Минорная фарма

«Небольшие различия в начальных условиях рождают огромные различия в конечном явлении… Предсказание становится невозможным.» — Анри Пуанкаре

Один мой хороший товарищ говорил мне, что заниматься минорными ( он подразумевал белки цитоскелета, синаптической плотности и т.п.) дело неперспективное и более того, называл его бессмысленным.

Давеча, в одной свежей статье, наткнулся на механизм действия вальпроевой кислоты, где основным, ведущим пунктом стояло взаимодействие с гликопротеином 2А синаптических везикул - Synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A).

Суть этого белка сводится к регуляции экзоцитоза везикул с ГАМК в ответ на деполяризацию ГАМКергических нейронов( в основном в гиппокампе, амигдале). А если точнее, то участвует в экспрессии и обороте кальциевого сенсора - синаптотагмина, да и других белков машинерии экзоцитоза. Работает коряво - получай эпилептогенез.[1]

Говорить о природе эпилепсии, что рассуждать о искусстве - каждый по своему прав.

Говорить о фармакодинамике препаратов - тоже из этой серии, и заявлять, что минорные белки не играют существенной роли - в пользу ленивых. Отмечу, что к вышеуказанному белку биндятся также левирацетам, бриварацетам, селетрацитам.

Кажется, насколько далеко от меня приводимые примеры!

Хорошо, но кофе то вы пьете? А механизм то вы знаете? Уверены? Точно аденозин? — ага-ага, на блокатор аденозина подсели. Ага-ага, как бодрит с утреца, аж некуда девать накопившийся за ночь аденозин (нет).

Цитата: «Кофеин также обладает способностью вызывать зависимость, выраженную в неявной форме. Внутрибрюшинное введение кофеина крысам в течение 9 дней (двукратно в дозах 20-80 мг/кг) приводило к увеличению уровня мРНК препроэнкефалина в стриатуме, дорзо-латеральном хвостатом ядре, вентромедиальной зоне и в переднем мозге. Экспрессия мРНК продинорфина кофеином была повышенной в стриатуме (при максимальной дозе) и в nucleus accumbens (минимальная доза) (Datta et al, 1997).» [3]

На картинке ниже представлена нейрохимическая организация элементов стриарного круга. Напомню, что вентральный стриатум, вероятно, ключевая структура в формировании зависимости. Аденозиновые рецепторы сидят на дофамин-содержащих нейронах, которые в свою очередь могут регулировать выброс энкефалинов. Сейчас мы можем догадываться откуда данные у ребят с вышеупомянутой цитаты и что за этим стоит. [5]

Кофеин прекрасно стимулирует спонтанное, асинхронное высвобождение везикул, за счет повышения внутриклеточной концентрации Ca2+(мобилизируя из внутриклеточного депо) и последующей активации высокоаффиного Ca2+ сенсора экзоцитоза.

Насколько это выражено? Не знаю, однако в клеточных исследованиях для стимуляции спонтанного экзоцитоза используют на ура ( Van dcr Kloot, Molgo, 1994) [4]

А может вы продвинутый биохакер? Покупая различные синтетические витамины, выскодоступные формы магния, омеги всех сортов и расцветок чувствуете прилив сил, который можете объяснить тем-то и тем-то. Можно приобретать гормоноподобные штучки, наподобие DHEA и представлять как с каждой капсулой вы прибавляете себе пару часов жизни, пару нмоль тестостерона или кто во что горазд.

Не знаю, что станет с композицией вашего тела, но с головушкой что-то происходить-то будет. Ведь DHEA не просто прекурсор андростендиона, это агонист замечательного, никому особо непонятного, сигма-1 рецептора. Да, тот самый, который раньше считали опиоидным потому, что многие опиаты прекрасно с ним связываются, как и кокаин, как и антидепрессант флувоксамин, и ламотриджин с мемантином, и кетамин с ДМТ, и котята и щенята, и комарики на воздушном шарике и много кто еще.[6]

Сколько разнообразных теорий депрессии было рождено на свет: нарушение ГГН-оси, моноаминовая теория, глутаматная теория, теория нейровоспаления и многие другие, в т.ч. теория нарушения BDNF -сигналинга.

Кратко об этом сигналинге: BDNF —рецептор TrkB —активация PI3K — активация Akt-1 (одна из мишеней), либо PLC-IP3/Ca2+ — так классически обозначают этот сигнальный путь.

