Somatostatin and octreotide in acute pancreatitis: the never-ending story. G. Cavallini, L Frulloni
Каваллини, Г. (2001). Соматостатин и октреотид при остром панкреатите: бесконечная история. Заболевания пищеварительного тракта и печени, 33(2), 192–201.
https://sci-hub.ru/10.1016/s1590-8658(01)80077-3
Роль соматостатина и октреотида в лечении острого панкреатита изучается в течение последних двух десятилетий. Мы описываем физиологическую активность соматостатина и октреотида и их влияние на секрецию поджелудочной железы. Обсуждаются результаты экспериментальных исследований действия соматостатина и октреотида на некоторых моделях острого панкреатита, а также результаты клинических исследований эффектов двух препаратов при остром панкреатите человека. На основании этих данных мы предполагаем, что соматостатин и октреотид не следует рекомендовать для профилактики и лечения острого панкреатита.
Потенциальная роль соматостатина в лечении панкреатита была постулирована с момента его случайного открытия в семидесятых годах. Было предложено огромное количество клинических применений этого ингибирующего препарата, особенно в гастроэнтерологии. Причем острый панкреатит является одним из подходящих заболеваний, потенциально отвечающих на терапию соматостатином.
Терапевтическое обоснование «успокоить поджелудочную железу» было фактически введено в 50-х годах. И некоторые из медицинских средств лечения острого панкреатита заключались и заключаются в быстром и выраженном ингибировании секреции желудочного сока, чтобы не стимулировать экзокринную секрецию поджелудочной железы. Поскольку недавно открытый пептид был способен подавлять секрецию многих органов желудочно-кишечного тракта человека, включая поджелудочную железу, вскоре было предложено его применение при остром панкреатите.
Очень короткий период полувыведения соматостатина, делающий этот гормон непригодным для длительной терапии, побудил к исследованиям по разработке синтетических аналогов соматостатина, обладающих как более длительной биологической активностью, так и более сильным действием.
Было создано много новых лекарственных препаратов, прежде всего октреотид, ламеотид и, в последнее время, октреотид пролонгированного действия. Период полувыведения гормона увеличился с 3 минут, как у соматостатина, до многих часов у октреотида, до нескольких дней у ланреотида и примерно до одного месяца у пролонгированного октреотида.
Ингибирующее действие этих гормонов зависит от их способности связываться с рецептором соматостатина. К настоящему времени идентифицировано пять типов рецепторов соматостатина. Распределение рецепторов и IС50 различных веществ весьма различны. В поджелудочной железе мы обнаружили в основном рецепторы типа I и III, причем октреотид и ланреотид в несколько раз активнее соматостатина в отношении этих типов рецепторов.
Все эти данные свидетельствовали о применении октреотида при кратковременном лечении заболеваний поджелудочной железы и ланреотида или октреотида пролонгированного действия при длительной терапии.
Постулируется, что основными преимуществами этих препаратов при заболеваниях поджелудочной железы являются:
а) лечение острого панкреатита (соматостатин и октреотид);
б) профилактика осложнений после плановых операций на поджелудочной железе, особенно после лечения свищей (октреотид);
в) профилактика осложнений после эндоскопических процедур на фатеровом сосочке (соматостатин, октреотид);
г) лечение эндокринных опухолей (октреотид, ланреотид, октреотид пролонгированного действия);
д) купирование боли при хроническом панкреатите (октреотид).
Некоторые из этих показаний являются общепризнанными, например, лечение эндокринных опухолей, некоторые не полностью приняты, например, профилактика осложнений, вторичных по отношению к плановой операции на поджелудочной железе, в то время как до сих пор нет доказательств использования соматостатина или аналога соматостатина при лечения или профилактики острого панкреатита. Ни одно положительное контролируемое клиническое испытание не показало доказательств их эффектиновсти у пациентов с острым панкреатитом, аналогичные результаты были получены с этими препаратами, используемыми в профилактических целях. При профилактике осложнений после эндоскопических процедур на фатеровом сосочке некоторые авторы даже продемонстрировали более высокую частоту осложнений (панкреатит) в группе, получавшей лечение описываемыми препаратами, чем в контрольной группе плацебо.
В литературе опубликовано много обзоров, в которых подчеркивается малочисленность или отсутствие доказательств использования этих препаратов для лечения и профилактики острого панкреатита.
Однако, поскольку вопрос использование соматостатина при панкреатите кажется бесконечной историей, недавно появился метаанализ, указывающий на полезность препаратов для ингибирования экзокринной секреции поджелудочной железы, особенно соматостатина, при лечении и профилактике острого панкреатита.
