных сосудов. Волосяной фолликул отделен от окружающих тканей двумя слоями: наружным и внутренним корневыми влагалищами. К наружному корневому влагалищу прикрепляется мышца, поднимающая волос, а чуть выше сюда впадает проток сальной железы. Волосяная воронка – это место перехода корня волоса в его стержень. Ну, и наконец самая верхушка: видимая часть волоса – это и есть его стержень.

Рост волос человека – это циклический процесс. В среднем скальп содержит 100 – 150 тысяч волосяных фолликулов, каждый из которых в определенный момент времени находится в одной из 4 стадий:

• Анаген – стадия активного роста волосяного фолликула, когда его клетки быстро делятся, и волос отрастает на 0,35 мм на сутки. Около 80-90 % волосяных фолликулов находятся в анагене. Эта стадия длится от нескольких месяцев до нескольких лет, а длина волос характеризуется именно продолжительностью этого периода.
• Катаген – промежуточная стадия, характеризующаяся инволюцией волосяного фолликула. Длится 1-3 недели. Из всех волосяных фолликулов лишь 1-3% находятся в катагене.
• Телоген – период покоя волосяного фолликула. Рост волоса не происходит, примерно 5-10% фолликулов находятся именно в этой фазе. Длительность этой стадии – около 3 месяцев.

• Экзоген – собственно, выпадение волоса или выход волос из фолликула. Ежедневно в норме человек теряет около 100- 150 волос. Обычно это происходит после мытья и расчесывания волос.

Фолликулы, находящиеся в фазе катагена, очень чувствительны к стрессу — так, 50-70% волос могут преждевременно войти в телоген, а затем в экзоген, вызывая заметную потерю волос (это называется телогеновый отток).

Как противоопухолевая терапия влияет на волосы?

В настоящее время предполагается, что химиотерапевтические агенты напрямую воздействуют на кератиноциты матрикса (мозгового вещества) волоса, а помимо него задевают еще и пигментные клетки коркового вещества.

Матрикс волоса и волосяной сосочек очень чувствительны к токсинам. Подходя через сеть капилляров к сосочку, противоопухолевые препараты ускоряют переход анагена в телоген. Катаген и телоген обычно не задеты, ведь митотическая активность в них отсутствует. Таким образом, ускоряя цикл развития волосяного фолликула, противоопухолевые средства и способствуют развитию алопеции.

Как мы уже говорили, этот процесс не повреждает устья фолликулов, поэтому является обратимым. Однако есть случаи применения противоопухолевых средства (анти-EGFR препаратов), на фоне которых у пациентов развивалась рубцовая (необратимая) алопеция из-за наличия папулопустулезных высыпаний и рубцевания.

Помимо волос на голове токсическому влиянию подвергаются брови и ресницы, и данное явление носит название мадароз. Однако обычно области в этих областях восстанавливаются гораздо быстрее, нежели волосы на коже головы.

Какие препараты вызывают алопецию?

Наиболее часто выпадение волос вызывают следующие представители химиотерапевтических препаратов:

• Алкилирующие агенты: циклофосфамид, ифосфамид;
• Ингибиторы топоизомераз: доксорубицин, даунорубицин, идарубицин,
  дактиномицин, этопозид, иринотекан;
• Препараты, воздействующие на микротрубочки: паклитаксел, доцетаксел.

Препараты с меньшим риском развития алопеции:

• Препараты платины: оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин;
• Ингибиторы топоизомераз: эпирубицин, блеомицин;
• Препараты, воздействуюдщие на микротрубочки: винкристин,
  винбластин;
• Антиметаболиты: фторурацил.

