Таргетный цикл: CDK4/6-ингибиторы

Автор: Олеся Игина
Фактчекинг: Ксения Деханова, Григорий Чиж, Валерия Вайнер
Редактор: Юлия Башкатова, Наталья Усолова
Верстка: Романов Алексей

Актуальная тема, которая широко обсуждается на конгрессах ESMO и ASCO. Новые исследования выходят каждый год, и каждое следующее добавляет еще больше вопросов. К счастью, сейчас для пациенток с метастатическим ЭР+/HER2- раком молочной железы мы можем не только выбирать один из трех препаратов, зарегистрированных в РФ, но и задаваться вопросом эффективности, подбирать препарат с учетом токсичности.

Еще 10 лет назад такая возможность даже не обсуждалась. В свое время эти препараты произвели фурор на арене противоопухолевой терапии, и на настоящий момент есть перспективы их применения для лечения опухолей различных локализаций.

Содержание

1. Молекулярные аспекты
   1.1 Циклин-зависимые киназы
   1.2 Циклины
   1.3 Белок ретинобластомы
   1.4 Циклин-CDK и эстроген
   1.5 Регуляторы клеточного цикла – ингибиторы CDKs

2. История появления и развития СDK4/6-ингибиторов
3. Представители
   3.1 Палбоциклиб
   3.2 Рибоциклиб
   3.3 Абемациклиб
4. Нежелательные явления ингибиторов CDK4/6
5. Прогрессирование на CDK4/6-ингибиторах
6. Выводы

Молекулярные аспекты

Далее будет краткий курс по молекулярной биологии. (Если при чтении этого увлекательного материала захочется выйти в окно, то ТУТ коротко и в двух словах.)

Клеточный цикл – это цикл, который клетка проходит от деления до деления или от деления до смерти. Как в нормальной, так и в опухолевой клетке клеточный цикл делится на несколько фаз, которые последовательно сменяют друг друга.
Переход к каждой из фаз регулируется контрольной точкой (регулирующим белком). Контрольная точка отвечает за то, чтобы в клетке произошел достаточный рост, точная репликация ДНК. Это позволяет регулировать все этапы клеточного цикла и необходимо для предотвращения разрушительных последствий неправильного деления клеток.

Препараты-ингибиторы рецепторов CDK4/6 предотвращают прохождение через контрольную точку G1-S.

Среди множества регулирующих белков, участвующих в контроле клеточного цикла, наиболее важными являются циклин-зависимые киназы.

Циклин-зависимые киназы

Циклин-зависимые киназы (cyclin-dependent kinases (CDK)) – это семейство многофункциональных ферментов, которые фосфорилируют белки-мишени, действуя как переключатель и делая их более или менее активными. Различные типы эукариотических клеток содержат разные типы и количество CDK. Например, у дрожжей есть только одна CDK, тогда как у позвоночных их четыре. CDK должны сами находиться в определенном состоянии фосфорилирования для того, чтобы произошла активация.

Циклины

Как следует из их названия, CDK требуют присутствия циклинов, чтобы стать активными. Циклины – это белки, которые не обладают собственной ферментативной активностью, но активируют CDK, связываясь с ними. Циклины называются так потому, что их уровень меняется в зависимости от фазы клеточного цикла. Идентифицировано более 15 циклинов. Циклины D, E, A и B появляются последовательно в ходе митотического цикла клетки и связываются с одной или несколькими CDK.

Из всех циклинов в контексте CDK4/6-ингибиторов нам интереснее всего циклин D, который необходим для активации CDK4 и 6. Циклин D кодируется геном CCND1. Большинство известных нам сигнальных путей приводят к экспрессии CCND1.

Белок ретинобластомы

Для перехода клетки из G1 в S фазу необходимо запустить транскрипцию определенных генов, однако eё блокирует белок ретинобластомы (RB). Его активная форма связывается с фактором транскрипции E2F. Это взаимодействие предотвращает транскрипцию генов (например, циклина E), необходимых для репликации ДНК и дальнейшего перехода в фазу S, следовательно, происходит арест клетки в фазе G1 клеточного цикла.

Комплекс циклина D и CDK4/6 спасает E2F от белка ретинобластомы. E2F способствует транскрипции генов и инициирует последующее продвижение по клеточному циклу.