Обоснование: уверенность
Первым этапом патогенеза острого панкреатита, вероятно, является преждвевременная активация панкреатических проферментов внутри поджелудочной железы, то есть в нефизиологичном месте. Физиологически проферменты, секретируемые ацинарными клетками, достигают двенадцатиперстной кишки, где энтерокиназа активирует протрипсиноген в трипсин. Затем трипсин активирует «каскад» всех остальных проферментов поджелудочной железы.
В поджелудочной железе обнаружено множество защитных систем, позволяющих избежать этого нежелательного события, например, жесткое разделение между ферментами и другими клеточными структурами, особенно лизосомами, или присутствие физиологических ингибиторов протеаз, таких как альфа-1-антитрипсин. Однако если стимул для активации протеаз превышает возможности этих защитных систем, развивается панкреатит.
Основная концепция специфической терапии этого заболевания заключается в противодействии протеазной активности антипротеазными препаратами. Наилучшей клинической демонстрацией этого терапевтического обоснования является профилактика острого панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) с помощью габексата мезилата. Если мы увеличиваем уровни антипротеазных молекул в поджелудочной железе, мы снижаем риск панкреатита и/или ограничиваем сущность повреждения (некроза), связанного с неправильной активацией протеаз в железе.
Однако некоторые авторы предполагают, что если мы ингибируем секрецию ферментов поджелудочной железы, мы, вероятно, уменьшаем количество протеаз и, следовательно, степень самопереваривания в поджелудочной железе. Многие препараты успешно используются для подавления или уменьшения экзокринной секреции поджелудочной железы, такие как глюкагон, кальцитонин, атропин и даже 5-фторурацил, который использовался как экспериментально, так и при лечении острого панкреатита у человека, хотя и с неутешительными результатами.
Однако, поскольку соматостатин и аналоги соматостатина являются наиболее мощными ингибиторами экзокринной секреции поджелудочной железы, их применение при лечении острого панкреатита должно быть полностью оправдано. Эти препараты могут уменьшить или полностью подавить реакцию гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта на прием пищи. Действительно, реакция холецистокинина (ХЦК) на пробу Лунда с едой отрицательная.
Некоторые авторы также предполагают «цитопротекторный» эффект соматостатина и октреотида, который может положит ельно влиять на исход острого панкреатита.
Урок экспериментального панкреатита: первые сомнения
Первые сомнения относительно использования соматостатина и октреотида при лечении панкреатита возникают в результате экспериментальных исследований.
Было опубликовано много статей о влиянии соматостатина на исход экспериментального острого панкреатита, но результаты противоречивы. Только в одном исследовании было продемонстрировано улучшение выживаемости в группе, получавшей соматостатин, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Однако используемая экспериментальная модель острого панкреатита, как правило, связана с легким отечным заболеванием, что вряд ли подходит для оценки эффективности лекарственного средства в отношении смертности, как позднее указывали сами авторы.
Некоторые авторы продемонстрировали улучшение гистологических данных после введения соматостатина, но другие не подтвердили эти данные. Способ и продолжительность инфузии могут объяснить полученные неудовлетворительные результаты, поскольку соматостатин имеет очень короткий период полувыведения. Фактически продолжительность инфузии была короче (5ч.) в отрицательных исследованиях, чем в положительных исследованиях, когда инфузия соматостатина продолжалась до 9 или 24 часов. Кроме того, Degertekin et al. использовали нескорректированный график, поскольку соматостатин вводили подкожно каждые 8 часов. Однако положительные результаты наблюдались при использовании более низкой дозы соматостатина (4 мкг/кг/ч), в то время как в группе, получавшей самую высокую дозу (1000 мкг/кг/ч) не было отмечено улучшения выживаемости или гистологии. Подобные результаты были достигнуты с октреотидом.
Неожиданные экспериментальные результаты вызывают множество вопросов относительно реальной роли соматостатина и аналогов соматостатина в лечении острого панкреатита. Основной вопрос касается секреторного статуса поджелудочной железы в острой фазе панкреатита. Мало что известно о внешнесекреторной функции поджелудочной железы у пациентов, страдающих острым панкреатитом. У животных секреция поджелудочной железы может быть снижена в ранней фазе заболевания даже при отечном типе.
Однако также хорошо задокументировано, что на более поздних фазах поджелудочная железа снова начинает вырабатывать ферменты.
