Что не так с американским рынком инсулина?

[Предисловие переводчика:

Перед вами статья американского автора Скотта Александра о том, почему препараты инсулина в США стоят очень дорого. Для понимания статьи нужно небольшое введение о том, как работает рынок лекарств.

Фармакологический препарат состоит из активного лекарственного начала (оно же «действующее вещество»), которое и производит основное действие в организме, и вспомогательных компонентов (например, сахаров, которые используются как разбавители при производстве таблеток). Когда фармкомпания синтезирует или открывает новую молекулу лекарственного вещества, и создает на ее основе препарат, она патентует его. Это означает, что в течении определенного срока компании принадлежат эксклюзивные права на использование этого действующего вещества. В этот период компания получает максимальный доход от продаж препарата. После истечения этого срока (в США патент на оригинальный фармпрепарат действует 12 лет), другие компании получают право на создание препаратов с таким же действующим веществом – дженериков. Дженерики отличаются от оригинального препарата составом или пропорцией дополнительных веществ, и порождают конкуренцию, ведущую к снижению цен и большей доступности лекарства для пациентов.]

Инсулин стоит слишком дорого. Vox утверждает, что это вызвано «слабой нормативно-правовой системой» и «свободно-рыночным подходом», и что если бы Америка просто стала социалистической, как и все модные страны, все было бы в порядке.

Инсулин не запатентован. Он был открыт почти сто лет назад. Однако почему-то весь продающийся в США инсулин продается под различными торговыми марками. Это шокирует нас, и это, очевидно, является основной причиной проблемы. В чем дело? Vox ссылается на статью NEJM «Почему дженериков инсулина не существует?» и подытоживает ее следующим образом: «компании вносили постепенные улучшения в продаваемые препараты с инсулином, и эти улучшения позволили им сохранить свои рецепты препаратов запатентованными», а также «старые рецепты препаратов с инсулином вышли из моды» [т.е., оказались неконкурентоспособными перед более новыми аналогами и перестали назначаться врачами – прим. пер.].

Я не диабетик. Но если бы я был таковым, то я вряд ли бы волновался так сильно насчет того, какие разновидности инсулина модны, а какие — нет [тут автор слишком буквально понимает значение слова «модный». На самом деле инсулиновые препараты ранних поколений невыгодно отличаются от современных по содержанию дополнительных веществ и по происхождению (например, сейчас весь инсулин — это человеческий белок, полученный с помощью генной инженерии, а в старых препаратах встречался свиной инсулин). Подробнее о попытках использования устаревших препаратов инсулина можно почитать здесь) – прим. пер.]. Что же происходит на самом деле?

Здесь я частично основываюсь на вышеприведенной статье NEJM, а также на тексте Health Affairs' «Препараты биологического происхождения – естественные монополии». Оба моих источника сходятся на том, что ключевой проблемой является природа инсулина как «биологического» препарата. Это не какая-нибудь простая молекула, которую можно создать с помощью набора «Юный химик». Это сложный пептидный гормон, состоящий из примерно семи сотен атомов, расположенных друг относительно друга строго определенным образом. Единственный способ производить его — это генетически модифицировать какой-нибудь микроорганизм, чтобы он вырабатывал его для вас [на самом деле, технически возможно использовать методы химического синтеза, но они крайне неэффективны — пр. пер.].

FDA обычно требует, чтобы производители дженериков доказали, что их препарат идентичен препарату, продающемуся под торговой маркой [имеется ввиду – по основному действующему веществу]. Но генная инженерия — занятие непростое, микроорганизмы не очень охотно идут на сотрудничество с исследователями, а инсулин слишком сложен, чтобы мы могли с уверенностью сказать, что любая молекула инсулина «идентична» любой другой. Поэтому FDA понизило свои стандарты относительно критериев «аналогичности» биологических дженериков оригинальным препаратам.