Также E2F запускает экспрессию гена СDK2, который связывается с циклином, дополнительно фосфорилирует pRb; создается положительная обратная связь, которая позволяет пройти точку ограничения клеточного цикла и инициировать синтез ДНК (перейти в S-фазу).

Нерегулируемая экспрессия циклина D1, транслокация и амплификация генов наблюдаются во многих типах опухолей; множество исследований подтверждают специфическую онкогенную активность циклина D1. Амплификация CDK4 и CDK6 наблюдается при различных типах рака. Разного рода механизмы нарушения регуляции пути являются взаимоисключающими и часто зависят от типа опухоли. Например, потеря RB является отличительной чертой мелкоклеточного рака легкого, а потеря p16 (INK4A) особенно характерна для глиобластомы.

Циклин-CDK и эстроген

Все виды рака активируют клеточный цикл для поддержания своего выживания. Сверхэкспрессия циклина D1 и циклина E, а также снижение экспрессии p27kip1 были обнаружены при ЭР+ раке молочной железы. Активность эстрогена приводит к усилению экспрессии циклина D1, а циклин D1 способен образовывать прямые комплексы с эстрогеновыми рецепторами и таким образом регулировать транскрипционную активность эстрогензависимых генов без участия эстрогена.
Экспрессия циклина D зависит не только от рецепторов эстрогена, но и других сигнальных путей, в частности, от пути рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR, HER2, HER3 и др.).

Регуляторы клеточного цикла – ингибиторы CDK

Перед тем, как мы перейдем к препаратам, которые ингибируют СDK, нужно знать, что клеточный цикл регулируется и эндогенными белками – CDK-ингибиторами (CDKI). Для опухолевых клеток характерны изменения, ведущие к перманентной стимуляции активности циклинзависимых киназ и подавлению функции их ингибиторов. На сегодня выделено 2 семейства CIP/KIP и INK4.

Семейство CIP/KIP (p21CIP, p27KIP1, p57KIP2) белков связывает и инактивирует комплексы CDK2-циклин E, CDK2-циклин A и CDK1-циклин B.

Другое семейство ингибиторов (их называют INK4-белками) селективно действует на циклин D/CDK4 и циклин D/CDK6 и состоит из четырех членов: p15 [CDKN2B], p16 [CDKN2A], p18 [CDKN2C] и p19 [CDKN2D].
Экспрессия этих ингибиторов подавляется митогенетическими сигнальными цепочками, способствуя продвижению клетки в митотическом цикле.

Локус гена CDKN2A, также обозначаемый как INK4a/ARF, кодирует два белковых продукта: p16INK4A и p14ARF.

Потеря данного локуса (наблюдается во многих опухолях) воздействует и на RB-, и на p53-зависимые пути. CDKI часто мутируют и, следовательно, неактивны во многих злокачественных опухолях человека. Например, мутации CDKN2A связаны с повышением риска развития синдрома множественных диспластических невусов, при котором увеличивается риск развития меланомы и карциномы поджелудочной железы (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma, FAMMM). Гомозиготная делеция CDKN2A/B ассоциирована с наиболее злокачественными формами менингиом.

Коротко про механизм действия ингибиторов CDK4/6 ингибиторов

Деление клетки регулируется множеством факторов, один из них – ферменты CDK4/6, которые в фазе G1 связываются с циклином D; этот комплекс снижает активность белка ретинобластомы, освобождая фактор транскрипции E2F, и клетка переходит в фазу S. Действуя ингибиторами CDK4/6, мы тормозим клеточный цикл в фазе G1. Но опухолевая клетка извращает регуляцию клеточного цикла и в обход CDK4/6 может запускать деление клетки путем экспрессии других циклинов или CDK.

Почему мы используем CDK4/6 при ЭР+ РМЖ?

Потому что активность рецептора эстрогена приводит к экспрессии циклина D1, а рецепторы эстрогена активируются циклином D1 независимо от связывания эстрогена.

История появления и развития ингибиторов СDK4/6

История открытия СDK4/6-ингибиторов циклинзависимых киназ имеет долгий и тернистый путь. Если писать отдельно про открытие на каждом этапе, то можно написать ещё один лонгрид, полный «увлекательных» историй про дрожжи, эмбриональные клетки морского ежа и моллюска, ооциты лягушки, а затем и про опухолевые клетки мышей.
За открытие механизмов клеточной регуляции трое исследователей получили
Нобелевскую премию в 2001 году.