Напоминаем, что узнать все тайны противоопухолевых препаратов можно в нашем Chemotherapy guide :)

Частоту и тяжесть развития алопеции в зависимости от препарата и режима его введения можно увидеть в таблице:

Так, например, доксорубицин в дозировке более 40 мг/м2 вероятнее всего вызовет быструю и продолжительную алопецию, а капецитабин и фторурацил – могут и не вызвать, а если и вызовут, то ее проявления будут минимальны. А вот метотрексат также воздействует на меланоциты волосяного фолликула, вызывая гиперпигментацию волос кожи головы, бровей и ресниц. Данная особенность к тому же имеет тенденцию к «полосатости» проявления, и в англоязычной литературе обозначается как «flag sing».

Противоопухолевые моноклональные антитела способны вызвать алопецию в 5-25% случаев, а потенциал спровоцировать такое побочное явление у ингибиторов тирозинкиназ достаточно вариабелен. Наиболее часто из этой группы препаратов алопецию способны вызвать:

• Сорафениб – 27 – 50%
• Вемурофениб – 23,7%
• Регорафениб – 23,5%
• Дабрафениб – 18,9%
• Палбоциклиб – 15%

А вот для ингибиторов контрольных точек иммунитета это побочное явление не свойственно вовсе (<1%).

Кстати, таргетные препараты, воздействующие на EGFR, BRAF, Bcr/Abl, VEGFR и иммунные анти –CTLA и анти PD-1/PDL-1 средства могут привести к большему завиванию и обесцвечиванию волос (механизм, конечно, до конца не изучен).

Гормональные препараты тоже не обладают большой вероятностью повлиять на прическу пациента: тамоксифен способен вызвать облысение в 10% случаев, а ингибиторы ароматаз (анастразол, экземестан, летрозол) всего в 2,5%.

Факторы риска развития алопеции

К достоверно известным факторам риска развития алопеции на фоне приема противоопухолевых препаратов относятся:

• Облучение кожи головы в прошлом;
• Пожилой возраст;
• Наличие андрогенной алопеции в анамнезе;
• Нарушение метаболизма химиопрепаратов вследствие дисфункции печени и почек
• Высокодозные прерывистые схемы внутривенной химиотерапии (способны вызвать алопецию II степени)
• Низкодозные схемы с пероральным приемом или еженедельные схемы внутривенного введения (обладают относительно низким риском развития алопеции II степени. Например, внутривенное введение циклофосфамида в высоких или умеренных дозах каждые три недели почти всегда вызывает алопецию, тогда как пероральные схемы, содержащие циклофосфамид, приводят к этому с меньшей вероятностью)

Как оценить степень тяжести алопеции?

Оценка осуществляется по уже полюбившейся нам шкале CTCAE v5.0:

I степень тяжести характеризуется потерей менее 50% волос пациента, ее проявления незаметны с расстояния, однако обнаруживаются на более близком расстоянии. Алопеция не требует «маскировки» париком. II степень тяжести связана с потерей более 50 % волос пациента, очевидна и видна другим людям, в данном случае для «маскировки» пациент прибегает к ношению париков.

Что со всем этим делать?

Со второй половины XX века было произведено множество попыток как профилактировать, так и лечить алопецию, связанную с влиянием противоопухолевой системной терапии. Все эти попытки в зависимости от их силы приложения действия можно подразделить на несколько групп:

1. Снижение притока крови к голове
2. Использование фармакологических средств для предотвращения повреждения волосяных фолликулов
3. Местная инактивация химиотерапевтического агента
4. Более быстрый рост волос после их потери

Начнем по порядку.

Гипотермия кожи головы

Первые попытки применения местного физического воздействия были осуществлены в далеком 1978 году. Аппарат для осуществления этой цели чем-то напоминал жгут, который накладывали по линии роста волос, затем в него нагнетался воздух. Однако, пользы от этого новшества не прибавилось, зато что говорить о головной боли, которую жгут привнес в жизни исследователей (фигурально, их попытки оценить эффект воздействия закончились полным провалом) и пациентов (буквально).

Позже в качестве попытки снижения притока химиотерапевтического средства к коже головы была использована спровоцированная вазоконстрикция.

