HER2-low: революция или пустышка?

Автор: Элина Добросоцкая
Верстка: Александра Струнина

Основные тезисы:

• HER2 представляет собой трансмембранный белок (тирозинкиназу), который экспрессируется на поверхности опухолевых и здоровых клеток, отвечая за два события – рост и пролиферацию.
• История тестирования HER2 начинается с 1997 г. Именно тогда в клиническое исследование вошел первый таргетный препарат. Первая тест-система была одобрена в 1998 г. в США одновременно с трастузумабом.
• Критерии тестирования на протяжении времени менялись, преследуя цель оптимизировать использование анти-HER2-препаратов: изначально статус 3+ выставляли в случае, когда 10% и более опухолевых клеток имели сильную мембранную окраску. В 2006 г. с целью селекции пациентов, которые получат больше преимуществ от терапии трастузумабом, порог окрашенных клеток изменили на 30% и более. К 2013 г. накопились данные, которые показали, что такое искусственное сужение популяции пациентов, подходящих для терапии трастузумабом, не принесло пользы: количество ответов на терапию не изменилось. Критерии вернулись к истокам и вплоть до 2023 г. порог в 10% остается неизменным.
• Впервые понятие HER2-low возникло с появлением нового класса препаратов (так называемых antibody-drug conjugates, сокращенно ADC), имеющих особенное строение: к антителу, нацеленному на рецептор (в нашем случае это HER2), с помощью линкера присоединен цитостатик.
• HER2-low представляет собой большую популяцию пациентов – до 65% всех опухолей молочной железы (примерно 60% среди гормонпозитивных и около 40% среди трижды негативных подтипов).
• HER2-low определяется как статус 1+ или 2+ по ИГХ с отрицательным результатом по FISH/CISH. В некоторых работах отдельно выделяют статус HER2 ultra-low (по ИГХ 0, но экспрессия определяется в 1-10% опухолевых клеток).
• На данный момент предлагается называть HER2-low опухолями все случаи, когда HER2 статус у пациента был определен хотя бы в одном образце (не имеет значения, в архивном образце, в первичном очаге, метастазе, до или после проведенного лечения).
• Важно, что HER2-low не рассматривается как отдельный биологический подтип: по данным исследований отсутствует разница в биологических характеристиках этих опухолей (клинический биомаркер для отбора на терапию ≠ биологический подтип).
• Интересно, что патологи в своих заключениях не выделяют подтип “HER2-low”, в рекомендациях для них нет такого требования, соответственно, данное обязательство делегируется онкологам. Открытым остаётся вопрос пороговых значений.
• Существуют значительные трудности с интерпретацией патологами статуса HER2-low, которые могут быть связаны с обучением патологов, отсутствием чётких критериев тестирования, изменениями материала на этапе фиксации и окрашивания, гетерогенностью самой опухоли и т. д. Как патологи собираются с этим бороться? Внедрять новые методы идентификации HER2, например, использовать флуоресцентную детекцию.
• Прорыв в лечении HER2-положительного рака молочной железы случился в исследовании DESTINY-Breast03 (там Энхерту уничтожил весьма достойного противника – трастузумаб эмтанзин (Кадсила), стандарт первой линии терапии).

Про это культовое исследование мы рассказывали здесь.

• С биомаркерным событием HER2-low стал ассоциироваться в исследовании DESTINY-Breast04 (здесь Энхерту сравнивали с терапией по выбору врача, и снова получили потрясающие результаты).
• В сравнении с предшественниками трастузумаб дерукстекан несёт на себе больше молекул цитостатика и за счет растворимого линкера обладает эффектом bystander (способностью реализовывать свой потенциал в соседних опухолевых клетках вне зависимости от наличия на них рецептора HER2).

Кстати, про сам Энхерту, из-за которого, собственно, и заварилась вся эта каша, у нас тоже есть отдельная статья.

• После ознакомления с результатами исследований DESTINY-Breast возникает логичный вопрос: за счёт чего были получены эти прекрасные данные? Это трастузумаб дерукстекан – новый уникальный препарат или HER2-low – новый уникальный подтип? Важным является факт, что попытки лечить HER2-low рак молочной железы предпринимались и ранее, но были тщетными. Например, в исследовании NSABP B47/NRG выяснили, что обычный трастузумаб не добавляет никакой пользы пациентам со статусом HER2 1+ и 2+. Поэтому пока больше данных за уникальность Энхерту.
• Изучение новых препаратов класса ADC в контексте HER2-low опухолей активно продолжается – многообещающие данные получены по трастузумабу дуокармазину, диситамабу ведотину.
• Какого процента опухолевых клеток с экспрессией HER2 достаточно, чтобы Энхерту подействовал? Вопрос остается открытым. Попытки лечить пациентов со статусом HER2 0 также уже предпринимались (в исследовании DAISY доказана определенная активность препарата даже у такой категории пациентов).
• В других нозологиях пока нет данных об успехах лечения HER2-low.

Что из этого всего обязательно нужно запомнить (выводы)

• HER2-low определяется как статус 1+ или 2+ по ИГХ с отрицательным результатом по FISH/CISH и составляет большую группу пациентов с раком молочной железы (до 65% от всех подтипов).
• HER2-low является клиническим биомаркером для отбора на терапию (в частности, трастузумаб дерукстеканом) и в настоящее время не рассматривается как отдельный биологический подтип.
• Значительные успехи в лечении HER2-low пока достигнуты лишь при раке молочной железы, однако исследования продолжаются.