История берет свое начало в 60-х годах XX века, когда Лиланд Хартвелл стал первым ученым, который занялся изучением клеточного цикла дрожжей. В 1971 году он смог идентифицировать сотни генов, управляющих процессом клеточного деления. Он также установил, что клеточный цикл останавливается, если ДНК клетки повреждена.

Пол Нерс продолжил исследования по моделям экспериментов Лиланда Хартвелла и в середине 1970-х годов открыл ген CDC2 в S. pombe. Нерс установил, что ген, выполняющий функцию стартового при переходе клетки в начальную фазу деления, кодирует фермент из семейства циклин-зависимых киназ (CDK). В 1987 году Пол Нерс выделил соответствующий ген и у людей. Он отметил, что активация CDK зависит от обратимого фосфорилирования, то есть от того, связаны ли фосфатные группы с белками или нет. На основе этих результатов у человека было обнаружено полдюжины различных молекул CDK.

Тим Хант в исследовании клеток морского ежа в начале 80-х годов обнаружил белки циклины, которые образуются и расщепляются в зависимости от фазы клеточного цикла, играя важную роль в его контроле. Позже Тим Хант обнаружил циклины и у других видов. На сегодняшний день у человека обнаружено около десяти различных циклинов.

Разработка первых CDK-ингибиторов

Первое поколение CDK-ингибиторов

Ингибиторы CDK первого поколения не отличаются специфичностью и поэтому могут называться «пан-CDK» ингибиторами. Примером такого лекарственного средства является флавопиридол, также известный как альвоцидиб, производимый компанией Sanofi-Aventis.
Несмотря на то что флавопиридол благодаря своему широкому спектру действия демонстрировал заметную активность in vitro, его активность in vivo оказалась значительно меньше: результаты клинических исследований II фазы, проведенных с участием пациентов с различными типами солидных опухолей, показали низкую эффективность препарата. Таким образом, флавопиридол не оправдал первоначально высоких ожиданий как новейший ингибитор CDK. Это привело к прекращению разработки препарата в 2012 году.

Второе поколение CDK-ингибиторов

Вслед за флавопиридолом и росковитином были разработаны другие ингибиторы CDK с целью повышения селективности в отношении CDK1 и CDK2 и/или повышения общей активности. Неселективные ингибиторы CDK казались особенно многообещающими в доклинических исследованиях, но только некоторые из них прошли клинические испытания I фазы. Из этих ингибиторов CDK второго поколения динациклиб наиболее широко изучался в клинике.

Динациклиб был разработан как ингибитор CDK1, CDK2, CDK5 и CDK9. По сравнению с флавопиридолом, динациклиб показал более высокую активность в отношении подавления фосфорилирования pRb в культуре клеток. Кроме того, динациклиб препятствовал прогрессированию клеточного деления в более сотни линий опухолевых клеток различных типов новообразований и вызвал регрессию установленных солидных опухолей в ряде исследований на мышах. Первоначальные результаты исследований фазы I были многообещающими: динациклиб стабилизировал опухолевый рост при ряде злокачественных новообразований и проявлял переносимую токсичность. Однако результаты рандомизированных испытаний II фазы динациклиба оказались неутешительными.

Исследование, где сравнивали эффективность динациклиба и капецитабина в лечении распространенного рака молочной железы, было досрочно прекращено после включения 30 пациентов, поскольку промежуточный анализ показал, что время до прогрессирования заболевания было короче при применении динациклиба.

Третье поколение CDK-ингибиторов

Три ингибитора CDK третьего поколения – палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб – обладают более высокой специфичностью в отношении CDK4/6, чем другие представители семейства CDK, и в настоящее время применяются в клинической практике для лечения распространенного люминального рака молочной железы. Продолжим обсуждение каждого из них в контексте результатов клинических исследований и анализа эффективности.

Представители

В настоящее время существует три ингибитора CDK4/6, которые одобрены FDA (США): палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. Важно отметить, что все они получили одобрение для применения в рамках терапии метастатического гормонозависимого HER2-отрицательного рака молочной железы.

