Clinical pharmacology of tramadol and tapentadol, and their therapeutic efficacy in different models of acute and chronic pain in dogs and cats.
Клиническая фармакология трамадола и тапентадола и их терапевтическая эффективность при различных моделях острой и хронической боли у собак и кошек.
Domínguez-Oliva, Casas-Alvarado, Miranda-Cortés, Hernández-Avalos
Journal of Advanced Veterinary and Animal Research, 19 Sep 2021, 8(3):404-422
http://europepmc.org/article/MED/34722739
Абстракт
Опиоиды считаются золотым стандартом для лечения острой или хронической боли от легкой до сильной.
Трамадол — широко назначаемый синтетический обезболивающий препарат для собак и кошек; он обладает частичным агонизмом μ-опиоидных рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина. Однако биотрансформация и образующиеся в результате метаболиты различаются у разных видов и зависят от взаимодействия цитохрома Р450.
Собаки в основном продуцируют неактивный метаболит N-десметилтрамадола, тогда как кошки проявляют улучшенный антиноцицептивный эффект благодаря быстрой выработке активного метаболита O-десметилтрамадола и более длительному периоду полувыведения.
В этом обзоре обобщаются и сравниваются фармакология, фармакокинетика и терапевтическая эффективность трамадола и тапентадола у собак и кошек с различными болевыми состояниями.
Согласно имеющимся данным, трамадол кажется более подходящим терапевтическим вариантом для кошек, и его предпочтительно использовать в качестве компонента мультимодальной анальгезии у обоих видов, особенно у собак.
Введение
Обезболивание является важным аспектом ветеринарного ухода за пациентами, который предотвращает патофизиологические осложнения, связанные с болью, уменьшает стрессовую реакцию во время хирургических процедур и улучшает общее самочувствие животных.
Для выбора адекватной анальгетической терапии необходимо учитывать этиологию, тип, тяжесть и хроничность процесса, чтобы предотвратить центральную и периферическую сенсибилизацию в ответ на повреждающий раздражитель.
В настоящее время мультимодальная анальгезия считается наиболее подходящей стратегией обезболивания, и обычно используемые методы лечения включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), неопиоидные НПВП, такие как парацетамол, местные анестетики, агонисты альфа-2-адренорецепторов, антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA)или опиоиды, такие как трамадол и тапентадол .
В целом, опиоиды считаются золотым стандартом для лечения слабой или интенсивной, кратковременной или длительной боли и входят в периоперационный протокол для уменьшения времени восстановления и снижения показателей послеоперационной боли.
Они действуют на центральные и периферические опиоидные рецепторы (прежде всего, рецепторы, сопряженные с G-белком), вызывают гиперполяризацию нейронов и снижают секрецию возбуждающих нейротрансмиттеров, прерывая трансдукцию, трансмиссию, модуляцию и восприятие болевого стимула.
Трамадол и тапентадол являются центральными нетрадиционными опиоидами с двойным действием. Трамадол является синтетическим опиоидным агонистом μ-опиоидных рецепторов (MOR), которые подавляют обратный захват серотонина (5-HT) и норадреналина (NE). Он действует в первую очередь на нисходящий ингибирующий путь, но требует частых интервалов дозирования и одновременного введения с другими препаратами для поддержания адекватной терапевтической эффективности.
Анальгетическая эффективность и терапевтическая безопасность этих препаратов зависят от метода введения, разнообразия генов у разных видов и их взаимодействие с другими анальгетиками. Кроме того, их использование у мелких животных остается спорным из-за расхождений между клиническими и экспериментальными результатами.
В настоящем обзоре мы стремимся обобщить фармакокинетику, фармакодинамику, основные побочные эффекты, противопоказания и терапевтическую эффективность трамадола у собак и кошек при различных моделях острой и хронической боли. Мы использовали Web of Science, PubMed, Google Scholar, Scopus и Elsevier для выявления и выбора публикаций, связанных с этими опиоидами. Отобранные публикации соответствовали следующим критериям включения:
1) статьи после 2000 г., в которых впервые сообщалось о фармакокинетике трамадола;
2) отчеты с 2010 по 2021 год, в которых трамадол использовался в клинических условиях в качестве обезболивающей терапии при различных хирургических процедурах или болезненных состояниях;
3) исследования, в которых его антиноцицептивные свойства проверялись на собаках или кошках или на существующих моделях животных.
Клиническая фармакология трамадола
Трамадол является атипичным опиоидом со слабым действием на μ-рецепторы и модулирует нисходящие норадренергические и серотонинергические пути, ингибируя обратный захват моноаминов (5-HT и NE), а также высвобождение 5-HT. Кроме того, известно, что этот опиоид обладает такими механизмами, как агонистическая активность в отношении рецепторов TRPV1, ингибирование рецепторов, связанных с G-белком (альфа-2-адренорецепторы, рецептор нейрокинина-1 и мускариновые рецепторы), ингибирующее действие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, антагонизм к рецепторам NMDA. Эти характеристики опосредуют опиоидные и неопиоидные механизмы действия. Учитывая быстрое начало действия (10–20 мин), его часто применяют у мелких животных для купирования умеренной и сильной периоперационной боли и боли при остеоартрите.
