ДЕТИ-БАБОЧКИ: НОВЫЙ ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ БУЛЛЁЗНОГО ЭПИДЕРМОЛИЗА

Генная терапия буллёзного эпидермолиза Создать карусель Добавьте описание это перспективный метод лечения этого редкого генетического заболевания, при котором кожа становится очень уязвимой. В настоящее время разрабатываются и применяются геннотерапевтические препараты, например, Vyjuvek (B-VEC).

Буллёзный эпидермолиз ― это группа наследственных заболеваний, которые характеризуются легкой ранимостью кожи, отсюда второе название этих патологий ― «механобуллёзная болезнь». Впервые данный термин был использован в 1886 году немецким врачом-дерматологом Генрихом Кёбнером, дальнейшие исследования продемонстрировали, что существует множество разновидностей этой патологии.

Генетические исследования буллёзного эпидермолиза показали, что он может наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и аутосомно-доминантно, с ним ассоциированы мутации более чем 10 генов. Прорыв в этом направлении произошел с внедрением в медицинскую практику электронной микроскопии, которая помогла визуализировать ультраструктуру пораженных тканей кожи. Следующий важный шаг в изучении буллёзного эпидермолиза был совершен с открытием иммуногистологических исследований (иммунофлуоресценция). В настоящее время именно эти методики играют важнейшую роль в диагностике данных заболеваний, уступая по точности лишь генетическому анализу. Ввиду того, что методы изучения буллёзного эпидермолиза постоянно совершенствовались, претерпевала изменения и классификация форм этой группы заболеваний.

Причина буллёзного эпидермолиза неодинакова у разных типов заболевания, что в некоторых случаях достаточно сильно осложняет диагностику. Простой буллёзный эпидермолиз обусловлен мутациями генов KRT5 и KRT14, однако, по данным врачей-генетиков, нарушением структуры этих генов объясняется только 75% случаев заболевания этого типа.

Причиной развития другой формы патологии — пограничного буллёзного эпидермолиза — являются мутации в генах LAMB3, LAMA3 и некоторых других. Большинство из этих мутации наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, объектом атаки разбалансированной ферментной системы становятся такие протеины, как коллаген 17-го типа и ламинин-332. Помимо легкого образования пузырей и эрозий он характеризуется также повышенной ломкостью кожных покровов и более тяжелым течением.

Дистрофический тип буллёзного эпидермолиза обусловлен мутациями в гене COL7A1, которые могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и аутосомно-рецессивному механизмам. Белком-мишенью при этом выступает коллаген 7-го типа, который отвечает за стабильность структуры других соединительнотканных волокон кожи. Уменьшение количества этого протеина в тканях кожных покровов приводит к легкому развитию высыпаний, эрозий и пузырей, а также нередко сопровождается нарушениями других органов. В частности, дистрофический буллёзный эпидермолиз часто приводит к развитию контрактуры суставов, поражение захватывает слизистые оболочки органов дыхательной и пищеварительной систем. На рубцах, которые остаются после заживления эрозий, нередко возникают злокачественные опухоли.

Проявления буллёзного эпидермолиза разных типов объединяет одно ― развитие пузырей и эрозий в ответ на механическое воздействие на кожу. Различается лишь степень выраженности этих изменений, локализация, время существования и результаты заживления. При локализованной форме простого буллёзного эпидермолиза (подтип Вебера-Коккейна) поражения располагаются только на определенном участке тела (руки, стопы). В младенческом возрасте возможна более широкая площадь появления пузырей, но с возрастом их выраженность уменьшается.

Напротив, генерализованный подтип Доулинга-Меары характеризуется развитием мелких везикулярных высыпаний на значительной площади тела. Такой тип возникает с самого раннего детства и может стать причиной смерти ребёнка, итогом разрешения пузырьков может быть гиперкератоз, нарушения пигментации кожи, иногда возникает поражение слизистых.

В США завершилась фаза 3 клинических испытаний генной терапии дистрофического буллезного эпидермолиза. Препарат Vyjuvek представляет из себя гель для местного применения. С помощью генетически модифицированного вируса простого герпеса типа 1 он доставляет копии гена COL7A1 в клетки кожи. В клиническом исследовании с участием 31 пациента 65% ран, обработанных Vyjuvek, полностью закрылись. У получавших плацебо пациентов закрылись 26% ран. Нежелательные явления в основном были лёгкими или умеренными.

В фазе 1–2 клинических испытаний на девяти пациентах учёные показали, что в клетках кожи образуется белок C7, а фибриллы нормально заякориваются. Раны у пациентов, получивших терапию, заживали лучше, чем в группе плацебо, в течение трех месяцев испытаний.

В новой работе описаны результаты фазы 3 клинических испытаний генной терапии, которые длились шесть месяцев. Оценивались эффективность и безопасность терапии для взрослых и детей с дистрофическим буллезным эпидермолизом. Для этого у каждого пациента выбирали две раны примерно одинакового размера, расположения и вида. На одну рану наносили B-VEC, на другую — плацебо. B-VEC наносили также на дополнительные раны без контроля плацебо. Заживание отслеживали с помощью системы визуализации. Прогресс проверяли каждую неделю, если рана закрывалась, то нанесение препарата пропускали, если открывалась — возобновляли.

Испытание длилось 26 недель, в него вошел 31 пациент, завершили 28, три человека покинули испытание по причинам, не связанным с терапией. Пять человек перешли в фазу 3 из предыдущей фазы.

Через шесть месяцев полностью зажили 67% ран, на которые наносили B-VEC, и 22% ран, на которые наносили плацебо. Через три месяца наблюдалось полное заживление 71% ран в группе B-VEC и 20% ран в группе плацебо. Рана считалась полностью зажившей, если она оставалась зажившей в течение двух недель. Боль при перевязке снижалась сильнее в группе B-VEC. Также в этой группе раны заживали на более долгий срок.

У 18 пациентов было по крайней мере одно нежелательное явление, однако большая часть была слабой или умеренной. Пять серьёзных нежелательных явлений были зарегистрированы у трех пациентов, но они не были связаны с терапией. Никто не покинул испытание из-за побочных явлений. Иммунологических реакций выявлено не было.

Таким образом, многократное нанесение B-VEC на раны повышало шансы полного их заживления через шесть месяцев терапии по сравнению с плацебо. Однако раны были сравнительно невелики, пациентов в испытании было немного. Все участники получали и препарат, и плацебо, что мешало оценить системные побочные явления. Авторы говорят о необходимости более крупных и продолжительных клинических испытаний.

Анастасия Поплавская, Валентина Паутова

Визуал: Руслана Ходаковская