ХИМИОТЕРАПИЯ В БОРЬБЕ С РАКОМ: ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЙ И ИССЛЕДОВАНИЙ

Химиотерапия — это лекарственный метод лечения злокачественных новообразований, направленный на полное уничтожение или уменьшение опухоли, устранение или снижение выраженности симптомов заболевания, повышение качества жизни пациента. Данный способ терапии заключается в доставке в организм противоопухолевых препаратов, которые вызывают гибель или прекращение деления раковых клеток. Давайте же узнаем, как развивалась химиотерапия, включая ранние эксперименты и современные достижения учёных.

Термин «химиотерапия» был введён около 100 лет назад немецким врачом Паулем Эрлихом, который обнаружил эффективность синтезированного соединения «Сальварсан» против бледной трепонемы — возбудителя сифилиса, считавшегося до этого момента неизлечимым заболеванием. Узнав об этом открытии, германский император предложил расширить применение химиотерапии для лечения не только инфекционных болезней, но и рака.

Существует легенда о том, как появилась идея химиотерапии. Эта история связана с событием Второй мировой войны: в 1943 году немецкая авиация атаковала союзнические военные корабли в гавани итальянского города Бари. Атаке подвергся также транспорт с грузом иприта — известного отравляющего вещества. В результате его утечки пострадали и погибли тысячи людей. Врачи, осматривая раненых, заметили, что у них значительно снизилось количество лейкоцитов, особенно лимфоцитов. И, предположительно, именно это наблюдение подтолкнуло учёных к изучению применения аналогов иприта для лечения таких опухолей, как лимфомы.

Однако на самом деле всё было иначе. Исследования противоопухолевой активности производных иприта проводились ещё до бомбардировки Бари, но они были засекречены, и первые результаты были опубликованы только в 1946 году.

Американские химики Альфред Гилман и Луи Гудмен синтезировали препарат «Эмбихин», успешно испытали его на мышах, а затем и на человеке с лимфомой. Учёные добились заметного, хоть и недолгого, улучшения. Сейчас этот высокотоксичный препарат практически не применяется, но свою роль он сыграл: впервые было показано, что химическое вещество может тормозить развитие опухоли, и это вызвало огромный интерес медиков и химиков.

Несмотря на открытие Гилмана и Гудмена, основоположником современной химиотерапии считают другого человека — американского педиатра Сидни Фарбера. Он основал Фонд исследований рака у детей и вёл систематические исследования эффективности различных препаратов.

Одним из самых известных достижений Фарбера стал препарат «Метотрексат», разработанный по его просьбе в 1947 году индийско-американским биохимиком Суббарао. Это лекарство, которое до сих пор считается одним из основных химиотерапевтических средств, впервые позволило достичь ремиссии при наиболее часто встречающемся детском онкологическом заболевании — остром лимфобластном лейкозе.

Более того, создание «Метотрексата» основывалось на важной концепции, которая впоследствии привела к разработке других противоопухолевых препаратов. Его принцип действия заключается в том, что он похож на вещество, необходимое для деления клеток при этом типе лейкоза, что позволяет «обманывать» делящиеся клетки и вызывать их гибель.

В период с 1950 по 1960 годы проводились обширные исследования, в результате которых были созданы многие противоопухолевые препараты, известные и сегодня: «Космеген», «Винкристин», «Меркаптопурин», «Тиогуанин», «Фторурацил», «Цитозар» и другие лекарства. Бурный интерес к новой области привёл и к росту финансирования: противораковой терапией заинтересовались многие государства.

Однако, несмотря на успехи, врачи того времени всё больше сомневались в перспективах химиотерапии. Ни один из препаратов не обеспечивал полного выздоровления: у большинства пациентов болезнь со временем адаптировалась к лекарству, возвращалась и заканчивалась летальным исходом. Кроме того, эти средства тяжело переносились пациентами из-за хорошо известных побочных эффектов химиотерапии.

В 1965 году произошло важное событие. Оно связано с именами трёх врачей-учёных — Эмиля Фрая, Эмиля Фрайрайха и Джеймса Холланда. Они первыми предложили использовать одновременно несколько лекарственных средств с различными механизмами действия для повышения эффективности терапии. Таким образом, опухолям сложнее приспособиться к лечению.