Согласно доступной литературе, трамадол обеспечивает лучший терапевтический эффект для контроля боли при совместном применении с другими препаратами, а не при монотерапии, и его фармакокинетические свойства значительно различаются между собаками и кошками и даже в пределах одного вида. Эти различия сравниваются и представлены в таблице 1 при введении разными путями и в разных дозах.
В таблице 2 показано сравнение между периодом полувыведения, пиковой концентрацией и временным пиком основного активного метаболита О-десметилтрамадола (М1) у собак и кошек.
Трамадол подвергается биотрансформации путем деметилирования, окисления и конъюгации в печени ферментами уридиндифосфата (УДФ) УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ) [uridine diphosphate (UDP) UDP-glucuronyltransferase (UGT) enzymes] во второй фазе метаболизма с образованием не менее 30 различных соединений. Однако только три из этих метаболитов обладают обезболивающей активностью: M1, N,O-дидесметилтрамадол (M5) (результат метаболизма M1) и трамадол. M1 является основным активным метаболитом и наиболее значимым компонентом, который опосредует обезболивающие эффекты из-за его высокого сродства к МОR — мю-опиоидным рецепторам — (в 200–300 раз выше, чем у исходного соединения). N-десметилтрамадол (М2) — еще один метаболит, который считается неактивным и образуется микросомами печени, в основном у собак.
Трамадол представляет собой смесь двух транс-энантиомеров: (+) (1R, 2R)-трамадола и (-) (1S, 2S)-трамадола, который оказывает антиноцицептивное действие. (+)-Трамадол имеет большее сродство к MOR и отвечает за ингибирование обратного захвата 5-HT и его внеклеточное увеличение. Напротив, (-)-трамадол является мощным ингибитором обратного захвата NE. (+)-M1 является активным метаболитом с агонизмом к μ-рецептору, в то время как (-)-M1 ингибирует обратный захват NE. Кроме того, более высокая связь с MOR наблюдается на M5 по сравнению с (-)-M1 и трамадолом . Соответственно, связывание стереоизомера (+)-трамадола и (+)-M1 с μ-рецепторами имеет решающее значение для получения обезболивающего эффекта.
В некоторых сообщениях предполагается, что агонизм MOR преимущественно эффективен при купировании острой боли. Напротив, ингибирование повторного захвата 5-HT и NE целесообразно при хронических болевых состояниях. Более того, обратный захвата NE играет большую роль по сравнению с обратным захватом 5-НТ при модуляции боли.
У собак и кошек значительные различия в образовании метаболитов могут быть связаны с ингибированием цитохрома P450 (CYP) (CYP2D15 у собак) и генетическим полиморфизмом(рис. 1).
CYP представляют собой основные печеночные ферменты для биотрансформации лекарств у человека и животных, а генетические вариации у разных видов, как сообщается, влияют на клинические исходы, учитывая их влияние на анальгетические эффекты метаболитов трамадола.
Полная потеря одного белка, кодирующего полиморфизм CYP или одного нуклеотида, может изменить конформацию фермента, потенциально снижая его ферментативную способность. CYP2D несет исключительную ответственность за продукцию M1 у собак, а мутантные аллели связаны с различиями между видами и породами.
Например, van Hagen et al. сообщили, что бульмастифы, бордер-колли, ротвейлеры и английские кокер-спаниели демонстрируют различия в кодирующих последовательностях или экзонах 4, 5 и 6, но различия в экзоне 2 были обнаружены исключительно у бордер-колли. В других CYP, таких как ген CYP2C41, сайт делеции гена постоянно отсутствовал у бордер-колли, боксеров, бернских зенненхундов, бриаров, французских бульдогов и ирландских волкодавов. Напротив, фермент присутствовал у таких пород, как китайский шарпей, сибирский хаски, шапенду и кангал. Сообщается, что мутации в CYP-оксидоредуктазе (POR) преобладают у таких пород, как грейхаунды, которые могут метаболизировать субстраты CYP2B11, но не CYP2D15; это верно для всех пород, связанных с грейхаундами.
Хотя in vivo и клинические испытания по определению фармакокинетики трамадола в породах ограничены, эти генетические модификации связаны со слабыми антиноцицептивными эффектами у биглей, как упоминалось Kögel et al. и Шюттер и соавт. Однако не все полиморфизмы приводят к дефициту ферментов, что указывает на то, что способность мутантного CYP не всегда снижена.
В случае собак это означает, что, исходя из имеющихся данных и несоответствий между породами, терапевтическое дозирование может быть менее эффективным у некоторых собак из-за высокой ферментативной биотрансформации, повышенного клиренса и минимальных концентраций в плазме или может быть связано с меньшей метаболической активностью фермента, который производит меньше активных метаболитов.
И наоборот, известно, что кошки изменяют метаболизм лекарств, учитывая их ферментативную недостаточность функционального UGT (UGT1A6 и UGT1A9), N-ацетилтрансферазы и тиопурин-S-метилтрансферазы. Эта потеря снижает или полностью подавляет каталитическую активность CYP, что приводит к медленному клиренсу, более высокой концентрации некоторых соединений в плазме и повышенному риску развития побочных эффектов и токсичности.