Подавление функции поджелудочной железы в этой фазе восстановления, вероятно, помогло бы улучшить исход заболевания.
Другая проблема связана с трудностью достижения соматостатином и его аналогами очага воспаления в поджелудочной железе. На самом деле эти гормоны представляют собой большие молекулы, и при наличии сильного воспаления, разрушающего сосудистую систему, что хорошо подтверждается компьютерной томографией (КТ) с контрастным усилением, очень маловероятно, что они смогут оказать свое фармакологическое действие.
По сути, то, что получается в результате экспериментальных исследований, — это не совсем то, что нам хотелось бы узнать.
Урок секретин стимулированной оценки УЗИ ПЖЖ: что-то не так
Ультразвуковой (УЗ)-секретиновый тест - функциональное инструментальное исследование, применяемое для измерения диаметра главного протока поджелудочной железы на уровне тела при в/в введении гормона секретина, физиологически стимулирующего секрецию водного бикарбоната клетками протока поджелудочной железы.
После инфузии секретина обычно наблюдается увеличение диаметра главного панкреатического протока за счет секреции панкреатического сока в протоковую систему до открытия сфинктера Одди. После расслабления сфинктера панкреатический сок оттекает в двенадцатиперстную кишку, и диаметр возвращается к исходному значению в течение нескольких минут.
Этот тест исследует наличие каких-либо изменений в функции сфинктера Одди. Если сфинктер работает неправильно из-за наличия органических (стеноз) или функциональных (дисфункция сфинктера Одди - ДСО) поражений, то проба оказывается патологической, со стойким расширением главного панкреатического протока более 20 минут, что демонстрируется у больных с острым рецидивирующим панкреатитом. Ди Франческо и др недавно продемонстрировали, что УЗ-тест с секретином более надежен, чем манометрия сфинктера Одди, и, следовательно, УЗ-тест с секретином может предложить достойную альтернативу более дорогим и инвазивным манометрическим процедурам для оценки дисфункции сфинктера Одди у пациентов с рецидивирующим острым панкреатитом.
Введение соматостатина и октреотида перед тестом должно снизить секрецию водного бикарбоната. Поэтому мы предположили, что эти гормоны должны, следовательно, улучшать динамику УЗ-секретинового теста у больных острым рецидивирующим панкреатитом с патологическим тестом. Неожиданно ухудшилась динамика теста. Введение октреотида внутривенно в дозе 0,1 мг за час до болюса секретина и соматостатина в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 250 мкг/ч, начиная за час до болюса секретина [неопубликованные личные данные], приводит к увеличению в исходном значении протока (до секретинового стимула) и при дальнейшем расширении главного панкреатического протока (после секретинового стимула), которое не возвращается к исходному значению через 60 минут. Многообещающие результаты этих исследований, по-видимому, указывают на то, что октреотид и соматостатин препятствуют секреции панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, вероятно, воздействуя на функцию сфинктера Одди.
Октреотид и соматостатин оказывают влияние на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта посредством модуляции других медиаторов. В частности, соматостатин стимулирует релаксирующие вещества, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и оксид азота (NO) через ГАМКергические пути и ингибирует возбуждающее действие опиатов. Общими результатами может быть растяжение главного протока поджелудочной железы из-за расслабления гладкомышечных клеток, присутствующих в его стенке. Кроме того, панкреатический кровоток снижался после инфузии соматостатина.
Однако, независимо от фармакологического механизма соматостатина и октреотида, некоторые их эффекты бесполезны для терапевтических целей.
Урок манометрического исследования: от плохого к худшему
Главный вопрос заключается в том, почему УЗ-тест неожиданно ухудшается после введения соматостатина или его аналога - октреотида?
Соматостатин-рецепторы были обнаружены в сфинктере Одди у свиней, опоссумов, а также у человека, и действие соматостатина на сфинктер различается у разных видов.
Физиологически двигательная активность сфинктера Одди характеризуется базальным давлением, регулируемым холинергической иннервацией (блуждающий нерв), и низкочастотной фазовой сократительной активностью.
У луговых собачек соматостатин снижает подвижность сфинктера Одди в состоянии покоя, а также у кроликов снижается миоэлектрическая активность сфинктера Одди. Однако противоположные эффекты были показаны у людей и собак. Более того, у человека после внутривенного болюсного введения октреотида частота сокращений сфинктера Одди и/или базальное давление значительно увеличиваются при эндоскопической манометрии.
