Нефопам
Нефопам - центральный неопиоидный анальгетик, имеющий структурное сродство с дифенгидрамином (“Димедрол”) и орфенадрином.
Механизм действия
Точный механизм действия нефопама неизвестен. Предполагается его влияние на нейротрансмиссию, опосредованную глутаматом. Хотя нет данных о сродстве нефопама и NMDA рецепторов, в культуре нейронов нефопам препятствовал развитию эксайтотоксичности, связанной с гиперактивацией NMDA рецепторов и потенциалзависимых кальциевых каналов. В экспериментах, нефопам снижал внутриклеточную концентрацию ионов кальция и цГМФ - посредника в передаче нервных импульсов.
Также существует исследование на крысах, показывающее роль нефопама в увеличении внеклеточной концентрации серотонина, дофамина и норадреналина и уменьшении высвобождения глутамата, за счет взаимодействия с потенциал-зависимыми кальциевыми и натриевыми каналами.
Нефопам оказывает слабое положительное хронотропное и инотропное действие на сердце, может повышать возбудимость двигательных нейронов.
Фармакокинетика
Данные из гуманной медицины. После перорального приема пиковая концентрация в плазме достигается через два часа, после внутримышечного введения - через полтора часа. Около 5% выводится в неизменном виде с мочой. Период полувыведения от 3 до 8 часов.
Анальгетическая активность и эффективные дозы у людей
Нефопам у людей является эффективным анальгетиком для острых болевых состояний умеренной интенсивности. Опыт же применения нефопама при хронических состояниях крайне ограничен.
Сообщается о назначении нефопама людям, страдающим болезненными онкологическими заболеваниями, а также после некоторых хирургических операций. Отмечается, что анальгетический эффект в 1,5-5 раз слабее морфина и в 10 раз сильнее аспирина.
Указывается на т.н. “эффект потолка”, т.е. ситуацию, когда увеличение дозы в какой-то момент перестает приводить к увеличению эффекта. Максимальная эффективность у людей наблюдается при дозе 60 мг.
Исследования на животных
В исследованиях на животных нефопам показал миорелаксирующую активность (в 5-10 раз большую, чем орфенадрин) и относительно слабую антихолинергическую и антигистаминную активность. In vitro показана очень слабое ингибирующее действие на синтез простагландинов. Установлено наличие некоторых антидепрессивных свойств.
Нефопам продемонстрировал анальгетическую активность в большинстве ноцицептивных тестов, таких как тест с зажимом хвоста, горячей пластиной, электрической стимуляцией пульпы и других.
В отличие от морфина не развивалось толерантности при повторных введениях.
Некоторые исследования описывают антигипералгетические свойства нефопама, т.е. он препятствует развитию гиперчувствительности (например, индуцированной применением опиоидов и, тем самым, препятствует переходу острой боли в хроническую).
Побочные эффекты
У людей описаны следующие побочные эффекты:
- Тошноты и потливость в 10-30% случаев;
- Седация 20-30 %;
- Боль при внутримышечном и внутривенном введении 20%;
- Тахикардия;
Не сообщается о развитии привыкания.
В исследованиях на людях нефопам не продемонстрировал значимого снижения сознания или когнитивных функций.
У людей не сообщается о негативных респираторных эффектах при использовании нефопама, в т.ч. в высоких дозировках и у людей из группы риска (бронхолегочными заболеваниями, застойной сердечной недостаточностью и т. д.)
Сообщалось о повышении артериального давления и ЧСС у кошек в наркозе после внутривенного введения нефопама.
У кошек и собак нефопам потенциирует вазопрессорную реакцию на экзогенный норадреналин.
Наблюдается положительный инотропный и хронотропный эффект.
Токсические дозы
Средняя летальная доза при внутривенном, внутримышечном и пероральном введении у собак составляла соответственно 20, 30 и 100-200 мг/кг. А также 45, 53 и 119 мг/кг у мышей, 28, 57 и 178 мг/кг у крыс.
Длительное введение нефопама собакам не вызывало токсического эффекта при парентеральном введении в дозе до 10мг/кг/сутки и при пероральном введении в дозе до 80 мг/кг/сутки.
При особо длительном введении (от 6 до 12 месяцев) у крыс в дозе от 20 до 160 мг/кг/сутки наблюдались жировые изменения в печени, а у собак, получавших от 40 до 80 мг/кг/сутки в течение такого же периода времени развивались перевозбуждение и судороги.
Признаков канцерогенности и тератогенности не обнаруживалось.
Роль в мультимодальной аналгезии
В исследованиях на грызунах нефопам продемонстрировал синергизм с опиоидами, НПВС и парацетомолом.
Примеры клинического применения
Исследователи из Ирака (2019г.) анализировали анальгетический эффект трех комбинаций препаратов у кроликов: трамадол+кетамин, ксилазин+кетамин и нефопам+кетамин. В данном исследовании комбинация с нефопамом уступапа комбинации с ксилазином.
Китайское исследование 2017 года сравнивало анальгетические свойства трамадола в дозе 2 мг/кг, а также нефопама в дозах 1 мг/кг и 2 мг/кг на собаках после ОГЭ. Наилучшая анальгезия среди этих вариантов была обеспечена нефопамом в дозе 2мг/кг.
И, наконец, отечественное исследование применения нефопама собакам, проходящим хирургическое лечение разрыва ПКС. Авторы отмечают эффективность применения нефопама (0,3 мг/кг), особенно в сочетании с метамизолом натрия (анальгин, баралгин).
Источники
Nefopam: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy
Nefopam analgesia and its role in multimodal analgesia: A review of preclinical and clinical studies
Nefopam and ketoprofen synergy in rodent models of antinociception
SPINAL AND SUPRASPINAL SITES FOR MORPHINE AND NEFOPAM ANALGESIA IN THE MOUSE