На сегодняшний день остается неизвестным, какой фермент CYP кошек отвечает за превращение трамадола в M1; однако в отчете in vitro Izes et al. указывается, что скорость истощения M1 у собак демонстрирует внутренний клиренс 22,8 мкл/мин/мг, тогда как в микросомах кошек концентрация M1 не истощается из-за отсутствия CYP2B-подобного метаболизма. Соответственно, у кошек наблюдается сниженная активность глюкуронидации в фазе II из-за отсутствия CYP2B6, фермента, участвующего в метаболизме M1 и присутствующего у людей, и его аналога CYP2B11 у собак. Таким образом, отсутствие CYP2B6 у кошек и полное отсутствие глюкуронидации фазы II в кошачьих микросомах наряду с минимальным истощением M1 в фазе I может объяснить, почему у кошек более высокие концентрации M1 в плазме крови.
Напротив, собаки не только продуцируют меньше M1, но и демонстрируют быструю конъюгацию метаболитов благодаря активности фермента CYP2B11, путь биотрасформации, недоступный для кошек. Недавно Ono и соавт. сообщили, что подсемейство CYP2C выявило некоторые псевдогены у кошек, а его присутствие в печени и кишечнике было незначительным, что ограничивало биотрансформацию; кроме того, было обнаружено, что для фазы I метаболизма у кошек доступно менее одной трети CYP по сравнению с собаками. Однако, хотя у кошек этих путей недостаточно, другие пути, такие как сульфатирование, ацетилирование и метилирование, также могут способствовать метаболизму и выведению трамадола.
Примечательно, что метаболизм трамадола зависит от печеночных ферментов, и это влияет на количество продуцируемого М1, особенно у собак, у которых образование М1 происходит в 3,9 раза медленнее, чем у кошек, но образование неактивного М2 происходит быстрее. (в 4,8 раза).
Для повышения биодоступности трамадола у собак, особенно у биглей, была разработана мягкая капсула, содержащая ацетаминофен и трамадол, которая продемонстрировала лучшую биодоступность у собак; однако дополнительные исследования и его применение в клинических условиях в качестве обезболивающего адъюванта имеют решающее значение для оценки терапевтического потенциала этого нового состава.
Метаболизм через CYPP450 в слизистой оболочке кишечника также может влиять на высокие количества неактивного соединения. Точно так же окисление M1 в M5, который имеет более низкую активность в отношении MOR и более низкую способности проникновения в центральную нервную систему (ЦНС), происходит быстрее у собак, чем у кошек.
Основной путь выведения лекарственного средства (M1, M2 и M5) — с мочой (90%), а небольшое количество выводится с желчью и фекалиями (10%).
Трамадол обычно вводят перорально и внутривенно (в/в). Внутривенно в дозе 2–4 мг/кг в качестве монотерапии или в качестве мультимодальной анальгезии, в то время как пероральная терапия варьируется от 4 до 10 мг/кг/ каждые 6 ч у собак и 1–4 мг/кг у кошек. Сообщается, что как у собак, так и у кошек способ введения влияет на определенные фармакокинетические параметры и биодоступность трамадола.
Например, Ди Сальво и др. определили, что при интраназальном введении собакам (4 мг/кг) период полувыведения составляет 1,03 ± 0,53 ч, Tmax 0,67 ± 0,22 ч и Cmax 123,17 ± 46,33 нг/мл, с F% между 3,26%. до 20,6%. Интересно, что, несмотря на наблюдаемую биодоступность, у сук, перенесших плановую операцию, наблюдалась аналогичный анальгетический эффект.
Напротив, при экстрадуральном (ЭД) [extradural] введении достигается биодоступность 82%, более длительный период полувыведения (2,66 ± 0,50 ч) и более высокая концентрация препарата 0,18 ± 0,12 мкг/мл. Таблицы 1 и и 2 обобщают значения, наблюдаемые после введения этими различными путями.
Что касается различий между видами, трамадол показал более короткий период полувыведения у собак (1–2 часа) после перорального приема в дозе 10 мг/кг. KuKanich предполагает, что собакам требуются более высокие дозы (15 мг/кг/6–8 ч, перорально); однако даже таким образом трудно достичь терапевтических концентраций. Кроме того, повторное введение снижало абсорбцию и концентрацию в плазме.
Как правило, собаки хорошо переносят высокие дозы трамадола, однако частыми побочными являениями бывают тошнота, слюноотделение, анорексия и седативный эффект . Эти побочные реакции могут быть результатом обратного захвата 5-HT и NE, а не механизмами, связанными с опиоидами.