[На самом деле автор не совсем точен. Вне зависимости от пути получения, молекулы инсулина будут идентичными и по аминокислотной последовательности и по пространственной структуре, если только сами производители не захотят что-либо поменять (сейчас существует несколько инсулинов с намеренно внесенными заменами, которые отличаются по скорости действия). В случае с такими молекулами доказательство биоаналогичности нужно потому, что вспомогательные вещества препарата могут оказывать более сильное воздействие на эффект, чем в случае с малыми молекулами. Так, на параметры воздействия инсулина влияет множество факторов, такие как степень химической очистки, добавление в раствор дополнительных белков и др. То есть, в данном случае компаниям нужно доказать, что те изменения, которые они внесли в препарат соответствуют параметрам действия оригинала (в случае инсулина самым критическим параметром является скорость действия). – прим. пер.].

Но даже доказательство биоаналогичности на несколько порядков сложнее, чем все, через что проходят небольшие молекулы. Из статьи Health Affairs; цитата слегка адаптирована для удобства чтения:

«Для производства типичного [низкомолекулярного] дженерика фирме нужно затратить от года до трех лет, от 1 до 5 миллионов долларов; никаких клинических испытаний на людях проводить не нужно. [В то же время,] весь процесс разработки биоаналога обычно занимает 8-10 лет и стоит более 100 миллионов долларов. На клинические испытания на людях с участием сотен пациентов могут уйти 20-40 миллионов долларов: просто для того, чтобы подтвердить, что рассматриваемый биоаналог в целом повторяет краткосрочные положительные и отрицательные клинические эффекты эталонного продукта».

Фармакологические компании, занимающиеся разработками «брендового» инсулина, усугубляют уже не очень радостную ситуацию, патентуя свои технологии производства; они могут использовать для этого другие патенты, отличающиеся от патентов на лекарства, и эти другие патенты могут все еще действовать, когда производитель дженериков пытается скопировать препарат. Например, Safoni каким-то образом удалось получить 74 различных патента на свой инсулин Lantus, производство которого в этом отчете I-MAK называется «патентными зарослями». Многие из этих патентов, по-видимому, абсолютно незаконны и существуют только для того, чтобы компаниям-производителям дженериков стоило времени и денег оспорить их в суде. Большинство компаний по производству дженериков после рассмотрения гипотетического процесса доказательства того, что их чудовищно сложная молекула «биологически аналогична» [по действию – прим. ред.] на чудовищно сложную молекулу Safoni, и что при ее производстве не используется ни один из 74 различных производственных процессов, которые использует Safoni, решают не выходить на рынок.

Затем FDA требует от производителей биоаналогов использовать название, отличающееся от названия оригинального препарата, который они заменяют (в названиях обычных дженериков не может использоваться коммерческое название оригинального препарата, однако может использоваться то же химическое название). Поэтому рецепты на один препарат не всегда покрывают другой, а инерция мышления врачей сильно замедляет процесс перехода к выписыванию нового лекарства с новым названием. Это ограничивает потенциальный объем продаж этих препаратов.

Таким образом, причины, по которым компании не производят дженериков инсулина, звучат следующим образом: процесс одобрения FDA для дженериков инсулина очень обременителен, патенты компаний, производящих оригинальный препарат, избыточны и незаконны: это еще сильнее ухудшает процесс одобрения, и способность компаний продавать результат своих усилий ограничена.

Я понимаю, что из-за своих политические предпочтений [Скотту Александру близка либертарианская идеология — прим. пер.] я довольно часто обвиняю в подобных вещах плохие решения регулирующих органов. И статья Health Affairs, из которой я делаю выводы, выдвигает отличные от моих аргументы, утверждая, что биологические свойства инсулина делает его производство «естественной монополией», и что решения государства здесь вторичны. Не принимайте мои слова за чистую монету, помните о моем предубеждении.

Но в статье NEJM упоминается, что в довольно многих более бедных странах вполне существуют биоаналоги инсулина, в том числе и в таких блестящих высокотехнологичных бастионах передовой фармацевтики, как Перу. Какой пункт из нижеследуюших, по-вашему, больше похож на правду?

