РЕТРОПСНАРТ

Все прекрасно представляют себе как работают ингибиторы обратного захвата чего-нибудь. Этими знаниями обладает и худеющая тян и хиккарь-невротик. А вот как работают релизеры? Да-да, те самые, которые подпадают под списки товарища майора. Давайте погрузимся в эту машинерию мозга вместе со мной, ведь я тоже не очень представлял как все это работает.

Когда я бродил по лабиринтам памяти своего неокортекса, первое, что мне вспомнилось, это занятия по фармакологии в вузе. Термин «релизер» упоминался в контексте лечения гипертонии. Это был резерпин.

Сейчас я понимаю, что резерпин был не совсем тем релизером, о которых сегодня будет идти речь. Резерпин, по мнению моего вузовского учебника, релизил нейромедиаторы(НМ) из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний, хотя фактически он просто блокировал VMAT1( это тот, который преимущественно в надпочечниках) и VMAT2( а этот в мозге), которые закачивали НМ в везикулы. Метаамфетамин, на секундочку, садится туда же куда и резерпин.

На самом деле, когда VMAT защищает НМ от деградации в цитозоле коварными COMT и MAO, он попутно защищает нейрон от нейротоксичности. Да, получается интересная вещь, когда НМ много — это не есть гуд.Например, в процессе окисления дофамина МАО образуются активные формы кислорода — H2O2, например, или хиноны. В общем, все эти ребята устраивают СПОЛ(свободнорадикальное перикисное окисление липидов) в нейроне. От чего после тусича вашим нейрончикам не очень.

Так вот, многие стимуляторы и эйфоретики, такие как: замещенные амфетамины, МДМА, а также кокаин взаимодействуют с VMAT2 блокируя транспорт НМ внутрь везикулы. Как они это делают? Один из механизмов, который я повстречал, описывается так: амфетамин закачивается через VMAT в везикулу, а там, за счет своих физико-химических свойств, рассеивает протонный градиент. Напомню, что VMAT закачивает НМ путем создания протонного градиента, используя V-ATPase. Это такой древний насос ( со времен всяких амеб), который используя энергию АТФ, подкисляет различные среды в клетке, в нашем случае везикулу.

Вроде бы, если НМ не закачаются в везикулу, они и не смогут попасть в синаптическую щель. Потому что просто взять и протечь через билипидный слой пресинаптической мембраны НМ не может. Откуда тогда все эти эффекты, если НМ просто бултыхается в цитозоле?

Вопрос оказался комплексный. Придется зайти из далека. Сейчас довольно популярен TAAR1 (Trace amino acide receptors 1) — рецептор следовых аминов. Многие вещества являются TAAR1 агонистами : МДМА, катиноны, эфедрин, 2C-B, мескалин, псилоцин, внимание ДОФАМИН и др.

Роль этих внутриклеточных рецепторов не до конца выяснена, да и в масштабе моего черновика будет невозможно осветить все функции этого покемона. Но что нам надо знать?

TAAR1 фосфорилирует всем известные переносчики моноаминов (DAT, NET, SERT) которые и блокируются различными антидепрессантами. Однако, TAAR1 не блокирует их, он заставляет их качать НМ не из щели, а в нее. Запускает ШАЙТАН МАШИНУ ВСПЯТЬ.

Надо упомянуть, что в процессе перестройки транспортных систем участвует CaMKIIа ( Это такая киназа, которая реагируя на кальций начинает навешивать на различные белки фосфатные группы, тем самым изменяя их функцию) и PKC- протеинкиназа С, которые по видимому реагируя на повышение кальция, которое происходит, когда амфетамин засасывается в нейрон, компенсаторно, видимо пытаются защитить нейрон от эксайтотоксичности путем фосфорилирования транспортера и изменения его функции.

Кратко на примере амфетамина.P.S. Знаете что, не люблю, когда учебники описывают какой-то фундаментальный процесс на одном частном примере. Из этого люди делают общие выводы, что жутко искажает картину мира. Так было со мной, когда я понял, что долговременная потенциация (LTP) может протекать по NMDA-независимому пути, а память то и дело описывали через финтивлюшки с NMDA. Простите мне за один пример.

Так вот, что нужно для того, чтобы релизер заработал? Нужно ингибировать VMAT2, чтобы НМ накопился в цитозоле. Затем его нужно откачать с помощью транспортера, изменив его привычный уклад жизни. Сделать reverse transport of dopamine/ serotonin/ norepinephrine — профосфорилировав транспортеры изменив направление транспорта

Как же мне нравятся все эти схемки.

По мотивам:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Dopamine_transporter
2. Robertson, S. D., H.J. Matthies, and A. Galli. “A Closer Look at Amphetamine Induced Reverse Transport and Trafficking of the Dopamine and Norepinephrine Transporters.” Molecular neurobiology 39.2 (2009): 73–80. PMC. Web. 21 Aug. 2018. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2729543/

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3005101/

5.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5050440/

Автор:Олег Яковлев