В некоторых сообщениях указано, что прием 40 мг/кг/день в течение 1 года приводил к таким побочным эффектам, как мидриаз, снижение массы тела, беспокойство, трудности при ходьбе, слюноотделение, рвота, тремор и судороги.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что, учитывая более высокую биодоступность и более медленный клиренс, период полувыведения трамадола и М1 у кошек больше (3–4 часа для трамадола; от 4 до 6 часов для метаболита). Кроме того, концентрации M1 после перорального введения 5,2 мг/кг выше, чем у людей; следовательно, приемлемыми считаются пероральные дозы 1–2 мг/кг/12 ч или 5–10 мг на кошку каждые 12 ч. После внутривенной инъекции было обнаружено более высокое образование M1 из-за его медленной конъюгации, и нет сообщений о других метаболитах, обнаруженных у кошек.
Хотя трамадол имеет широкую безопасность для животных, у кошек могут проявляться возбуждение, дисфория, эйфория и мидриаз, и, соответственно, во избежание этих проявлений рекомендуется более низкая доза. Кроме того, совместное применение таких препаратов, как фамотидин или омепразол, может снизить риск желудочно-кишечных расстройств при использовании трамадола с НПВП.
Эффекты трамадола могут быть частично нейтрализованы налоксоном, антагонистами альфа-2 и антагонистами серотонина (кетансерин и ондансетрон). Кроме того, ацетилхолин может предотвращать ингибирующее действие М1 на мускариновые рецепторы.
Опиоид вместе с селективными ингибиторами обратного захвата, по-видимому, повышает его эффективность; однако следует отметить, что одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата 5-HT, такими как флуоксетин и тразодон, ингибиторами моноаминоксидазы (например, селегилин) и трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилин, кломипрамин) может увеличить риск развития «серотонинового синдрома».
Как подчеркнуто, вариабельность концентраций M1 между видами указывает на то, что трамадол больше подходит для кошек, чем для собак. Кроме того, увеличенный период полувыведения и большее количество M1 в плазме можно объяснить более низкой активностью глюкуронизации, наблюдаемой у кошек, в отличие от собак, у которых уровни M1 в плазме ниже терапевтических диапазонов даже по сравнению с людьми.
Терапевтическая эффективность трамадола у собак
У собак всявзи с наличием печеночных ферментов, необходимых для метаболизма М1, его концентрация достигает субтерапевтических значений. Это означает, что монотерапия трамадолом вряд ли будет иметь значимые преимущества для контроля боли у этого вида животных. В недавнем метаанализе, опубликованном Donati et al., задокументировали существенно низкую достоверность доказательств в отношении его обезболивающего действия для купирования послеоперационной боли. Тем не менее, результаты многочисленных исследований с использованием хирургической модели овариогистерэктомии (OVH) у сук, процедуры, при которой трамадол обычно вводят в периоперационный период или в качестве экстренной анальгезии, выявили расходящиеся выводы:
Например, в одном из самых ранних отчетов, где авторы сравнивали внутривенный трамадол (2 мг/кг) с другим хорошо известным опиоидом (морфином в дозе 0,2 мг/кг), они не обнаружили никаких различий в уровнях обезболивания у сук, перенесших ОВГ. Кроме того, концентрации катехоламинов, кортизола и глюкозы оставались неизменными, а показатели послеоперационной боли были низкими в обеих группах. Хотя двум животным, получавшим трамадол, и только одному, получавшему морфин, потребовалась неотложная анальгезия, Mastrocinque и Fantoni пришли к выводу, что трамадол обладает таким же обезболивающим эффектом, что и морфин, для контроля послеоперационной боли.
Напротив, в соответствии со шкалой оценки боли Глазго, нефопам в дозе 2 мг/кг в/в обеспечивал более сильное обезболивание, чем та же доза трамадола, в то время как пациентам, получавшим трамадол, требовалось меньше обезболивающего (1 мг/кг в/в нефопама).
Кроме того, Meunier et al. сообщили, что предоперационное внутривенное введение 0,2 мг/кг мелоксикама и 4 мг/кг трамадола в качестве мультимодальной обезболивающей схемы для свободно гуляющих собак, подвергшихся OVH, обеспечивало адекватную анальгезию, но не имело клинического преимущества по сравнению с применением только мелоксикама. Интересно, что потребность в неотложной анальгезии была примерно в четыре раза выше у животных, получавших мелоксикам, чем у животных, получавших опиоиды.
Подкожный путь использовался у сук как до, так и после операции (4 мг/кг каждые 12 часов) для оценки гематологических и биохимических изменений болевого стресса после OVH, а также после хирургического лечения пиометры (3 мг /кг каждые 6 ч) в качестве мультимодального подхода вместе с мелоксикамом подкожно (0,2 мг/кг). Россетти и др. сравнили обезболивающий эффект трамадола подкожно (3 мг/кг) и маропитанта (1 мг/кг) в послеоперационном периоде у сук. Авторы сообщили, что 5 из 10 животных в группе трамадола и 6 из 10 животных в группе маропитанта нуждались в неотложной анальгезии морфином, что указывает на то, что ни один из препаратов не подходит в качестве монотерапии для купирования немедленной хирургической боли.
И наоборот, эпидуральное введение опоидов обеспечивает превосходную долгосрочную анальгезию в более низкой дозе, чем при системном введении, поскольку опиоид напрямую связывается с рецепторами в спинном мозге, ингибируя ноцицептивный сигнал и модулируя высвобождение адреналина и норадреналина в нисходящих путях.