За последние 5 лет накопилось множество данных об их эффективности. Интерес к препаратам обеспечивается их успехом. Выходит все больше исследований, в которых ингибиторы CDK4/6 продлевают медиану общей выживаемости до 30, а в некоторых случаях и до 50+ месяцев. На сегодня по эффективности CDK-ингибиторов есть данные 9 рандомизированных клинических исследований:

Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб в сочетании с нестероидным ингибитором ароматазы продемонстрировали сопоставимую выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с терапией только ингибитором ароматазы в PALOMA‑1/PALOMA‑2, MONALEESA‑2 и MONARCH-3 соответственно. Рибоциклиб и абемациклиб показали значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с гормонотерапией.
Палбоциклиб увеличивает общую выживаемость, но статистически не значимо.

Но несмотря на схожую эффективность, они имеют разные мишени и селективность, что делает эту группу препаратов привлекательной для изучения эффективности при лечении новообразований других локализаций.

Различия трех препаратов более подробно обсуждали ТУТ.

Палбоциклиб

Палбоциклиб был зарегистрирован в России в октябре 2016 года как Ибранса. Изучению данного препарата посвящена серия исследований PALOMA.

В исследовании II фазы PALOMA‑1/TRIO-18 165 женщин в постменопаузе с ЭР+/HER2– распространенным раком молочной железы были рандомизированы для терапии либо палбоциклибом и летрозолом, либо только летрозолом. Терапия ингибиторами ароматазы должна была быть прекращена не менее чем за 12 месяцев до включения в исследование. Первичной конечной точкой исследования была медиана ВБП (мВБП). Пациенты, которые получали палбоциклиб и летрозол, имели мВБП 20,2 месяцев по сравнению с 10,2 месяцами только с одним летрозолом (отношение рисков (ОР) = 0,488; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,319–0,748; P = 0,004).

Это исследование привело к ускоренной регистрации препарата в феврале 2015 года. Медиана общей выживаемости (OВ) составила 37,5 месяцев в группе с палбоциклибом и летрозолом и 34,5 месяцев в группе с летрозолом, однако, разница была статистически незначимой (ОР = 0,897; 95% ДИ = 0,623–1,294; P = 0,281).

В 2016 году были опубликованы предварительные результаты исследования III фазы PALOMA‑2. В нем участвовали 666 пациенток в менопаузе, не получавших ранее терапию по поводу распространенного заболевания, с ЭР+/HER2– метастатическим РМЖ (мРМЖ), которые были рандомизированы в две группы: палбоциклиб + летрозол и плацебо + летрозол в соотношении 2 к 1 соответственно.

Медиана ВБП составила 28,4 месяцев у пациентов, получавших палбоциклиб и летрозол, и 14,5 месяцев у пациентов, получавших плацебо и летрозол (ОР = 0,563; 95 % ДИ = 0,461 – 0,687; p < 0,000001). Данное преимущество мВБП было показано для всех предварительно запланированных подгрупп, однако, окончательные результаты по ОВ были представлены только в 2022 году.

В 2017 были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования PALOMA-3 (III фаза). Участвовала 521 пациентка, страдающая диссеминированным гормонозависимым HER2-негативным РМЖ и получавшая ранее одну линию гормонотерапии по поводу метастатической болезни.
Женщин рандомизировали на группы: фулвестрант + палбоциклиб и фулвестрант + плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости составила 9,2 месяцев в группе фулвестрант + палбоциклиб и 3,8 месяцев в группе монотерапии фулвестрантом.

Добавление палбоциклиба не повлияло на увеличение токсичности проводимого лечения. Данные исследования PALOMA-3 позволяют считать комбинацию палбоциклиба и фулвестранта эффективным режимом гормонотерапии второй линии.

В 2022 на Ежегодном собрании ASCO были представлены результаты III фазы PALOMA-2. Ричардом Финном, доктором медицинских наук, профессором Калифорнийского университета, был представлен окончательный анализ ОВ исследования III фазы PALOMA-2. Не было доказано существенной пользы в случае применения палбоциклиба, назначаемого в комбинации с летрозолом, по сравнению с летрозолом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатическом Р+/HER2– раке молочной железы. Общая выживаемость была численно выше в группе палбоциклиб + летрозол, но результаты не были статистически значимыми.