В частности, несколько небольших исследований показали, что степень и частота возникновения алопеции на фоне гипотермии кожи головы были ниже при лечении женщин, получающих терапию при раке молочной железы.

Гипотермия достигалась несколькими способами, которые, модифицировавшись, превратились в то, что мы имеем в современной онкологии на данный момент: одобренные FDA аппараты DigniCap, PAXMAN, Orbis, Penguin. Это автоматизированные системы, которые обеспечивают циркуляцию охлаждающей жидкости по специальным полостям специальной шапочки для поддержания постоянной температуры кожи головы. Они состоят из небольшого холодильного блока, соединенного с силиконовыми шапочками. Хладагент (это соляной раствор) циркулирует по трубкам и полостям с помощью помпы и равномерно охлаждает кожу головы.

Вне зависимости от конкретного устройства, охлаждение кожи головы начинается за 30 минут до введения химиотерапевтических препаратов — это называется предварительной гипотермией. Затем охлаждение длится весь сеанс химиотерапии и 1-2 часа после завершения введения препаратов. Однако в зависимости от агрессивности схемы по отношению к волосяным фолликулам и ожидаемой алопеции, гипотермия после химиотерапии иногда может длиться и 3 и 4 часа.

Оптимальной температурой для охлаждения скальпа является 4 градуса по Цельсию. При достижении такой температуры артериальные сосуды спазмируются, сужаются, и кровообращение в поверхностных слоях снижается. Таким образом, нарушается не только доставка цитостатиков к волосяным фолликулам, но и их накопление в охлаждаемых областях. Температура после надевания шапочки и подключения аппарата снижается постепенно, что позволяет избежать резкого охлаждения.

Побочные эффекты такого вида профилактики следующие: дискомфорт из-за ощущения холода, головная боль, тошнота, сухость кожи, а у некоторых пациентов – и клаустрофобия. Стоимость использования гипотермии кожи головы варьирует в зависимости от количества циклов химиотерапии и типа используемого охлаждающего устройства. В России однократное применение системы Orbis в клиниках, где это доступно (таких совсем немного), обойдется пациенту в 4000-5000 рублей.

Противопоказания к проведению охлаждения кожи головы:

• Лейкемия, лимфома и другие гематологические злокачественные заболевания;
• Холодовая гемагглютинация;
• Криоглобулинемия;
• Наличие метастазов в кожу головы (кроме того, не рекомендовано применять данную методику при мелкоклеточном или плоскоклеточном раке легкого, меланоме);
• Наличие в анамнезе облучения головного мозга;
• Нарушение функции печени (замедленный метаболизм ведет к более длительной задержке препаратов в кровотоке).

Таким образом, к сожалению, у нас есть не так много достоверных данных, свидетельствующих о повышении качества жизни и снижение выраженности алопеции при применении гипотермии кожи головы.

Нам достоверно известно, что данный способ работает при применении высокотоксичных схем (для волосяных фолликулов) с содержанием антрациклинов и таксанов. К сожалению, большинство исследований были слишком малы или имели не очень подходящий дизайн, чтобы мы могли сравнивать их результаты и оценить их критически. Поэтому общая рекомендация такова: в зависимости от эмоционального фона таких пациентов на высокотоксичных схемах и их желания врач может рассказать о такой опции, как гипертермия. Однако также ему следует предупредить о некоторых побочных эффектах, невозможности ее применения при куративной терапии распространенных форм рака и недоступности гипотермии с помощью современных аппаратов во всех центрах, оказывающих химиотерапевтическое лечение. Пациентам же на менее токсичных схемах необходимо объяснить, что облысение временно, а его степень индивидуальна в каждом случае.

Фармакологические средства

Существует несколько фармакологических препаратов, которые были исследованы на людях тем или иным способом: биматопрост, миноксидил, финастерид и кальцитриол.