Мастрочинке и др. сравнили эффективность эпидурального введения трамадола с внутримышечным при плановой хирургии. Авторы обнаружили, что эпидуральное введение безопасно и обеспечивает лучшую нейроэндокринную модуляцию ноцицепции с хорошей кардиореспираторной стабильностью, хотя она не дает более благоприятного обезболивающего эффекта, чем системные препараты.
Кроме того, провели сравнение превентивной эпидуральной анальгезии с использованием трамадола в дозе 1 мг/кг в сочетании с лидокаином в дозе 4 мг/кг, с протоколом морфин + лидокаин во время орхиэктомии и OVH. Согласно шкале оценки боли Мельбурнского университета, оба протокола были схожи и имели эффективный обезболивающий эффект в течение 24 часов после операции. Тем не менее, синергический эффект премедикации (кетамин + ксилазин) мог усиливать обезболивающие свойства препаратов.
Внутрибрюшинное (в/б) введение трамадола в дозе 4 мг/кг в сочетании с лидокаином (8,8 мг/кг в/б) после OVH обеспечивало лучшую анальгезию, согласно методам оценки, и более низкие уровни кортизола и глюкозы через 6 ч и 3 ч после операции, соответственно; однако различия не были статистически значимыми по сравнению с животными в других группах.
Джорджи и др. исследовали ректальное введение трамадола и обнаружили, что концентрации в плазме были ниже эффективной терапевтической дозы, подвергаясь быстрому метаболизму до его неактивных соединений M2 и M5.
Интраназальное введение трамадола (4 мг/кг) после ОВГ собак продемонстрировало эффект, сходный с внутривенным введением как трамадола, так и 0,22 мг/кг метадона, без значительных изменений показателей боли или кардиореспираторных параметров.
Инфузия трамадола с постоянной скоростью (CRI) также использовалась во время OVH в дозе 22 мкг/кг/мин (нагрузочная доза: 3 мг/кг внутривенно) в сочетании с диссоциативной анестезией. Комбинация препаратов снижала потребность в анестезии, сокращала время восстановления без побочных эффектов и обеспечивала кардиореспираторную стабильность .
Кроме того, сообщалось, что совместное введение трамадола (4 мг/кг внутривенно) и кетамина и лидокаина с помощью CRI в качестве превентивной анальгезии улучшало антиноцицептивный эффект опиоида после плановой стерилизации.
У здоровых добровольцев комбинация трамадола и лидокаина снижала минимальную альвеолярную концентрацию севофлурана по сравнению с применением только опиоида (2,2% ± 0,3% и 1,7% ± 0,3% соответственно).
Аналогичным образом, CRI с использованием трамадола (0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг/ч) и 5 мг/кг кетопрофена подкожно (50 мг/мл) у собак, перенесших лапаротомию, снижала уровень глюкозы и показатели боли в течение 1 часа после операции без кардиореспираторных изменений в последующие дни.
Влияние трамадола на термическую и механическую острую ноцицептивную боль выявило различия в нескольких исследованиях. У биглей, подвергшихся тепловым раздражителям с использованием теста отдергивания хвоста, высокие дозы трамадола в/в (6,81 и 10 мг/кг) по сравнению с тапентадолом (2,15, 4,64, 6,81 мг/кг в/в) и морфином (0,464, 0,681, 1,0 мг). /кг), не вызывал антиноцицептивных и побочных эффектов, таких как атаксия и короткие припадки. Дозозависимое антиноцицептивное и лучшее обезболивающее действие морфина и тапентадола объяснялось их прямым действием, не зависящим от метаболической активации.
Шюттер и др. также описал эффект трамадола внутривенно (1 и 4 мг/кг) как сомнительный для лечения острой ноцицепции у биглей. Хотя сообщалось о небольшом увеличении механического порога, не было отмечено клинически значимого антиноцицептивного действия при тепловом пороге, а концентрации М1 были ниже ранее зарегистрированных концентраций.
Некоторые авторы предполагают кумулятивный эффект трамадола после многократного перорального приема в качестве основной причины его эффективности при хронической или остеоартритной боли; однако Budsberg et al. сообщили, что трамадол, который вводили собакам перорально в дозе 5 мг/кг каждые 8 ч, не продемонстрировал клинической пользы при остеоартикулярном заболевании локтевого или коленного сустава по сравнению с карпрофеном (2,2 мг/кг/12 ч) и плацебо.
И наоборот, Бенитес и соавт. добились обезболивания, сходного с протоколом гидрокодон-ацетаминофен, после перорального приема трамадола (5–7 мг/кг/8 ч) после остеотомии, выравнивающей плато большеберцовой кости.
Пирас и др. определили, что цимикоксиб и трамадол обладают сходной обезболивающей активностью при длительном обезболивании при одной и той же процедуре. Однако лечение селективным ингибитором ЦОГ-2 приводило к более выраженным функциональным улучшениям. Таким образом, трамадол может быть непригоден в качестве монотерапии остеоартритной боли.