Вывод

При использовании палбоциклиба в сочетании с летрозолом в качестве первой линии гормонотерапии и с фулвестрантом в качестве второй линии, палбоциклиб статистически значимо увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования у пациенток с метастатическим гормонозависимым раком молочной железы, что позволяет использовать палбоциклиб у пациенток с метастатическим ЭР+/HER2– раком молочной железы. Однако результаты исследований (PALOMA-1, -2, -3) в отношении ОВ не позволяют рассматривать схему лечения с палбоциклибом как более предпочтительную в сравнении с другими ингибиторами CDK4/6, что отражено в рекомендациях NCCN от 2023 года: там, как опция "preferred" [предпочтительная. – англ.], указан режим с рибоциклибом. Между тем, палбоциклиб может выступать в качестве альтернативы в случае непереносимости рибоциклиба (кардиотоксичность, трансаминаземия) или абемациклиба (диарея).

Рибоциклиб

Рибоциклиб (Новартис) был одобрен в России в 2018 году в качестве компонента первой линии лечения ЭР+/HER2– метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе в комбинации с летрозолом, а также с февраля 2019 года – в комбинации с фулвестрантом в качестве терапии второй и последующих линий.
Рибоциклиб – единственный ингибитор CDK4/6 с доказанным увеличением ОВ во всех трех исследованиях III фазы MONALEESA в сочетании с различными партнерами эндокринной терапии, независимо от статуса менопаузы или линии лекарственного лечения.

В исследовании MONALEESA-2 первичная конечная точка выживаемости без прогрессирования (ВБП) была достигнута в первичном анализе [медиана ВБП; 95% ДИ (19,3 месяца – не достигнут) против 14,7 месяца (13,0 – 16,5 месяцев); HR = 0,556; р = 0,00000329].

Результаты по ОВ исследования MONALEESA-2 были представлены на Конгрессе ESMO в 2021 году. Рибоциклиб в комбинации с летрозолом достиг своей ключевой вторичной конечной точки – увеличения общей выживаемости у женщин с HR+/HER2– метастатическим РМЖ, показав статистически и клинически значимое увеличение выживаемости (медиана 63,9 против 51,4 месяцев; ОР = 0,76; 95% ДИ: 0,63 – 0,93; р = 0,004). Анализ показал, что после более чем 6,5 лет наблюдения, применение ингибиторов CDK4/6 привело к увеличению медианы общей выживаемости более чем на один год.

Эти новые результаты по ОВ являются третьим статистически достоверным и клинически значимым доказательством увеличения общей выживаемости, достигнутым применением рибоциклиба в программе MONALEESA.

В исследовании III фазы MONALEESA-3 эффективность комбинации рибоциклиба с фулвестрантом изучена в 1-й и 2-й линиях терапии не только у женщин в постменопаузе, но и у мужчин. Результаты ОВ были представлены в исследовании MONALEESA-3 на конференции ASCO 2021.
При медиане наблюдения 56,3 месяцев у пациентов, получивших комбинированное лечение с рибоциклибом, по сравнению с группой контроля, отмечена значимо меньшая частота рецидивов (61,8% против 79,8% соответственно). Комбинированная эндокринная терапия (ЭТ) с рибоциклибом в общей группе больных (1 и 2 линии) привела к существенному увеличению медианы ОВ (53,7 мес. против 41,5 мес., разница 12,2 мес., ОР = 0,726) и пролонгации показателей 5-летней ОВ (46% против 31,1%; разница 15%). (Рис. А).

Для подгруппы 1-й линии терапии медиана ОВ на фоне терапии рибоциклибом не была достигнута, в то время как в группе контроля составила 51,8 месяцев, ОР = 0,640; более 50% больных благодаря комбинированной эндокринотерапии пережили 5-летний рубеж. (Рис. В).

Для подгруппы 2-й линии лечения различия в ОВ также оказались весьма значимыми: 39,7 месяцев против 33,7 месяцев, ОР = 0,780. (Рис. С).

Авторами подчеркнуто, что при сроке наблюдения в 56,3 мес. значимое преимущество от комбинированного лечения с рибоциклибом имели больные вне зависимости от возраста, линии лечения, висцеральных метастазов, наличия мультиорганного поражения, полученного ранее нео-/адъювантного лечения, гормонорезистентности РМЖ. Комбинированная терапия с рибоциклибом позволила существенно отложить время назначения последующей химиотерапии (48,1 мес. против 28,8 мес., ОР = 0,704), что положительным образом отразилось на качестве жизни пациентов.