Биматопрост

Биматопрост – 0,03% аналог простагландина для местного применения. Обычно используется в лечении глаукомы, а также применяется для ускорения роста волос. Он является мощным офтальмологическим гипотензивным агентом, а вот его роль в поддержании роста именно ресниц неизвестна. Скорее всего, это происходит за счет увеличения количества ресниц, а также за счет увеличения продолжительности анагена волосяного фолликула. Как бы там ни было, данный препарат был протестирован в рандомизированном контролируемом исследовании, включающем 130 пациентов. В течение 12 месяцев лечения постхимиотерапевтического гипотрихоза частота снижения интенсивности выпадения ресниц при лечении биматопростом составила 35,7% по сравнению с 18,2% в случае плацебо.

Однако несмотря на относительно высокую частоту ответов на лечение данным препаратом, его профилактическая польза, а также безопасность применения во время химиотерапии так и не были оценены. Более того, препарат не был исследован для лечения выпадения волос на голове.

Миноксидил

Миноксидил – вазодилататор, который при местном применении может влиять на цикл волос, продлевая фазу анагена. Данный препарат был одобрен FDA для лечения андрогенетической алопеции, а также применялся у женщин с алопецией, вызванной эндокринной терапией. Раствор миноксидила 2% или 5% применяют дважды в день. Данные об эффективности данного препарата в профилактике развития алопеции из-за системной противоопухолевой терапии ограничены.

В одном небольшом рандомизированном исследовании было обнаружено, что в группе миноксидила длительность алопеции была меньше (потеря максимального количества волос обнаружена через 61,8 суток и 50,3 суток, а максимальное “отрастание” волос после завершения химиотерапии - через 148,5 суток и 187,2 суток в группе миноксидила и плацебо соответственно), значительных побочных эффектов при применении препарата выявлено не было. В другом же исследовании никаких плюсов применения миноксидила у пациенток, получающих доксорубицин в дозировке 50-60 м г/м2/цикл выявлено не было.

Финастерид

Финастерид – ингибитор 5-альфа – редуктазы II типа, его применяют для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы с целью контроля симптомов и снижения риска острой задержки мочи. Кроме того, препарат нашел свое место в лечения облысения по мужскому типу, а вот за его эффективность в профилактике и лечении алопеции при химиотерапии данных еще нет. Тем более, его применение у женщин сомнительно: один обзор литературы показал, что препарат повышает уровень эстрогена в сыворотке, поэтому не может быть назначен для лечения и профилактики развития алопеции у женщин, получающих химиотерапию по поводу рака молочной железы (а в этих схемах как раз самые агрессивные в плане воздействия на волосяной фолликул агенты – антрациклины и циклофосфамид).

Кальцитриол

Кальцитриол – наиболее активный метаболит витамина D. В экспериментах на крысах показал эффективность в профилактике алопеции, вызванной циклофосфамидом, этопозидом и доксорубицином. Специфические рецепторы кальцитриола присутствуют в клетках кожи крыс, мышей и человека, и при воздействии на них кальцитриола, происходит стимуляция дифференцировки эпидермальных кератиноцитов. Данные в исследованиях на людях противоречивы. Одно исследование показало, что предварительная обработка кальцитриолом предотвратила значительную алопецию, другое же исследование I фазы с участием 12 пациентов, получающих химиотерапию, содержащую антрациклин и циклофосфамид, по поводу рака груди, не продемонстрировало каких-либо преимуществ в предотвращении алопеции, вызванной химиотерапией.

А по поводу всего еще несказанного (какие есть методы местной инактивации цитостатических агентов и как достичь более быстрого роста волос после их потери) – спешу вас огорчить, эффективные методы так и не были найдены до сих пор. А может быть и не огорчить, ведь проблема алопеции онкологических пациентов еще не решена, так что, возможно, именно вы придумаете, что с этим делать:)

Отдельно хочется упомянуть про народные и нетрадиционные методы, к которым очень часто обращаются за помощью онкологические пациенты. К сожалению, натирание медом и навозом, использование настоек из корней растений и аппликации водкой тоже не помогают от облысения, вызванного противоопухолевым лечением и, более того, могут даже принести лишний вред из-за своего зачастую раздражающего действия.