Соответственно, было установлено, что трамадол (в дозе 3-5 мг/кг каждые 8 часов в течение 4 недель) в дополнение к НПВП увеличивает пиковую вертикальную силу [peak vertical force ]у 50 % пациентов, что соответствует проценту собак, получавших габапентин (61%); следовательно, оба препарата могут быть рекомендованы при этом клиническом состоянии и как часть мультимодальной анальгезии.
В контролируемом исследовании, проведенном Malek et al. животные с естественно возникающим остеоартритом тазобедренного сустава получали трамадол в дозе 4 мг/кг/8 ч перорально в течение 2 недель. У животных улучшились физические параметры, уменьшился уровень боль и возрасла подвижность во всех группах лечения. Авторы выявили два существенных вывода относительно трамадола:
1) улучшение обезболивания превосходило уменьшение тяжести боли [the improved pain interference was superior to the improvement in pain severity];
2) снижение концентрации трамадола в плазме, наблюдавшееся через 2 недели, было вызвано нарушением биотрансформации у домашних собак.
Таким образом, лечение хронической боли трамадолом все еще остается под вопросом.
Giudice et al. сообщили о распространенности низких концентраций М1 и высоких концентраций М2 у собак с невропатической болью из-за дегенеративного пояснично-крестцового стеноза, где у 50% пациентов не наблюдалось снижения показателей боли после 1 недели перорального приема трамадола (3 мг/кг/8 ч) вместе с преднизолоном; соответственно, протокол лечения был заменен пероральным приемом габапентина.
В недавней работе того же автора бупренорфин (0,02 мг/кг внутримышечно), частичный агонист мю-опиоидных рецепторов, обеспечивал лучшее послеоперационное обезболивание у собак, перенесших гемиламинэктомию, по сравнению с трамадолом (3 мг/кг) внутримышечно; исследование также показало, что трамадол может быть лучшим вариантом для последующего лечения. Основываясь на этих выводах, трамадол кажется подходящим для уменьшения пояснично-крестцовой боли в некоторой степени, но некоторые собаки могут не реагировать, несмотря на высокие дозы и сокращенное время приема.
Рипплингер и др. подтвердили это утверждение после оценки 180 собак, перенесших операцию на позвоночнике, где у 15% из 46 собак, получавших трамадол (от 3 до 8 мг/кг подкожно), наблюдался более высокий процент стойкой боли, чем у других опиоидов (морфина и метадона) (15%, 4,8% и 3,3% соответственно). Авторы приписали это открытие фармакокинетике и предположили, что трамадол не следует использовать в качестве монотерапии или терапии первой линии для длительного лечения ортопедической боли.
При других процедурах, таких как хирургическая резекция опухолей кожи, эффекты упреждающего введения трамадола (3 мг/кг каждые 8 ч) перорально за 48 ч до операции сравнивали с карпрофеном (2,2 мг/кг/12 ч) и отсутствием упреждающего введения, в сочетании с предоперационным обезболиванием гидроморфоном. По шкале оценки боли не было различий между животными, получавшими и не получавшими упреждающую анальгезию, и это могло быть связано со временем премедикации, хирургической процедурой и самим хирургом.
При мастэктомии и OVH трамадол (5 мг/кг внутримышечно) не обеспечивал превосходного обезболивания по сравнению с метадоном (0,5 мг/кг внутримышечно), другим опиоидом. Группа, получавшая метадон, нуждалась в меньшем количестве дополнительных анальгетиков и продемонстрировала меньшее потребление наркотиков с лучшими показателями послеоперационной боли.
Используя ту же хирургическую процедуру, Reis et al. определили, что добавление трамадола (2 и 4 мг/кг эпидурально) к протоколу анестезии трамадол + пропофол + левобупивакаин потенцирует и снижает потребность в пропофоле, обеспечивая при этом адекватную анальгезию, с гемодинамической стабильностью, но без различий по сравнению с пропофолом + только левобупивакаин.
Кроме того, обезболивание, обеспечиваемое пероральным приемом трамадола (12 мг/кг/24 ч) (в сочетании с протоколом анестезии: метадон, бупивакаин и карпрофен) при латеральной торакотомии, демонстрировало более высокую шагомометрическую активность [pedometric activity], чем у пациентов, получавших трансдермальные пластыри с фентанилом.
Соответственно, имеющиеся научные данные указывают на то, что трамадол может быть приемлемой альтернативой для собак только при применении с другими обезболивающими препаратами. У собак его эффективность зависит от ферментативной активности печени, генетических и фармакологических факторов. Более того, введение субстратов или ингибиторов CYP может повышать биодоступность опиоидов, тем самым продлевая и усиливая обезболивающие и побочные эффекты. Например, кетоконазол и циметидин являются ингибиторами CYP3A, фермента, продуцирующего M2. Их использование с трамадолом может снизить метаболизм первого прохождения и образование M2 и M5 из метаболита M1. Напротив, фенобарбитал оказывает противоположное действие и снижает обезболивающую эффективность этого опиоида за счет изменения метаболизма препарата и концентрации M1.
Терапевтическая эффективность трамадола у кошек
У кошек опиоиды не всегда считаются препаратами первого выбора из-за сниженной активности глюкуронизации, которая может увеличить риск токсичности при несоблюдении правильных доз и интервалов введения.