Исследование MONALEESA-7 примечательно тем, что в нем доказана эффективность применения рибоциклиба + эндокринотерапии для женщин в пременопаузе с HR+/HER2– РМЖ, прогноз у которых наименее благоприятен.

В исследование MONALEESA-7 было включено 672 пациентки в пре- и перименопаузе, которые в качестве 1-й линии терапии мРМЖ получали либо комбинацию рибоциклиб + ЭТ (летрозол или тамоксифен), либо комбинацию плацебо + ЭТ. Всем больным проводилась овариальная супрессия гозерелином на протяжении всего лечения. Пациентки были разделены на группы с учетом следующих факторов: наличие висцеральных метастазов, предшествующая химиотерапия мРМЖ (допускалось не более 1 линии), эндокринный партнер (тамоксифен или ингибитор ароматазы).

Результаты исследования MONALEESA-7 оказались весьма впечатляющими, демонстрируя преимущество комбинированной ЭТ с рибоциклибом по сравнению с монотерапией эндокринными препаратами по всем изученным критериям.

При сроке наблюдения 54 мес. установлено значимое увеличение медианы ОВ в группе комбинированной ЭТ с рибоциклибом (58,7 мес. против 48 мес., разница 10,7 мес., ОР = 0,763); препарат продемонстрировал свое преимущество у пациенток различных возрастов вне зависимости от мест метастазирования, числа пораженных зон и предшествующего лечения.

Анализ ОВ в подгруппах больных моложе и старше 40 лет, показал убедительное преимущество комбинации с ингибиторами CDK4/6 над моноэндокринотерапией, заключавшееся в увеличении показателей 4-летней ОВ как у больных моложе 40 лет (56,2% против 34,4%, ОР = 0,651), так и у женщин старше 40 лет (61,1% против 47,8%, ОР = 0,810)

Комбинированная ЭТ с рибоциклибом позволила существенно увеличить временной интервал до начала последующей химиотерапии.

Среднее время до первой химиотерапии составило 50,9 по сравнению с 36,8 месяцами для рибоциклиба по сравнению с плацебо (ОР = 0,69; 95% ДИ: 0,56 – 0,87), это также положительно сказалось на качестве жизни пациенток, которое оставалось высоким на протяжении всего периода лечения.

При возникновении нежелательных явлений может потребоваться коррекция дозы рибоциклиба, включая возможность уменьшения или временного прерывания в соответствии с протоколом. Анализ данных, полученных ранее в исследованиях MONALEESA-3 и -7, показал, что изменение дозы рибоциклиба не влияло на преимущество в ОВ, которое получали пациенты, принимающие комбинацию рибоциклиба и эндокринотерапии.

Вывод

Рибоциклиб является наиболее подходящей опцией в 1 линии лечения для пациенток с с метастатическим ЭР+/HER2-раком молочной железы. Он статистически значимо увеличивает ОВ, ВБП. Также возможна редукция дозы без сокращения ОВ.

Абемациклиб

Абемациклиб был одобрен FDA в феврале 2018 года в сочетании с ингибиторами ароматазы для терапии первой линии HR+/HER2– мРМЖ у женщин в постменопаузе на основании результатов исследования MONARCH 3, а в сентябре 2017 года – для терапии второй или более поздней линии в сочетании с фулвестрантом на основании результатов исследования MONARCH 2 и в качестве единственного средства для терапии третьей или более поздней линии на основаниях MONARCH 1 и MONARCH 3. Согласно промежуточным данным MONARCH 3, абемациклиб демонстрирует тенденцию к улучшению ОВ в рамках 1 линии терапии HR+ мРМЖ.

В исследование II фазы MONARCH 1 были включены 132 пациентки с рефрактерным HR+/HER2– мРМЖ после предшествующей ЭТ, получившие не менее двух линий паллиативной химиотерапии. В этой группе больных, получивших ранее интенсивную терапию, отмечалась существенная активность препарата: частота объективного ответа (ЧОО) составила 19,7% (95% ДИ: 13,3 – 27,5), частота контроля заболевания – 42,4%; медиана ВБП – 5,95 месяцев, медиана ОВ – 22,32 месяцев.

