Таргетный цикл: ALK

Авторы: Ирина Гридина, Григорий Чиж, Юлия Морозова
Редакторы: Наталья Усолова, Ангелина Годына, Снежанна Генинг, Андрей Исаев-Апостолов
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Никита Колегов

Всем бесстрашным – рады вновь вас видеть в таргетном цикле! В этот раз, осторожно пробираясь по молекулярным путям, как по влажным лесам Шингу-Токантинса-Арагуаи, постараемся не расцарапать коленки и не расшибить лоб.

Кстати, если вдруг пропустили: у нас уже вышла первая часть таргетного цикла, посвященная EGFR. Ну что, поехали дальше?

Содержание:

1. Введение

2. Молекулярные аспекты

3. Как определять

4. Как лечить
   4.1. Кризотиниб
   4.2. Алектиниб
   4.3. Бригатиниб
   4.4. Церитиниб
   4.5. Лорлатиниб
5. Токсичность
6. Take-home message

Введение

В этом лонгриде мы разберем различные перестройки с участием киназы анапластической лимфомы (ALK). Эта нежно нами любимая, неповторимая перестройка встречается где-то в 4 процентах аденокарцином легкого (ну и не только там – вы понимаете!), причем у некурящих и молодых.

Совсем скоро вас ждет продолжение цикла, где вы познакомитесь с ROS1, RET, MET. Безусловно, эти мутации (например, ROS1 м ALK) имеют много общего, как из соображений биологии таких опухолей, так и мультикиназности некоторых используемых ингибиторов. Кстати, об этих мутациях в свете НМРЛ мы уже говорили в нашем вебинаре.

К слову, о том, что такое ALK и как такое лечить, очень хорошо (да еще и на примере кейса) как-то рассказала Маша Красавина на одном из наших вебинаров. Подойдет для погружения в тему:

Часть 1. Молекулярные аспекты

Почему работают ALK/MET/ROS1/RET ингибиторы

Преамбула. При различных злокачественных новообразованиях мы можем столкнуться с присутствием в опухолевых клетках одного из обсуждаемых нами молекулярных нарушений (слияния ALK с чем бы то ни было, амплификации или оверэкспрессии тирозинкиназ и т.д.). Их конечный результат во всех случаях одинаковый и во многом похож на то, что происходит при оверэкспрессии EGFR (здесь можно почитать об этом и EGFR подробнее):

• бесконтрольная пролиферация клеток;

• инвазия и метастазирование;

• нечувствительность к цитостатической химиотерапии (ответ на химиотерапию имеет место быть, но полного или выраженного частичного уничтожения ALK/МЕТ/ROS1/RET-позитивной опухоли, как правило, не добиться);

• иммунологическая резистентность.

Но в каждом конкретном случае опухолевого заболевания у каждой молекулярной альтерации своя история развития. И хотя итог всегда один: отдельные элементы этих историй заслуживают вашего внимания.

ALK. Ген киназы анапластической лимфомы (Anaplastic kinase lymphoma) находится во второй хромосоме, но при этом с его обнаружением в нормальных тканях возникают трудности. Дело в том, что основная биологическая роль ALK – участие в процессах морфогенеза нервной системы (клеточная пролиферация, дифференцировка и выживание незрелых нейрональных клеток-предшественниц), также описано участие этого гена в развитии тонкой кишки. Именно поэтому найти ALK – и то в низких количествах – возможно лишь в клетках нервной ткани, тонкой кишки и… яичка. Но важно даже не это.

И в случае нормальных процессов развития, и в случае канцерогенеза, ALK эксплуатирует одни и те же сигнальные каскады, схематично и упрощенно представленные ниже.

При глубоком погружении в тонкости таргетной терапии легко забыть, что все протоонкогенные сигнальные каскады, активно рассматриваемые и обсуждаемые в рамках таргетного цикла, участвуют в реализации прежде всего нормальных клеточных процессов. Другое дело, что в процессах нормального развития эти каскады функционируют умеренно, подчиняясь законам обратной связи. А в случае ALK-позитивных новообразований мы сталкиваемся с бесконтрольной активностью ALK, ведущей нормальную клетку на путь превращения в опухолевую (в лучших традициях hallmarks of cancer).