1. В Перу технологии лучше, чем в США, и поэтому там могут производить дешевые биоаналоги инсулина, задействуя процессы, с которыми не могут справиться наши ученые и инженеры.

2. У Перу объем рынка больше, чем у США, поэтому создание дешевых дженериков инсулина и продажа их перуанцам приносит больше денег, чем продажа их американцам.

3. В Перу нормативно-правовая среда лучше, чем в США, и этого достаточно, чтобы сделать производство биоаналогов инсулина дешевым и простым.

У радикальных либертарианцев достаточно своеобразный лексикон. Например, налоги они описывают как «правительство крадет у вас деньги под дулом пистолета». Это звучит немного драматично, однако такие слова, как «лазейки в патентном праве» и «обременительные процессы проверки», звучат слабовато для описания вещей, вероятно, убивающих тысячи диабетиков каждый год. Поэтому я хотел бы вдохновиться радикально-либертарианского лексиконом и предположить, что проблема с ценами на инсулин заключается в том, что правительство застрелит любого, кто попытается производить дешевый инсулин.

А затем Vox напишет статью о том, что проблема заключается в «свободном рынке», и что нам нужно больше вмешательства со стороны государства. Ладно, плевать уже. Я отчаялся найти какой-нибудь более глубокий анализ этой темы. Ситуация с лекарствами будет продолжать ухудшаться — для низкомолекулярных препаратов, для биоаналогов, для чего угодно. Люди будут продолжать обвинять «свободный рынок» и воплощать в жизнь еще более плохо продуманное регулирование. И так цикл будет продолжаться до бесконечности. Vox будет продолжать писать эту статью раз в год или около того, и я буду повторять им, что они плохие и неправильные, и мы получим сколько-то просмотров со всего этого. Система работает!

Я хочу кое-что уточнить: я не критикую текущую администрацию FDA. FDA недавно проделало большую работу, пытаясь слегка сдвинуть свои процедуры в сторону одобрения большего числа лекарств, одобрения большего числа выходящих на рынок дженериков компаний, поощрения более широкой конкуренции и в целом в сторону того, чтобы делать вещи правильно. Даже GDUFA [Generic Drug User Fee Amendments – тариф за использование дженериков] был шагом в правильном направлении, поскольку он был необходимым для того, чтобы дженерики вообще одобрялись. Вероятно, это одна из причин, по которой цены на лекарства начинают падать (обратите внимание, что ведутся запутанные споры о том, насколько это верно и какую статистику тут нужно использовать, но я думаю, что даже скептики согласны с тем, что тенденция сейчас положительная, и они растут не так быстро, как росли раньше). Вероятно, есть некоторые небольшие шаги, на которые они все еще могут пойти, чтобы улучшить положение вещей — у меня сложилось впечатление, что государственная оплата инспекций FDA, использующая деньги налогоплательщиков вместо искажающей рынок системы GDUFA, была бы хорошей идеей. И реформа патентов была бы просто отличной. Однако многое из перечисленного — это уступки политической реальности, которая, вероятно, находятся неподконтрольна FDA.

Имеющиеся тренды хороши, и дальнейшие небольшие исправления могут сделать ситуацию еще лучше, но их, вероятно, недостаточно для того, чтобы сделать лекарства доступными пациентам. Даже если эти небольшие исправления и возможны, для воплощения их в жизнь потребуются более радикальные изменения; не просто наличие хороших регулирующих органов, которые пытаются выжать максимум из существующей системы, но полное реформирование этой системы. Этого достичь сложнее (и я постараюсь позже написать о том, что для этого может быть нужно). Но насколько я себе представляю, это единственное, что позволит нам рано или поздно догнать Перу.

https://slatestarcodex.com/2019/04/30/buspirone-shortage-in-healthcaristan-ssr/