В рандомизированном исследовании III фазы MONARCH 2 участвовали женщины с метастатическим гормонозависимым раком молочной железы (HR+/HER2–), которые пережили прогрессирование заболевания после проведения первой линии эндокринной терапии или в первые 12 месяцев после ее окончания. Менопаузальный статус мог быть любым, но женщинам в пре- или перименопаузе назначали агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. В рамках исследования сравнивали эффективность комбинаций фулвестрант + плацебо и абемациклиб + фулвестрант. При добавлении к фулвестранту абемациклиба отмечалось увеличение медианы ВБП (ОР = 0,536; 95% ДИ: 0,445 – 0,645). Медианы ВБП составили 16,9 и 9,3 месяцев, трехгодичная ВБП – 29,9% и 10,1% для комбинации абемациклиба и фулвестранта и монотерапии фулвестрантом соответственно.

Медиана ОВ при использовании абемациклиба и фулвестранта достигла 46,7 месяцев, на фоне применения плацебо и фулвестранта – 37,3 месяцев (ОР = 0,757; 95% ДИ: 0,606 – 0,945; p = 0,01).

В РКИ III фазы MONARCH 3 оценивали эффективность и токсичность абемациклиба в комбинации с летрозолом или анастрозолом у постменопаузальных женщин с HR+/HER2– мРМЖ в первой линии терапии.

В группе лиц, получавших лечение, после медианы наблюдения примерно 39 месяцев обновленная ВБП составила 28,2 против 14,8 месяцев (ОР = 0,525; 95% ДИ: 0,415 – 0,665) в группах абемациклиба и плацебо соответственно.

Время до химиотерапии (ОР = 0,513), время до второго прогрессирования заболевания (ОР = 0,637) и продолжительность ответа (ОР = 0,466) также статистически значимо увеличивались при добавлении абемациклиба к ингибиторам ароматазы. Польза от лечения наблюдалась во всех подгруппах, о чем свидетельствовала ЧОО, возросшая при добавлении абемациклиба к ингибиторам ароматазы. При этом максимальный эффект наблюдался у пациенток с метастазами в печени, прогестерон-рецептор-отрицательными опухолями, новообразованиями высокой степени злокачественности или интервалом без лечения менее 36 месяцев.

Вывод

Абемациклиб является подходящей опцией в 1 линии терапии в сочетании с ингибиторами ароматазы для терапии первой линии HR+/HER2– мРМЖ у женщин в постменопаузе, а также для терапии второй или более поздней линии в сочетании с фулвестрантом. По предварительному результату MONARCH 3 (абемациклиб с ингибитором ароматазы виден явный выигрыш в ОВ, хотя и статистически недостоверный. Ждем зрелых данных по ОВ в 2023 году.

Нежелательные явления ингибиторов CDK4/6

Ингибиторы CDK4/6, как правило, хорошо переносятся. К наиболее распространенным побочным эффектам можно отнести нейтропению, тошноту, диарею, слабость, лейкопению, анемию и тромбоцитопению. Незначительные различия могут быть связаны с разной избирательностью воздействия на ферменты CDK4 и CDK6. Например, палбоциклиб и рибоциклиб в большей степени ингибируют фермент CDK6, что чаще приводит к лейкопении и нейтропении по сравнению с абемациклибом.

Нейтропения – самый частый побочный эффект препаратов этой группы. Такая избирательность гематологической токсичности связана с особенностями гранулоцитарного гепомоэза. Нейтропения, возникающая на фоне приема ингибиторов CDK4/6, отличается от нейтропении, индуцированной химиотерапией. В большинстве случаев количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5–7 дней после приостановки терапии. Не следует использовать Г-КСФ и дексаметазон с учетом несоответствия механизмам действия препаратов. Нейтропения, вызванная применением CDK4/6-ингибиторов, связана с блокировкой клеточного цикла и процесса созревания клеток, в то время как нейтропения, ассоциированная с применением химиотерапевтических агентов, вызывает повреждение клеток-предшественников нейтрофилов, для восстановления которых требуется длительное время, и этот период сопряжен с серьезным риском развития инфекционных осложнений. Вышесказанное было подтверждено в экспериментах с использованием мононуклеаров костного мозга человека (hBMNC) in vitro.