Но как так получается?

Упоминание расположения гена ALK было не случайным. Потому как канцерогенез с участием ALK – это возникающее при хромосомных перестройках событие, при котором ALK становится геном «легкого поведения» и подвергается слиянию с одним из множества возможных генов.

Например, с EML4 (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4). Достаточно часто встречается ситуация, при которой внутри второй хромосомы происходит транслокация ее собственных участков, приводящая к образованию химерного гена ALK-EML4.

В обычных условиях функция EML4 сводится к образованию и поддержанию стабильности микротрубочек (в том числе входящих в структуру митотического веретена деления).

Но при слиянии гена ALK и EML4 рождается симбиоз, ведущий клетку на путь опухолевой прогрессии.

По такому же сценарию идет транслокация и слияние гена ALK с другими генами. Вариантов таких взаимодействий описано около 20 штук, и все они относятся преимущественно к анапластической крупноклеточной лимфоме и немелкоклеточному раку легкого.

А также описано около 30 случаев ALK-транслокации в раке почки – об этом подробнее тут

И потому заблокировать ALK-киназу соответствующим ингибитором – замечательная идея. Внедрение различных -тинибов очень сильно – я бы сказал драматически – изменило судьбу пациентов с немелкоклеточным раком легкого с ALK-перестройкой, о чем будет сказано далее.

Как меняется структура ALK на фоне терапии?

ALK хитрее, чем нам кажется, и на фоне применения ингибиторов ALK мы иногда видим проблему резистентности, которая в 40% случаев связана с мутацией в химерном гене ALK, при котором ранее использованный препарат (например, кризотиниб) прекращает работать. И вариантов этих мутаций великое множество. Это главный драйвер появления все новых и новых ALK–ингибиторов, перекрывающих все больший спектр возможных мутаций.

C тирозинкиназными рецепторами, обсуждаемыми нами сегодня, (MET/ROS1/RET) история менее вычурная. Весь патогенез заключается в мутации гена, кодирующего тот или иной рецептор, от которого уже и запускается серия сигнальных каскадов, приводящих к пролиферации, миграции клеток, инвазии, выживанию – вот этому всему. Общая схема представлена ниже.

Часть 2. Как определять

ALK

Мутации ALK обнаруживаются примерно в 5% случаев у пациентов с немелкоклеточным раком легких.

Известно более 14 вариантов мутаций; основные – это транслокации и амплификация. Наиболее частая перестройка – наложение 5’-конца EML4 гена с 3’-концом ALK гена с формированием онкогена EML4-ALK.

ALK обнаруживают с помощью ИГХ, FISH, NGS и обратной ПЦР.

Причем положительное ИГХ окрашивание коррелирует с ответом на ингибиторы ALK даже при отрицательных результатах FISH.

Часть 3. Как ингибировать

Препараты, ингибирующие ALK, представлены ниже. Все они относятся к группе ингибиторов тирозинкиназ (подробнее о ней мы уже говорили в лонгриде о EGFR). Многие являются мультикиназными ингибиторами, а потому могут применяться при разных видах молекулярных нарушений. Иногда их применение происходит off-label. Множество других таргетных препаратов активно исследуется прямо сейчас, что несомненно дает все больше надежд для пациентов с этими мутациями, ведь стандартные схемы химио- и иммунотерапии у них работают не так хорошо, как нам бы этого хотелось.

ALK-ингибиторы

1 поколение: кризотиниб.

2 поколение: церитиниб, алектиниб, бригатиниб, энсартиниб.

3 поколение: лорлатиниб.

Кризотиниб

Кризотиниб, он же Ксалкори, был одобрен FDA в 2011 году для лечения метастатических ALK и ROS1-позитивных НМРЛ. Выпускается в капсулах по 250 и 200 мг. Принимается по 250 мг дважды в сутки; для пациентов с СКФ ниже 30 мл/мин – по 250 мг в сутки однократно.

Кризотиниб является мультитаргетным ингибитором тирозинкиназ.