Эта частота сокращений, по-видимому, важна для предотвращения дуоденального рефлюкса во время фазы моторики двенадцатиперстной кишки. Соматостатин оказывает возбуждающее действие на моторику подвздошной кишки, двенадцатиперстной кишки, поскольку он способен индуцировать фазовую моторику на этом уровне как у животных, так и у человека.
Этот эффект, вероятно, увеличивает подвижность сфинктера Одди для защиты желчных и панкреатических протоков от дуодено-билиарного и/или дуодено-панкреатического рефлюкса.
Механизм, с помощью которого соматостатин и октреотид регулируют активность сфинктера Одди, неясен. Действие соматостатина может быть прямым на гладкие мышцы или опосредованным, через внешние или внутренние нервные пути.
Соматостатин признан гормоном и нейропептидом, который может оказывать свое действие посредством циркуляции в кровеносном русле или посредством синаптической передачи.
Соматостатин ингибирует высвобождение секретина, ВИП, глюкагона и ХЦК и, таким образом, может изменять уровень расслабления сфинктера Одди, вызванный этими агентами.
Недавно применялась сцинтиграфия желчевыводящих путей, которая использовалась для изучения влияния соматостатина на транссфинктерный кровоток в сфинктере Одди у здоровых добровольцев. Соматостатин и октреотид вызывают дозозависимую задержку в период полураспада радиоактивности индикатора из билиарного древа, выявляя затрудненный транссфинктерный поток желчи. Эти модификации, вероятно, обусловлены модификацией подвижности сфинктера Одди, и поэтому результаты очень похожи на результаты, полученные при использовании секретинового УЗ-теста. Этот функциональный «барьер» в сфинктере Одди, индуцированный соматостатином и октреотидом, приводит к обструкции оттока желчи и секретов поджелудочной железы через фатеров сосочек.
Данные экспериментального панкреатита, вызванного обструкцией главного протока поджелудочной железы у кроликов и крыс, показывают, что обструктивный механизм может вызвать острый панкреатит, индуцируя феномен «совместной локализации» зимогенов в ацинарных клетках поджелудочной железы. Это явление характеризуется блокадой экзоцитоза зимогенов, которые вместо того, чтобы мигрировать в просвет ацинара, остаются в базолатеральном участке ацинарных клеток, месте, проксимальном к лизосомальным структурам. После этого первого этапа патогенез панкреатита позже включает слияние зимогенных гранул и лизосом и, наконец, активацию ферментов поджелудочной железы лизосомальным ферментом катепсином.
Таким образом, клинические исследования выявили возбуждающее действие соматостатина и октреотида на сфинктер Одди, что приводит к функциональной обструкции транспапиллярного оттока желчи и поджелудочной железы. Предпосылки возможной роли этих препаратов в лечении и профилактике острого панкреатита не столь многообещающи, как ожидалось. Возникает много других сомнений.
Урок клинических испытаний: предрешенный вывод
Несмотря на отрицательные результаты исследований экспериментального панкреатита и данные о влиянии соматостатина и октреотида на сфинктер Одди человека, в литературе опубликовано множество клинических исследований терапевтических эффектов этих препаратов. Однако общие выводы неизбежно разочаровывают.
Первое исследование по применению соматостатина у пациентов, страдающих острым панкреатитом, было опубликовано в начале восьмидесятых годов, и сообщалось об эффективности этого препарата на исход заболевания.
После этого первого многообещающего клинического исследования было опубликовано множество исследований по применению соматостатина и октреотида при лечении острого панкреатита у человека (таблицы III, IV). Результаты были отрицательными в отношении основных клинических конечных точек, таких как смертность, потребность в хирургическом вмешательстве и снижение осложнений, продолжительность пребывания в стационаре. В некоторых случаях сообщалось о тенденции клинического исхода ("In some cases a trend on clinical outcome has been reported").
Однако большинство этих клинических испытаний подвергались критике из-за дизайна исследования (не рандомизированное, контролируемое, двойное слепое), а также из-за небольшого числа включенных пациентов. Кроме того, были включены пациенты с легким острым панкреатитом, самокупирующимся заболеванием, не требующим специфической терапии.
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое немецкое исследование, безусловно, является лучшим спланированным исследованием. В исследовании участвовало большое количество пациентов, страдающих от умеренного до тяжелого острого панкреатита, они были включены в исследование в течение 96 часов от начала заболевания. Им применялось две запланированные дозы октреотида (0,1 или 0,2 мг три раза в день в течение семи дней) и группа плацебо. Частота основных конечных точек (смертность, появление новых осложнений, продолжительность боли, продолжительность пребывания в больнице) была одинаковой в трех группах лечения. Было обнаружено, что октреотид не эффективен у пациентов, страдающих тяжелым острым панкреатитом, ни в отношении лечения, ни в анализе эффективности (either in the intention-to-treat or in the valid for efficacy analysis).