Вместо эпилога

Волосы – это часть индивидуальности человека, часть его имиджа и часть того, чем он является для себя и окружающих. К сожалению, системная противоопухолевая терапия не так редко влечет за собой потерю части волос пациента. Лечащий врач-онколог должен всегда помнить о том, что алопеция может спровоцировать психологическую травму и прямо повлиять на эффективность лечения. Поэтому знание степени агрессивности схемы химиотерапии к волосяным фолликулам должно помочь онкологу скоординировать пациента при выборе тактики профилактики и коррекции побочного эффекта и грамотно информировать его о последствиях лечения.

В настоящее время лишь гипотермия кожи головы имеет хоть какие-то основания, чтобы быть использованной в качестве профилактики. Но, к сожалению, в случае развития алопеции и при неприятном психологическом влиянии ее на состояние пациента, мы лишь можем порекомендовать пациенту ношение париков и обращение к психотерапевту для коррекции ментального состояния.

Что из этого всего надо запомнить?

• Алопеция –крайне распространенное проявление противоопухолевого лечения, способное значительно ухудшать психологическое состояние пациента.

• Существует рубцовая форма алопеции, при которой происходит деструкция волосяных фолликулов с формированием фиброзной ткани, она необратима, и нерубцовая алопеция- она обратима и именно к этой форме относится облысение при применении противоопухолевых препаратов.

• Рост волос человека – это циклический процесс. В нем выделяют 4 стадии: анаген, катаген, телоген и экзоген. Противоопухолевые препараты ускоряют переход анагена в телоген (самые активные фазы роста волоса). Катаген и телоген обычно не задеты, ведь митотическая активность в них отсутствует. Таким образом, ускоряя цикл развития волосяного фолликула, противоопухолевые средства и способствуют развитию алопеции.
• В большинстве случаев алопеция проявляется через 2 недели от начала лечения, а восстановление роста волос происходит обычно в течение 2-6 месяцев после окончания терапии.
• Наиболее часто выпадение волос вызывают следующие представители химиотерапевтических препаратов: циклофосфамид,
  доксорубицин, этопозид, иринотекан, паклитаксел, доцетаксел и другие.
• Оценка степени тяжести алопеции производится по шкале CTCAE v5.0, где выделяют две степени в зависимости от выраженности облысения и его влияния на повседневную жизнь пациента
• Основным методом профилактики алопеции (и единственным, показавшим эффективность) является снижение притока крови к голове посредством применения гипотермии кожи головы. Для этого существует несколько видов аппаратов — автоматизированные системы, которые обеспечивают циркуляцию охлаждающей жидкости по специальным полостям специальной шапочки для поддержания постоянной температуры кожи головы. Несмотря на некоторые данные, этот метод все еще остается сомнительным с точки зрения доказательной медицины и требует дополнительного изучения.
• Существует несколько фармакологических препаратов, которые были протестированы на людях. Однако своей эффективности они так и не доказали, как и все другие методы профилактики и лечения алопеции
• Навык общения с пациентом, способность правильно рассказать о вероятности облысения, выслушать и оказать психологическую поддержку — главное оружие врача-онколога в контексте этого побочного эффекта терапии.

Что еще почитать и посмотреть?

1. DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019 (глава 132 —Hair Loss and Other Hair Changes)
2. Rubio-Gonzalez B, Juhász M, Fortman J, Mesinkovska NA. Pathogenesis and treatment options for chemotherapy-induced alopecia: a systematic review. Int J Dermatol. 2018 Dec;57(12):1417-1424. doi: 10.1111/ijd.13906.
3. Alopecia related to systemic cancer therapy - UpToDate
4. Sing Yu Moorcraft, Daniel Lee, David D. Cunningham - Clinical Problems in Oncology. A Practical Guide to Management ( страница 60 - Alopecia)