Кризотиниб представляет собой небольшое молекулярное АТФ-миметическое соединение, которое первоначально было разработано как ингибитор MET, а немного позже была обнаружена его “off-target” ALK-активность. Он был первым ингибитором ALK, использованным в клинической практике, и продемонстрировал заметное улучшение результатов у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ по сравнению с химиотерапией как в первой, так и в последующих линиях. Пациенты с EML4-ALK положительными опухолями, как правило, молодого возраста, женского пола и некурящие.

Еще позже была обнаружена анти-ROS1 активность кризотиниба. Фактически ROS1 эволюционно связан с ALK. ROS1 и ALK имеют 49% идентичность аминокислотной последовательности в киназном домене и 77% идентичность в АТФ-связывающем сайте, что позволило предположить, что ингибиторы ALK могут также ингибировать ROS1.

Эффективность кризотиниба в опухолях с ALK-перестройкой.

В исследование PROFILE 1014 были включены 343 пациента, рандомизированные на кризотиниб или химиотерапию (пеметрексед плюс платина) в качестве первой линии.

При медиане наблюдения 17 месяцев медиана PFS составила 10,9 в группе кризотиниба против 7 месяцев в группе ХТ (HR 0,45, 95% CI 0,35-0,60, p<0,001).

При окончательном анализе исследования через 46 месяцев наблюдения разница в OS была статистически незначимой (HR 0,76, 95% CI 0,55-1,05, two-sided p=0,0978).

Медиана OS не была достигнута для кризотиниба (NR; 95% CI, 45.8 months to NR) и составила 47,5 месяцев для ХТ (95% CI, 32.2 months to NR).

Важным фактором, отразившимся на результатах анализа общей выживаемости, стало то, что получали пациенты после того, как спрогрессировали в своих группах. Минимум одну линию еще получили 53,5% пациентов в группе кризотиниба и 86,5% в группе ХТ. В группе ХТ после прогрессирования 84,2% получили кризотиниб во 2 линии. В группе кризотиниба 23,8% пациентов получили ALK-ингибитор 2 поколения, 32,0% получили ХТ. Был выполнен эксплораторный анализ:

После корректировки на кроссовер кризотиниб улучшил OS по сравнению с химиотерапией (HR 0,35, 95% CI 0,08-0,72).

В исследовании III фазы 347 пациентов, ранее уже получавших одну линию платиносодержащей ХТ, были рандомизированы на кризотиниб или моно пеметрексед/доцетаксел.

При медиане наблюдения 12 месяцев медиана PFS в группе кризотиниба составила 7,7 месяцев против 3 месяцев в группе ХТ (HR для прогрессирования 0,49, 95% CI 0,37-0,64, p<0,001).

Разница по OS (медиана 20,3 против 22,8 месяцев; HR для смерти 1,02; 95% CI, 0,68 to 1,54; p=0,54) получена не была, что также связано с кроссовером в исследовании: 64% пациентов перешли на кризотиниб после прогрессирования на химиотерапии.

ALK-положительные крупноклеточные лимфомы.

Данные крайне ограничены, но взглянуть на них все же стоит.

Например, есть case report двух (простите, серия случаев) полных ответов (метаболических по ПЭТ, но у одного из двух пациентов полный ответ был подтвержден по данным трепан-аспирационной биопсии костного мозга), одного в течение 28 суток, второго в течение 12.

В наблюдательном исследовании ответы наблюдались у 10 из 11 пациентов с ALK-положительными крупноклеточными лимфомами, причем пациенты в среднем получили уже три предшествующие терапии, некоторые и трансплантацию. Для некоторых пациентов клинические признаки положительного эффекта появились уже через 12 дней после начала приема кризотиниба. Показатели PFS и OS в течение двух лет составили 64 и 73 процента соответственно.

MET-мутированный папиллярный почечно-клеточный рак

В исследовании II фазы CREATE эффективность кризотиниба оценивалась у 23 пациентов с папиллярным ПКР I с мутациями MET или без них. Из четырех пациентов с изменением MET у двух был достигнут частичный ответ, продолжительность которого доходила до 37,3 месяцев.