Эта концепция противоречила общепринятым представлениям: если пациент испытывает трудности с одним токсичным препаратом, как можно назначать ему сразу три или четыре? Однако, учитывая смертельную опасность лейкемии и лимфомы в то время, первые пациенты начали получать лечение с использованием нескольких лекарств — то, что сейчас известно как полихимиотерапия. Ещё одна идея заключалась в том, что терапия должна продолжаться длительное время, даже после исчезновения признаков заболевания, чтобы уничтожить оставшиеся опухолевые клетки и предотвратить их повторное размножение. Результаты были поразительными. Вместо временного облегчения симптомов у пациентов стали наблюдаться длительные ремиссии, близкие к полному выздоровлению. Десятки процентов детей с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с лимфомой Ходжкина получили шанс на долгую и полноценную жизнь. Эти заболевания до сих пор считаются одними из наиболее излечимых видов рака.

С этого момента подход к химиотерапии стал более современным. Разрабатывались новые лекарства, а также менялась стратегия их применения. Появилось понятие протокола, определяющего, когда и в каких дозах следует вводить химиопрепараты. Врачи также сосредоточились на снижении токсичности лечения для пациентов, что привело к развитию сопроводительной терапии. Она включает антибиотики и противогрибковые препараты для борьбы с инфекциями, переливание компонентов крови и антидоты для определённых лекарств.

Затем врачи поняли, как сочетать химиотерапию и хирургическое лечение при заболеваниях, где есть локальная масса опухолевых клеток. Использование пред- и послеоперационной химиотерапии позволило добиться победы во многих случаях рака груди или кишечника у взрослых, нефробластомы и сарком у детей, при целом ряде других опухолей.

Хронический миелоидный лейкоз долгое время считался трудноизлечимым заболеванием, но в конце 1990-х годов был разработан препарат иматиниб («Гливек»), который целенаправленно воздействует на молекулярные механизмы деления опухолевых клеток при этом заболевании. Этот подход стал известен как таргетная терапия.

С появлением «Гливека» хронический миелоидный лейкоз перешёл из разряда практически неизлечимых болезней в группу хорошо контролируемых. Теперь пациенты могут вести полноценную жизнь, принимая таблетки, которые менее токсичны, чем традиционная химиотерапия. Другие лекарства, основанные на таком же принципе, применяются для лечения других видов рака, например, сарком, лимфом, рака почки и лёгких.

Особая форма целевой терапии, появившаяся около 20 лет назад, включает использование иммунопрепаратов на основе моноклональных антител. Эти специфические белки связываются с клетками определённой опухоли, способствуя их уничтожению. Например, ритуксимаб («Мабтера», «Ацеллбия») успешно применяется при некоторых лимфомах, а трастузумаб («Герцептин») высокоэффективен при определённых видах рака молочной железы. Успехи в этой области стимулировали учёных к дальнейшим исследованиям. В настоящее время существует множество целевых препаратов, значительно улучшающих результаты лечения различных типов опухолей. Разработка новых лекарств продолжается и сейчас.

В последние годы онкологи всего мира сосредоточили своё внимание на новом подходе к медикаментозной терапии злокачественных новообразований, заключающемся в стимуляции иммунной системы организма для борьбы с раком. Для этого, как выяснилось, необходимо подавлять те молекулярные механизмы, которые опухоль использует для защиты от атак иммунных клеток. Более глубокое понимание этих сложных процессов уже привело к созданию таких препаратов, как «Ервой», «Опдиво», «Китруда», «Тецентрик» и других. В 2018 году за разработку этого класса лекарств учёным Джеймсу Эллисону и Тасуко Хондзе была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Благодаря этим лекарствам уже удалось спасти множество пациентов с меланомой, лимфомами и некоторыми другими онкологическими заболеваниями, однако, по общему мнению, потенциал этих инновационных препаратов ещё не до конца раскрыт, и в ближайшем будущем нас ожидают новые достижения.

Текст: Валентина Анисимова

Визуал: Наталья Сушилина