Базовые понятия иммунологии

ЧАСТЬ I

Эйнгор М.А.

Иммунологический ответ

Базовая информация о работе иммунной системы организма и сопутствующих биохимических и иммунологических процессах важна для понимания инфекционного процесса, она влияет на создание, использование и интерпретацию результатов диагностических методов, основанных на принципе взаимодействия антиген – антитело, а также помогает в планировании профилактических мер.

В частности, необходимо хорошо разбираться в:

a) иммунологии инфекционных болезней;

b) характеристиках различных составляющих иммунной системы;

c) различных серологических аспектах.

Человек, млекопитающие и птицы обладают иммунной системой, которая обеспечивает им защиту от вторжения болезнетворных микроорганизмов, таких как вирусы, бактерии и паразиты. Иммунная система распознает и специфически различает эти патогены. Эта защита обеспечивается иммунитетом, который разделяют на врожденный и адаптивный.

Врожденный иммунитет считается неспецифичным и выступает в качестве первой «линии» защиты от проникновения возбудителя инфекционной болезни, и большинство этих возбудителей обнаруживаются еще до того, как они успели «обосноваться» и размножиться. Но если патоген преодолевает эту первую «линию» защиты, то активируется второй компонент – механизм адаптивного иммунитета.

Адаптивный иммунитет уже обеспечивает выработку специфичной защиты против возбудителя инфекции.

Большинство видов иммуноферментного анализа включают и основаны на знаниях о развитии адаптивного иммунитета, которые будут освещены далее.

Врожденный иммунитет

Иммунная система защищает организм от инфекции в несколько этапов, при этом с каждым этапом повышается специфичность защиты. Факторы врожденного иммунитета включают в себя несколько барьеров: биохимические, такие как лизоцим в слезной жидкости, и физические (кожа, слизистые оболочки), которые предотвращают попадание инфекции в организм. Если возбудитель проникает через эти барьеры, то промежуточное, неспецифическое воздействие на него оказывает врождённый иммунитет. Ключевой отличительной характеристикой врожденного иммунитета от адаптивного иммунитета является то, что «атака» инфекционного агента не повторяется, и противостояние организма не получает подтверждения от повторного «нападения». Итак, если микроорганизм проник через эпителиальные покровы, он сталкивается с различными типами фагоцитарных клеток ретикулоэндотелиальной системы (тканевые фагоциты, макрофаги, полиморфные нейтрофилы и др.).

Функция этих фагоцитарных клеток – связать, поглотить и разрушить инфекционный микроорганизм. По этой причине они как раз и расположены преимущественно в местах предполагаемых проникновений в организм. Так, например, звездчатые клетки Купфера имеют длинные отростки, свободно свисающие в просвет капилляров печени, и обладают выраженной фагоцитарной активностью. Другие клетки, такие как большие гранулярные лимфоциты, называемые также натуральными киллерами (Natural killer cells (NK cells)), способны распознавать зараженные вирусом клетки, поверхностные рецепторы которых изменяются вследствие заражения. Эти лейкоциты под влиянием интерферона – белка, который производится лимфоцитами и вируспораженными клетками, прикрепляются к инфицированным клеткам и убивают их.

Дополнительными факторами врожденного иммунитета являются белки, содержащиеся в сыворотке крови в период острого течения инфекционного процесса, которые тоже выполняют функцию защиты посредством участия в интеракции с инфекционным агентом, в результате которой происходит разрушение патогена. Их концентрации могут резко возрастать в течение инфекционного процесса. Эти белки обеспечивают защитный эффект посредством множественных интеракций с другими компонентами сыворотки крови, такими как комплемент, завершающимися разрушением возбудителя инфекции.

Адаптивный иммунитет

Иммунный ответ врожденного иммунитета зависит от стимулирующих его факторов в процессе распознавания инфекционного агента. Проблемы начинаются в тот момент, когда системе не удается это сделать, т.е. когда макрофагам не удается распознать возбудителя инфекции, или потому, что у них отсутствует подходящий к нему рецептор, или потому, что возбудитель не активирует соответствующие растворимые компоненты. То, чего не хватает в этот момент – это специфичных молекул, которые одной стороной прикрепляются к патогену, а другой – присоединяются к фагоцитам и активируют их. Такие молекулы называются антителами, они производятся иммунной системой млекопитающих. Схематичное изображение антител показано на рис. 1.

Антитела производятся B-лимфоцитами адаптивной иммунной системы, которые действуют как гибкие адаптеры между патогеном и фагоцитами. Одной стороной антитело связывается с инфекционным агентом, другой стороной – с фагоцитом через Fc-рецептор (рис 2). Антитела – бифункциональные молекулы.

Одна часть, которая крайне изменчива между различными антителами, связывается со всеми вариантами патогенов, в то время как другая часть постоянна и присоединяется к рецепторам антител, а также активирует комплемент.

Антиген

Иммунная система млекопитающих имеет способность и возможность распознавать поверхностные особенности чужеродных макромолекул или микроорганизмов, которые чужеродны организму (патогенный микроорганизм). Обычно это распознавание поверхностных характеристик специфично, и способность этого специфичного распознавания макромолекул и микроорганизмов принадлежит белкам, называемым антителами. Чужеродные субстанции, которые имеют специфичную поверхность и распознаются антителами, называются антигенами. Часть антигена, к которой присоединяется антитело, называется антигенной детерминантой или эпитопом. Антитела специфически присоединяются к эпитопам или к антигену множественной немультивалентной связью, похожей на ту, которая создается во время реакции энзим-субстрат. Часть антитела, которая связывает антигенную детерминанту, называется антиген связывающая часть или паратоп (которая комплиментарна эпитопу). Антиген вызывает ответ иммунной системы, который направлен на иммуноген. Микроорганизмы, макромолекулы, чужеродные белки, нуклеиновые кислоты, карбогидраты, полисахариды и т.д. обычно являются эффективными иммуногенами. Однако многие из них – маленькие, неиммунногенные молекулы, которые могут стимулировать имунный ответ, если присоединить их ковалентно к большим молекулам. Эти неиммунногенные молекулы называются гаптенами, а большие молекулы, к которым они могут присоединяться, в основном белки, называются носителями.