All good things come to an end, и потому приобретение резистентности к кризотинибу, увы, мы видим постоянно.

• Примерно в одной трети случаев резистентности опухоли приобретают вторичную мутацию в тирозинкиназном домене ALK – мутация гейткипера L1196M, за которой следует мутация G1269A. Другие мутации происходят в остатках 1151, 1152, 1156, 1174, 1202, 1203 и 1206. Мутация G1202R примечательна тем, что она придает устойчивость к кризотинибу, а также к ингибиторам ALK второго поколения (алектиниб, бригатиниб, церитиниб и энсартиниб), но остается чувствительность к лорлатинибу.
• Амплификация ALK. Вторичные мутации ALK могут возникать, когда ALK-положительные опухоли с низким уровнем амплификации ALK приобретают высокую резистентность к кризотинибу.
• Потеря мутации. Помимо вторичных мутаций и амплификации в опухолях, устойчивых к кризотинибу, встречается потеря ALK или другие изменения в драйверных онкогенах. Трудно доказать потерю ALК в клинических образцах, поскольку на обнаружение ALK легко влияют различные факторы. Кроме того, мы всегда должны учитывать, содержат ли образцы достаточное количество раковых клеток для анализа и соответствуют ли процессы, используемые для получения парафинированных срезов с формалиновой фиксацией и хранения образцов, стандартам.

• Активация альтернативных или обходных сигнальных путей тоже опосредует резистентность к кризотинибу. Нарушения в рецепторных путях EGFR, MET, KIT и IGF-1 указывают на потенциальную необходимость применения комбинированных методов лечения для преодоления резистентности.

Алектиниб

Алектиниб, он же Алеценза, был одобрен FDA в 2015 году для метастатического НМРЛ с мутацией ALK. Он также одобрен для тех, кто спрогрессировал на кризотинибе. Существует в форме капсул, каждая по 150 мг. Принимается по 600 мг дважды в день во время приема пищи. Зарегистрирован в России.

Алектиниб сравнивался с кризотинибом в исследовании ALEX у 303 пациентов в первой линии.

В группе алектиниба риск прогрессирования или смерти снизился на 53% (HR 0,47, 95% CI 0,34-0,65, p<0,001).

Медиана наблюдения составила 18 месяцев, при этом PFS в группе кризотиниба была 11,1 мес и не была достигнута в группе алектиниба.

В апдейте ALEX медиана PFS составила 35 месяцев в группе алектиниба.

Медиана OS так и не была достигнута в группе алектиниба и составила 57 месяцев при использовании кризотиниба (HR 0,67, 95% CI 0,46-0,98, p=0,0376).

Время до прогрессирования в ЦНС в общей популяции было больше при использовании алектиниба (HR 0,16, 95% CI 0,10-0,28).

В ALUR проводилось сравнение алектиниба и монохимиотерапии (пеметрексед или доцетаксел) среди 107 пациентов, предлеченных платиновым дуплетом и кризотинибом.

Медиана PFS была лучше в группе алектиниба – 7,1 против 1,6 месяцев в группе ХТ (HR 0,32, 95% CI 0,17-0,59, p< 0.001).

Бригатиниб

Бригатиниб, или Алунбриг, был одобрен FDA в 2017 году для метастатического НМРЛ с мутацией ALK. Выпускается в таблетках по 180 мг, 90 мг или 30 мг. Принимается по 90 мг внутрь первые 7 дней, затем дозировка повышается до 180 мг один раз в сутки. Прием препарата не зависит от времени приема пищи. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

В ALTA 1L, где бригатиниб продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с кризотинибом в первой линии лечения ALK-положительного распространенного НМРЛ, у 275 пациентов при медиане наблюдения 9-11 месяцев бригатиниб показал статистически значимое преимущество. Двенадцатимесячный показатель PFS составил 67 % для бригатиниба и 43% для кризотиниба (HR 0.49, 95% CI 0,33-0,74, p<0,001). Медиана PFS для бригатиниба не была достигнута.

В окончательном анализе в группе бригатиниба медиана PFS составила 24 месяца против 11 в группе кризотиниба (HR 0,48, 95% CI 0,35-0,66, p<0,0001).