Так вот, сигма-1 рецептор регулирует всю эту байду, по сути: следит за кальциевым гомеостазом. Некий надзиратель надзирателей, надконтроль над самым универсальным мессенджером— Ca2+.

А еще он модулирует выброс глутамата, ответ NMDA рецептора, холинергическую систему ( поэтому неврологи предпочитают давать грустным дементным ребятам флувоксамин, ибо и депра уходит и мозги вправляются) и скрипку Страдивари и клавиши Баха, и трубку Магритта, и шапку Мономаха, и счетчики Гейгера,и ну вы поняли…ведь он является шапероном — нормально сворачивает то, что хочет свернуться криво, например, NMDA рецептор.[7]

Хозяюшке на заметку! Если увидите такой фармакофор —

в препарате, который вам выписали или который вы сварили у себя на балконе,то учтите, что вы вносите такую поправочку в работу вашего котелка, которую не сможет интерпретировать ни один Шталь, ни один Шацберг! (P.S. всемирно известные психофармакологи)

Этот маленький шаперончик, словно взмах крыла бабочки на одном континенте, который может вызвать землетрясение на другом.

Для того, чтобы понимать как на самом деле действует препарат, нужно знать все причинно-следственные связи, которые возникают в связи с его приемом.

А по факту, мы имеем лишь часть корреляций, которые выдаются за чистую монету (т.е. объяснение).

«Поскольку сам исследователь не контролирует явления, изучаемые во время корреляционных исследований, и никак не может на них повлиять, эти исследования принципиально неспособны ответить на вопрос о том, существует ли между наблюдаемыми явлениями прямая причинно-следственная связь (Johnston and Pennypacker, 1993а). Так, из сильной корреляции между жаркой погодой и повышенной частотой смерти от утоrшения отнюдь не следует, что жара напрямую ответственна за утопления.Жара коррелирует также с друrими явлениями, например с увеличением количества купальщиков (как умеющих, так и не умеющих плавать), а на вероятность уrопления, в свою очередь, влияют такие дополнительные факторы, как алкогольное или наркотическое опьянение, умение плавать, опасные прибрежные течения и отсутствие спасателей на пляже.» — Джон О. Купер, Прикладной анализ поведения, глава 1

Резюмируя, хочу сказать, что мой товарищ зря недооценивает минорные белки и думает, что прекрасно знает как работает фарма. Тем более: «Небольшие различия в начальных условиях рождают огромные различия в конечном явлении… Предсказание становится невозможным.»

Автор: Олег Яковлев

По мотивам:

1.Tokudome, Kentaro et al. “Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A (SV2A) Regulates Kindling Epileptogenesis via GABAergic Neurotransmission.” Scientific Reports6 (2016): 27420. PMC. Web. 20 Oct. 2018.

2. Löscher, W., Gillard, M., Sands, Z.A. et al. «Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Ligands in the Treatment of Epilepsy and Beyond» CNS Drugs (2016) 30: 1055. https://doi.org/10.1007/s40263-016-0384-x

3. Гомазков О.А. «Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга», 2004, стр.170 (качнуть можно отсюда: http://www.booksmed.com/biologiya/2166-nejrotroficheskaya-regulyaciya-i-stvolovye-kletki-mozga-gomazkov.html )

4. Зефиров А.Л., Петров А.М. « Синаптическая везикула и механизм освобождения медиатора», 2010, стр.30 (качнуть можно отсюда: http://www.booksmed.com/fiziologiya/2686-sinapticheskaya-vezikula-i-mehanizm-osvobozhdeniya-mediatora-zefirov.html )

5. Nam, H.W., Bruner, R.C. & Choi, DS. «Adenosine signaling in striatal circuits and alcohol use disorders» Mol Cells (2013) 36: 195. https://doi.org/10.1007/s10059-013-0192-9

6. https://en.wikipedia.org/wiki/Sigma_receptor

7. Van Waarde, A., Ramakrishnan, N. K., Rybczynska, A. A., Elsinga, P. H., Ishiwata, K., Nijholt, I. M., ... Dierckx, R. A. (2011). The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition. Behavioral Brain Research, 221(2), 543-554. DOI: 10.1016/j.bbr.2009.12.043