Гаптен, ковалентно присоединенный к своему белковому носителю и введенный в организм, вызывает специфическую иммунную реакцию организма к гаптену и к носителю (если носитель распознается организмом). Этот иммунный ответ может быть специфичным к гаптену. Итак, неиммуногенные молекулы (гаптены) могут распознаваться организмом, когда ковалентно связаны с белком-носителем.

Презентация антигена, процессинг и распознавание

Три основных процесса, которыми занимается лимфоидная система организма, это:

1) Лимфоидные клетки собирают и приносят все антигены, которые попадают в организм в лимфоидные органы.

2) Постоянная циркуляция лимфоидных клеток через лимфоидные органы обеспечивают быструю доставку антигенов в лимфоидные органы.

3) Передача и рассеивание продуктов иммунного ответа, т.е. антигенспецифичных B + T-клеток, антител по всему телу.

Антигены собираются со всего тела и обрабатываются в органах лимфоидной системы. Это специализированные органы: селезенка, тимус, лимфатические стволы, лимфатические узлы, костный мозг, Пейеровы бляшки (аппендикс, аденоиды, миндалины (Бурса Фабрициуса)). Обычно в процессе участвуют и макрофаги тоже. Они захватывают антиген внутрь, образуя специальные пузырьки внутри макрофага – фаголизозомы. Обрабатывая антиген, макрофаг выставляет на своей поверхности части антигенов для представления их антиген-специфичным лимфоцитам для их активации. Такие активированные клетки начинают делиться и дают начало B-клеткам (или Т-клеткам) памяти. Обычно даже самый простой антиген имеет не один, а несколько эпитопов, которые активируют разные B-клетки. Таким образом, в результате вырабатываются различные антитела на разные эпитопы одного и того же антигена. B-клетки вырабатывают 5 видов антител. Они различаются по своим свойствам, строению и продолжительности нахождения в крови.

IgM

Эти антитела производятся первыми в процессе иммунного ответа, и они довольно эффективны в работе против вторгающихся микроорганизмов. Это пентамер, находится в сыворотке крови, и даже если каждый из его 10 активных центров имеет низкую афинность (мера прочности связи), то авидность (мера стабильности комплекса антиген-антитело) всего пентамера может быть высокой из-за множественной связи с мембраной антигена. Из-за того, что пентамер находится в сыворотке крови, IgM может быть в 1000 раз более эффективным (на молярной основе) в аглютинации клеток, создавая их крослинкинг (множественное связывание), чем мономерное антитело с таким же эпитопом. IgM покрывает (опсонизирует) антиген инородной клетки патогена, которая предназначена к уничтожению, и тем самым стимулирует ее захват макрофагами и лизис через фиксацию комплементом.

IgG

Это мономерное антитело обычно производится позже, чем IgM, в процессе иммунного ответа. Это самое распространенное антитело в крови и тканях организма, также способное фиксировать комплемент. Оно тоже активирует переваривание макрофагами опсонизированных антигенных частиц. IgG – единственное антитело, которое может проникать через плаценту и обеспечивать пассивный иммунитет у зародыша. В нормальном состоянии количество IgG увеличивается после иммунизации, а этот процесс известен как созревание афинности. 1

IgA

Это антитело тоже производится позже в процессе иммунного ответа, чем IgM. Оно может существовать как мономер, димер или тример на основе Y-структуры. IgA-антитела присутствуют на множественных эпителиальных поверхностях и действуют как защитный барьер на некоторых активных точках, таких как пищеварительный, респираторный, мочеполовой тракты, глаза и др. Некоторые эпителиальные клетки производят полипептиды, называемые секреторными компонентами, которые представляют собой комплекс Fcрегиона и IgA, а затем доставляют их на поверхность слизистой. IgA-производящие В-клетки присутствуют, в основном, в лимфоидных органах, пронизывающих пищеварительный тракт и молочные железы. IgA – это основной иммуноглобулин колострума и молока, присутствующий также в слюне, слезах и поте.

IgE

Это мономерное антитело термолабильно. Оно присутствует в крови в очень низких концентрациях. IgE-антитело производится в ответ на гельминтные инфекции и при аллергических состояниях. IgE-антитела могут присоединяться через их Fc-регион к базофилам и тучным клетам. IgE присоединяется к знакомому ему антигену и активирует дегранулацию клеток и освобождение вазоактивных компонентов, таких как гистамин и гепарин.

Адаптивная иммунология и клональная селекция

Иммунная система в целом специфически распознает много тысяч различных антигенов, но специфический иммунный ответ основан на том, что каждое отдельное антитело и лимфоцит способны специфически распознать только один антиген. Это означает, что сначала этих специфических антител и лимфоцитов очень мало, но в то время, когда антиген присоединяется к клетке, он стимулирует ее на пролиферацию (размножение). Так происходит клональная селекция специфических антигенсвязывающих клеток.

На рис. 4 проиллюстрирована эта ситуация.

Этот процесс происходит как с В-лимфоцитами, созревающими в антитела-производящие клетки, так и с Т-лимфоцитами, вовлеченными в процесс распознавания и разрушения зараженных клеток. Главное для производства антител – чтобы изначально организм распознал иммуноген, характеристики инородного тела, проникшего внутрь.