Медиана OS не была достигнута в обеих группах (HR = 0.81, 95% CI 0.53–1.22, p=0,305) при медиане наблюдения 40 месяцев.

Еще бóльшие преимущества наблюдались среди пациентов с исходными метастазами в головной мозг. Среди пациентов с изначальными метастазами в головной мозг интракраниальная ЧОО была значительно выше при использовании бригатиниба – 78 против 26 процентов!

Post hoc анализ также показывает преимущество в OS для бригатиниба у пациентов с метастазами в головной мозг на baseline (HR = 0.43, 95% CI 0.21–0.89, p=0,020)

Бригатиниб исследовался у 222 пациентов, резистентных к кризотинибу, в исследовании II фазы, где пациенты получали по 90 или 180 мг бригатиниба в сутки.

Были опубликованы результаты по PFS: 9,2 и 12,9 месяцев для меньшей и большей дозы соответственно. Медиана OS составила 29,5 и 34,1 месяц.

Похоже, бригатиниб обладает сопоставимой с алектинибом активностью в первой линии. На данный момент продолжается ALTA-3, где исследуется прямое сравнение алектиниба и бригатиниба у пациентов, спрогрессировавших на кризотинибе. Окончательные данные пока отсутствуют.

Single-arm исследование II фазы и некоторые ретроспективные данные подтверждают ограниченную клиническую активность бригатиниба в условиях рефрактерности к алектинибу.

Церитиниб

Церитиниб, он же Зикадия, одобрен FDA в 2014 году. Препарат является еще одним вариантом для пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, который показал превосходство над химиотерапией (ASCEND-4). Однако его назначение менее предпочтительно в качестве терапии первой линии, чем назначение алектиниба или бригатиниба, из-за меньшей эффективности в cross-trial сравнениях. Для пациентов, спрогрессироваших на кризотинибе, церитиниб все равно предпочтительнее химиотерапии, но по cross-trial уступает алектинибу и бригатинибу.

Применяется в дозировке 450 мг в сутки во время еды (во всех исследования используемая доза – 750мг, но потом была доказана равная эффективность меньшей дозы). Зарегистрирован в России.

В рекомендациях NCCN церитиниб также присутствует в качестве препарата первой линии для лечения ROS1-мутированного НМРЛ. Не эффективен в качестве препарата второй линии, так как не способен преодолеть приобретенную резистентность к кризотинибу.

В исследовании II фазы было включено 28 пациентов с метастатическим ROS1-позитивным НМРЛ. ЧОО составила 62% (95% CI, 45-77), продолжительность ответа – 21 месяц (95% CI, 17-25). Медиана PFS составила 9,3 месяца (95% CI, 0-22) для всех пациентов в целом и 19,3 месяца (95% CI, 1-37) для пациентов, не получавших ранее кризотиниб. Медиана OS составила 24 месяца (95% CI, 543).

В исследование ASCEND-1 были включены три пациента с ALK-положительными крупноклеточными лимфомами. Двое из трех пациентов с ALCL достигли полного ответа, а один получил частичный с 95-процентным уменьшением размера опухоли.

Все ответы сохранялись на момент составления отчета, продолжительность варьировала от ≥20 месяцев до ≥26 месяцев.

Лорлатиниб

Лорлатиниб, который Лорбрена, был одобрен FDA в 2018 году в качестве препарата первой линии. Выпускается в таблетках по 25 мг и 100 мг. Принимается по 100 мг в сутки при СКФ выше 30 мл/мин и по 75 мг для тех, у кого СКФ ниже. Зарегистрирован в России.

В CROWN лорлатиниб сравнивали с кризотинибом у 296 пациентов с ALK-положительным НМРЛ IIIB/IV стадии.

Изначально при медиане наблюдения 18 месяцев для лорлатиниба медиана PFS не была достигнута, в то время как медиана PFS для кризотиниба составила 9,3 мес(HR 0,28, 95% CI 0,19-0,41, p<0,001).

В апреле 2022 года исследование CROWN было завершено, а медиана PFS для лорлатиниба так и не была достигнута (медиане наблюдения при этом составила около трех лет).