Также были опубликованы другие исследования по профилактике острого панкреатита, вторичного по отношению к эндоскопической процедуре на фатеровом сосочке с помощью соматостатина и октреотида (таблицы V, VI). Некоторые исследования показали пользу в отношении профилактики острого панкреатита и гиперамилаземии, что не было подтверждено другими. Все рандомизированные двойные слепые исследования октреотида дали отрицательный результат, в то время как для соматостатина наблюдается тенденция к уменьшению осложнений эндоскопических процедур, хотя и не являющаяся статистически значимой.
Таким образом, вывод, вытекающий из клинических испытаний, заключается в том, что не следует использовать антисекреторные препараты при консервативном лечении острого панкреатита и для профилактики острого панкреатита после ЭРХПГ.
Метаанализ. Мы никогда не слишком стары, чтобы учиться.
Когда мы думали, что достигли окончательного и отрицательного консенсуса относительно полезности антисекреторных препаратов для лечения и профилактики острого панкреатита у человека, о чем свидетельствуют многочисленные редакционные статьи по этой теме, Andriulli et al. опубликовали два мета-анализа, которые снова ставят под сомнение те выводы, которые мы сделали.
Эти исследования показывают, что:
а) при легком остром панкреатите лечение соматостатином и октреотидом не улучшает исход заболевания, тогда как при тяжелых формах оба препарата снижают смертность, но не частоту осложнений. Кроме того, когда анализируется только одно исследование, не удается достичь статистической значимости;
б) предварительное лечение соматостатином значительно снижает частоту осложнений со стороны поджелудочной железы (панкреатит, боль и гиперамилаземия), в то время как октреотид снижает только гиперамилаземию.
С фармакоэкономической точки зрения число пациентов, которых необходимо лечить соматостатином для предотвращения одного эпизода панкреатита, равно 13, и это представляется очень рентабельным. Однако, авторы также подчеркивают, что оценка предвзятости публикации о случаях острого панкреатита и боли после введения соматостатина составляет соответственно 15 и 20, что ненадежно, так как возможны неопубликованные исследования с отрицательным результатом.
В обоих метаанализах авторы пришли к выводу, что необходимы дальнейшие исследования, прежде чем будет найден окончательный ответ на этот интригующий вопрос. Основная критика этого метаанализа заключается в неоднородности отдельных исследований и предвзятости отбора критериев включения. Большинство исследований были ретроспективными и открытыми, в то время как другие представляли собой не полные статьи, а только абстракты или тезисы. Некоторые исследования не следует включать в мета-анализ из-за их разного дизайна; действительно, некоторые исследования не были рандомизированы и включали также легкие формы панкреатита.
При лечении острого панкреатита октреотидом только немецкое исследование Uhl et al. представляет собой рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование с большим числом включенных пациентов и заболеванием средней и тяжелой степени.
При профилактике острого панкреатита октреотидом все хорошо спланированные исследования дали отрицательный результат. Только предварительное лечение соматостатином эффективно предотвращает острый панкреатит и гиперамилаземию.
Заключение. Сомневающийся Томас (Doubting Thomas)
В заключение следует отметить, что отсутствуют экспериментальные или клинические исследования, указывающие на использование соматостатина или соматостатиноподобных веществ для профилактики или лечения острого панкреатита. Имеются, напротив, экспериментальные и клинические данные, показывающие, что октреотид и соматостатин оказывают вредное воздействие на подвижность сфинктера Одди. Поэтому применение антисекреторных препаратов для профилактики и лечения острого панкреатита не рекомендуется.
Результаты метаанализа, проведенного Andriulli et al. кажется, предполагают, что эти препараты, особенно соматостатин, могут быть с пользой использованы для лечения и профилактики острого панкреатита. Однако мы твердо убеждены, что метаанализ не может заменить хорошо спланированное рандомизированное клиническое исследование, включающее достаточное количество пациентов. Только такой тип исследования поможет нам прийти к окончательному консенсусу.
Мы все еще ожидаем положительного клинического исследования в этой области по использованию антисекреторных препаратов для лечения и/или профилактики острого панкреатита. До тех пор мы не имеем этих четких результатов, а потому, подобно св. Фоме, вынуждены признать, что «поверю, когда увижу».
Таблицы.