Основными побочными эффектами после приема высоких доз трамадола являются симпатические реакции, такие как мидриаз, гипертензия, тахикардия и повышение концентрации гормонов надпочечников (например, НЭ, адреналина, допамина, мет-энкефалина). Также сообщалось о дисфории, возбуждении, беспокойстве и вокализации.
Тем не менее, трамадол является потенциальной альтернативой НПВП, препаратам с плохой переносимостью или с противопоказаниями в некоторых случаях, а также для лечения некоторых ранее существовавших заболеваний. Горький вкус трамадола также считается ограничивающим фактором у кошек.
Эффект трамадола в хирургических условиях в качестве периоперационной анальгезии изучался в различных исследованиях последних лет.
Тейшейра и др. оценили эффективность трамадола при введении подкожно в дозе 2 мг/кг каждые 8 ч отдельно и в комбинации с внутривенным введением анальгина в различных дозах (25 мг/кг каждые 8, 12 или 24 ч) у пациентов, перенесших OVH. Оценивали биохимические, гематологические и поведенческие параметры. Авторы выявили, что кошкам, получавшим анальгетик + трамадол, требовалось меньше дополнительных анальгетиков; тем не менее, это не предлагало лучшую комбинацию анальгетиков, чем использование одного опиоида.
Аналогичным образом, внутривенное введение 3 мг/кг трамадола во время OVH и орхиэктомии вместе с мелоксикамом (0,05 мг/кг подкожно) показало, что у 89,4% животных наблюдалась лишь легкая боль.
В недавней работе Bovo et al., внутримышечное введение трамадола (2 мг/кг) давало такую же анальгетическую эффективность, что и морфин (0,5 мг/кг), при этом 40% пациентов нуждались в неотложной анальгезии в обеих группах; однако трамадол вызывал меньшую степень седации, чем чистый агонист.
Сравнительное исследование трамадола в/м в дозах 2 и 4 мг/кг и петидина в/м (6 мг/кг) выявило дозозависимый обезболивающий эффект трамадола. При самой высокой дозе значения кортизола в сыворотке и уровень боли были ниже, и животное не нуждалось в дополнительной анальгезии.
Комбинирование трамадола (2 мг/кг в/м) и мидазолама (0,2 мг/кг в/м) в качестве преданестезиологического протокола для OVH сравнивали с дексмедетомидином. Группа трамадола имела меньше побочных эффектов (тошнота и рвота), более быстрое время восстановления и лучшую гемодинамическую стабильность, чем группа альфа-2-адренергического агониста.
Кроме того, учитывая отсутствие кардиореспираторных изменений и нахождение физиологических параметров в пределах нормы, Evangelista et al. предположили, что трамадол является надежным периоперационным препаратом для кошек, перенесших OVH в рекомендуемых дозах.
Кроме того, Ли и соавт. исследовали смесь тилетамин-золазепам-ксилазин-трамадол во время стерилизации. Этот протокол усилил индукцию анестезии и антиноцицептивный эффект препаратов без сердечно-легочных побочных эффектов.
Исследование Nascimento et al. упомянули о добавлении трамадола в дозе 2 мг/кг внутримышечно в качестве неотложной анальгезии у пациентов, подвергшихся лазерной акупунктуре и электроакупунктуре перед OVH. Несмотря на его обезболивающий эффект, 3 из 30 кошек нуждались в дополнительном приеме мелоксикама, когда опиоид не смог улучшить показатели послеоперационной боли.
Напротив, Мартинс и соавт. определили, что периоперационное применение трамадола (2 мг/кг внутримышечно) вместе с ацепромазином и тилетамином/золазепамом оказывает более сильное обезболивающее действие с более низкой частотой сердечных сокращений и стабильной частотой дыхания у препубертатных кошек, перенесших OVH.
Экспериментально трамадол (1 мг/кг) и ацепромазин (0,1 мг/кг), оба п/к, оценивали по давлению и температурным порогам. Монотерапия трамадолом оказывала ограниченное влияние на ноцицептивные термические раздражители и стимулы давления, но улучшения наблюдались при назначении с ацепромазином. Во многих случаях нейролептоанальгезия, обеспечиваемая ацепромазином, усиливает слабый анальгетический эффект опиоида. В частности, эта комбинация перед анестезией также считается подходящим вариантом для офтальмологической хирургии у кошек, с такими преимуществами, как неизменное внутриглазное давление и устойчивый мидриаз при совместном введении с трамадолом (3 мг/кг в/м), в отличие от только ацепромазина (0,05 мг/кг в/м).
Анальгетическую активность трамадола в дозе 2 мг\кг внутримышечно или эпидурально, вводимого совместно с лидокаином (3 мг/кг эпидурально), также оценивали с помощью болезненных механических раздражителей после приложения давления кровоостанавливающими щипцами на кожу в нескольких областях тела. Оба пути введения продемонстрировали короткое начало анестезии и одинаковую продолжительность моторной блокады без кардиореспираторных изменений. Что касается обезболивания, трамадол с лидокаином, введенные эпидурально, вызывали более продолжительное обезболивание, чем внутримышечное введение (120 ± 31 мин против 71 ± 17 мин соответственно).