Лорлатиниб показал сильную внутричерепную активность. Среди 78 пациентов с метастазами в ЦНС на baseline ЧОО на лорлатинибе составила 66% (HR 95% CI, 49 to 80) против 20% (95% CI, 9 to 36) в группе кризотиниба (95% CI, 49 to 80). Ретроспективно анализ покаазал, что 61% пациентов в группе лорлатиниба и 15% в группе кризотиниба получили полный интракраниальный ответ. Ответ на протяжении 12 месяцев сохранялся у 72% пациентов, принимающих лорлатиниб, и у 0% – кризотиниб.

Нежелательные явления 3-4 класса возникли у 72 процентов пациентов, получавших лорлатиниб, и у 56 процентов пациентов, получавших кризотиниб. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, а также нейрокогнитивные эффекты наблюдались больше, чем у 70% пациентов в группе лорлатиниба, что также ставит под вопрос использование лорлатиниба в качестве препарата первой линии.

Поскольку лорлатиниб обладает активностью против большинства известных мутаций резистентности к ингибиторам ALK, включая G1202R (одна из наиболее распространенных и рекальцифицирующих мутаций киназного домена ALK), он является предпочтительным препаратом при приобретенной резистентности к алектинибу.

Применение лорлатиниба у пациентов, получавших от 1 и больше ингибиторов ALK, основано на результатах исследования II фазы, включавшего подгруппу из 198 пациентов.

ЧОО на лорлатиниб среди этих пациентов составила 47%.

Эффективность различалась в зависимости от того, что ранее получали пациенты. Для тех, кто ранее получал кризотиниб, ЧОО составила 73%, а медиана PFS 11,1 месяцев. Для тех, кто ранее получал один из ингибиторов ALK второго поколения, ЧОО составила 40%, медиана PFS – 6,9 месяца. В отчете OS в этой подгруппе составила 21 месяц.

Интересно, что у ранее спрогрессировавших на ALK-ТКИ второго поколения ЧОО на лорлатиниб была выше среди пациентов с ALK-мутациями (то есть в дополнение к ALK-перестройке), чем среди тех, у кого их не было. Скорее всего, генотипирование опухоли на наличие ALK мутации после прогрессирования на ALK-ТКИ второго поколения может выявить тех, кто с большей вероятностью получит пользу от лорлатиниба. Правда, что делать с этой информацией, пока не очень понятно: хотя лорлатиниб и не сравнивался с химиотерапией после прогрессирования на ALK-ТКИ второго поколения, опыт предыдущих исследований химиотерапии после приобретения резистентности к ТКИ более ранних поколений не самый обнадеживающий. Поэтому после прогрессирования мы все равно предпочитаем использовать лорлатиниб. Если он, конечно, у нас есть.

Часть 4. Токсичность

Что до токсичности ALK-ингибиторов, то наиболее распространенными нежелательными явлениями на основании обзора нескольких исследований являются желудочно-кишечные нарушения в виде тошноты (до 83%), рвоты (до 67%) и диареи (до 86%), повышение уровня печеночных ферментов (до 60%) и утомляемость (до 43%). Токсичность ингибиторов ALK различалась: нарушения со стороны ЖКТ и печени чаще наблюдались у церитиниба; зрительные расстройства – у кризотиниба; дисгевзия – у кризотиниба и алектиниба; респираторные осложнения – у бригатиниба. Большинство нежелательных явлений были 1-2 grade.

Зрительные расстройства – это уникальный побочный эффект кризотиниба, возникающий при изменении окружающего освещения, например, при переходе из темной комнаты в светлую. Пациенты описывают следы или вспышки света в периферическом зрении, обычно слабые и кратковременные.

Пациенты, принимающие кризотиниб, обычно не нуждаются в базовой офтальмологической оценке, осмотр рекомендован по требованию при появлении жалоб. В начале приема кризотиниба часто возникает вопрос о способности управлять автомобилем. Конкретных данных по этому вопросу нет, но в инструкции к препарату прописаны рекомендации соблюдать осторожность при вождении. Стоит порекомендовать пациентам обратить внимание на то, как влияет на их зрение низкая освещенность. Если она значительно снижает зрение, следует воздержаться от вождения в темное время суток.

Кроме того, кризотиниб связан с двумя основными сердечными эффектами: удлинение интервала QT и брадикардия (описывалось до 5%). Явления редки, но могут быть критичны для пациентов с нарушениями ритма.

Сообщалось о необычной картине нейротоксичности при использовании лорлатиниба, которая, по-видимому, является уникальной для этого препарата. Такие эффекты были зарегистрированы в исследовании II фазы, включающем 276 пациентов, у 39% развивались нежелательные явления чаще 1 или 2 степени тяжести, которые были преходящими, дозозависимыми, периодическими и прекращались после снижения дозы. Среди них:

• 30% слуховые галлюцинации и периферическая нейропатия;
• 18% когнитивная дисфункция (повышенная забывчивость, трудности с многозадачностью);
• 15% влияние на настроение (обычно лабильность и/или раздражительность);
• 7% нарушение речи (обычно трудности с подбором слов или замедление речи).

Take-home message

Приветствую всех героически добравшихся до этого момента.

А если же ты ленивый жук, решивший подсмотреть лишь выводы…

• В случае ALK–позитивных новообразований мы сталкиваемся с бесконтрольной активностью ALK. Ген ALK весьма “легкомысленно” подвергается слиянию с одним из множества возможных генов, например, с EML4. После образования химеры ALK-EML4 клетка отправляется в путь опухолевой прогрессии. Чаще всего это случается при анапластической крупноклеточной лимфоме и немелкоклеточном раке легкого.
• Тестирование на мутации ALK рекомендуется всем пациентам с НМРЛ для определения дальнейшего направления лечения. ALK обнаруживают с помощью ИГХ, FISH, NGS и обратной ПЦР.
• ALK-ингибиторы представлены тремя поколениями препаратов. Первое поколение – кризотиниб. Второе поколение – церитиниб, алектиниб, бригатиниб, энсартиниб. Третье поколение – лорлатиниб
• Кризотиниб - мультикиназный ингбитор, используемый для ALK, ROS1 и MET положительных опухолей. Был первым одобренным ALK-ингибитором. Одобрен для первой линии НМРЛ на основании исследования PROFILE 1014.
• Данные по использованию кризотиниба при ALK положительных крупноклеточных лимфомах крайне ограничены и к рутинному использованию не рекомендован.
• Приобретение резистентности к кризотинибу происходит путем: приобретения вторичной мутации в тирозинкиназном домене ALK; амплификации ALK; потеря мутации; активация обходных сигнальных путей.
• Алектиниб, Бригатиниб могут быть использованы как у пациентов с приобретенной резистентностью к кризотинибу, так и в качестве терапии первой линии.
• Алектиниб зарегистрирован для НРМЛ в первой линии на основании исследования ALEX (сравнение с кризотинибом).
• Бригатиниб зарегистрирован для НРМЛ в первой линии на основании исследования ALTA 1L (сравнение с кризотинибом).
• Церитиниб, в отличие от своих друзей из второго поколения, не эффективен в качестве препарата второй линии, так как не способен преодолеть приобретенную резистентность к кризотинибу.
• Лорлатиниб зарегистрирован для НРМЛ в первой линии на основании исследования в CROWN (сравнение с кризотинибом). Также может быть использован во второй линии после прогрессирования на ингибиторах 1/2 поколений. Лорлатиниб показал сильную активность в отношении метастазов в ЦНС.
• Токсичность ALK-ингибиторов проявляется желудочно-кишечными токсическими реакциями в виде тошноты, рвоты и диареи, повышения уровня печеночных ферментов и утомляемости. При этом для представителей этой группы побочные эффекты различались: нарушения со стороны ЖКТ и печени были выше у церитиниба; зрительные расстройства – у кризотиниба, дисгевзия – у кризотиниба и алектиниба и, возможно, респираторные осложнения – у бригатиниба. Зрительные расстройства – это уникальный побочный эффект кризотиниба. Лорлатинибу же свойственны необычные картины нейротоксичности.