При костно-суставных заболеваниях, сопровождающихся хронической болью, ноцицепцией, воспалением, центральной и периферической сенсибилизацией, гипералгезией, аллодинией и снижением подвижности, рекомендуется применение трамадола, несмотря на необходимость длительного лечения.
Клинические испытания на пожилых кошках с остеоартритом, получавших различные дозы (1–4 мг/кг) перорального трамадола, показали, что 2 мг/кг/12 ч в течение 5 дней повышали уровень активности и общее качество жизни; однако побочные эффекты, такие как эйфория, дисфория, седативный эффект, гипорексия и диарея, присутствовали при высоких дозах (4 мг/кг).
Монтейро и др. наблюдали благоприятный ответ в отношении подвижности, биомеханических аспектов и гиперчувствительности у пациентов, получавших пероральный трамадол в дозе 3 мг/кг/12 ч в течение 19 дней и три месяца без лечения во время терапии. И наоборот, в другом исследовании оценивали обезболивающую эффективность перорального приема трамадола (3 мг/кг/12 ч) с пероральным введением мелоксикама через слизистую оболочку (примерно 0,05 мг/кг/24 ч) в течение 25 дней. У животных, которым вводили трамадол, не было клинических преимуществ по сравнению с мелоксикамом, за исключением случая центральной гиперчувствительности. Кроме того, у некоторых кошек наблюдались мидриаз, депрессия, гипорексия, гиперсаливация и рвота, хотя эти реакции не могли быть связаны со специфическим лечением.
Трамадол также использовался для лечения кошек с политравмой, и известно, что он значительно снижает центральную сенсибилизацию при невропатической боли.
Кроме того, существуют трансдермальные пластыри трамадола, но нет литературы по его применению у домашних животных.
Серотониновый синдром, индуцированный трамадолом и ингибиторами обратного захвата серотонина
Установлено, что трамадол обладает неопиоидным механизмом действия, который способствует ингибированию обратного захвата 5-НТ, повышая его внеклеточный уровень в головном мозге. 5-HT хранится в основном в пресинаптических нервных окончаниях, в энтерохромаффинных клетках и в тромбоцитах. Это тормозной нейромедиатор используется у животных для лечения страха разлуки, когнитивной дисфункции собак и компульсивных расстройств, а также в качестве вспомогательного средства для контроля боли.
Одновременный прием препаратов, которые могут повышать концентрацию 5-НТ, таких как трамадол и другие препараты, перечисленные в таблице 6, потенцирует риск развития серотонинового синдрома.
Этот синдром поражает собак и кошек. Обычно развивается в интервале от 30 минут до 2 часов после приема препарата и проявлется множеством клинических признаков, перечисленных в таблице 7.
Indrawirawan и McAlees опубликовали случай случайной передозировки трамадола (80 мг/кг перорально) у кошки. У животного наблюдалось возбуждение, гиперсаливация, гипертония, тахикардия, боль в животе, тремор головы, миоклонус, гиперрефлексия, парез, дезориентация и измененный психический статус. У кошек дефицит метилирования и глюкуронидации в печени усиливает предрасположенность к тяжелым побочным эффектам при передозировке трамадолом. Токсичность также была зарегистрирована у собак с аналогичными признаками, упомянутыми в истории болезни.
Первоначальное лечение требует введения серотонинергических антагонистов, таких как ципрогептадин (1,1 мг/кг каждые 1–2 часа перорально) или хлорпромазин (3 мг/кг). Поддерживающая терапия включает фенобарбитал или пропофол при судорогах (бензодиазепины могут усиливать возбуждение), бета-блокаторы (пропранолол), миорелаксанты (метокарбамол), антигипертензивные средства и инфузионную терапию (кристаллоиды), физические методы для снижения гипертермии, интубацию трахеи при возникновении нервно-мышечного паралича, мониторинг гемодинамики, функций почек, уровня электролитов и глюкозы.
Основные осложнения включают рабдомиолиз, миоглобинурию, внутрисосудистое свертывание крови, почечную недостаточность, угнетение дыхания и функций ЦНС и даже смерть. Для предотвращения серотонинового синдрома следует избегать комбинации серотонинергических препаратов и регулировать дозы, особенно у лиц со сниженным метаболизмом в печени.
Заключение
Трамадол — это анальгетик, который назначают для купирования боли у собак и кошек.
Этот препарат имеет опиоидные и неопиоидные механизмы, которые влияют на его обезболивающий эффект и эффективность у домашних животных.
Трамадол — болеутоляющее средство, широко используемое у животных. Его механизм действия зависит от метаболизма в печени, в ходе которого производится основной активный метаболит — M1.
По сравнению с кошками собаки отличаются по своей способности метаболизировать М1 из-за полиморфизма печеночных ферментов, влияющих на обезболивание, вызванное трамадолом.
Учитывая эти моменты, трамадол кажется более подходящим терапевтическим вариантом для кошек и, предпочтительно, его следует вводить в качестве протокола мультимодальной анальгезии у обоих видов, особенно у собак.