К редким осложнениям относятся также удлинение интервала QT и бессимптомное повышение уровней АЛТ, АСТ. Бессимптомное повышение активности ферментов печени в большинстве случаев наблюдалось в первые 6 месяцев, что зачастую было единственным маркером гепатотоксичности. В объединенном анализе всех исследований PALOMA по безопасности палбоциклиба говорится, что 3/4 степень повышения АЛТ наблюдалась у 3,3%, принимавших препарат, и такой же показатель активности АСТ был выявлен у 2,3% пациентов. При значимом росте показателей гепатотоксичности эксперты рекомендуют проанализировать доступные анамнестические и клинические показатели.

Удлинение интервала QT больше ассоциируется с рибоциклибом. По данным клинического исследования MONALEESA-2, в группе комбинированной терапии (рибоциклиб + летрозол) удлинение интервала QT было крайне редким явлением и отмечалось всего в 4% случаев. Также в исследованиях MONALEESA-2, -3 и -7 было изучено влияние редукции дозы ингибитора CDK на эффективность лечения. Медиана времени до первой редукции дозы составила 2 – 3 месяца от начала терапии. Основной причиной снижения дозы препарата были побочные эффекты, преимущественно нейтропения. Медиана относительной интенсивности дозы составила почти 2/3 от таковой у пациентов без редукции дозы, но это не повлияло на эффективность комбинированной терапии ни в одном из 3 исследований. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, независимо от редукции дозы рибоциклиба, представлена ниже.

При возникновении нежелательных явлений, рекомендации по дальнейшему лечению зависят от степени их тяжести. Они могут включать в себя продолжение терапии, временное приостановление или отмену ингибитора циклин-зависимых киназ. Снижение дозы препарата при возобновлении терапии может потребоваться, если побочный эффект был расценен как 3-я степень в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTCAE.

Существует два уровня редукции доз CDK4/6-ингибиторов:

Общий принцип коррекции терапии при развитии нежелательных явлений, возникающих на фоне приема CDK4/6-ингибиторов, представлен на схеме ниже.

Кроме гематологических осложнений в исследованиях встречались такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, астения и диарея. В случае терапии рибоциклибом и палбоциклибом эти явления наблюдались реже и имели более легкую степень тяжести по сравнению с абемациклибом.

Профиль токсичности абемациклиба отличается от профиля токсичности палбоциклиба и рибоциклиба: в первом случае чаще наблюдаются диарея и слабость, а частота нейтропении и тромбоцитопении 3 – 4 степени ниже. В исследовании MONARCH 3 отмена лечения в связи с побочными эффектами потребовалась в 20% случаев. В сентябре 2019 года вышло предупреждение FDA о том, что абемациклиб – в редких случаях – может вызывать пневмонит (с частотой 1 – 3%; летальный исход зарегистрирован менее чем в 1% случаев).

Прогрессирование на CDK4/6-ингибиторах

Рано или поздно на терапии ингибиторами CDK4/6 появляется приобретенная к ним резистентность. Причин для этого может быть несколько, так как клеточный цикл регулируется не только осью циклин-зависимых киназ. Например, может мутировать белок ретинобластомы, развиться резистентность к гормонотерапии или произойти гиперэкспрессия циклина E (ген CCNE1).

Вопрос лечения HR+ мРМЖ после прогрессирования на CDK4/6 ингибиторах остается открытым. В соответствии с рекомендациями RUSSCO при прогрессировании на рибо-/палбоциклибе возможно назначение абемациклиба в монорежиме. Вариантов терапии после прогрессирования почти нет из-за малого количества объективных данных. Ниже представлены последние исследования, которые показывают преимущество продолжения терапии ингибиторами CDK4/6 после прогрессирования заболевания.

Исследование MAINTAIN

На ASCO 2022 были доложены результаты рандомизированного исследования II фазы MAINTAIN, в котором изучается целесообразность продолжения приема ингибитора CDK4/6 во второй линии эндокринотерапии при прогрессировании после использования этой группы препаратов в первой линии.

Комбинация рибоциклиба и фулвестранта/экземестана сравнивалась с гормонотерапией этими препаратами у 119 больных HR+/HER2– мРМЖ с прогрессированием после первой линии гормонотерапии ингибиторами ароматазы в комбинации с любым ингибитором CDK4/6. Основным критерием эффективности была медиана ВБП, которая составила 5,29 месяцев при использовании комбинации и 2,76 месяцев при применении только эндокринотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 43% (HR = 0,57; p = 0,006). Безрецидивная годичная выживаемость составила 25% и 7% соответственно. Комбинация демонстрировала лучшую эффективность как при прогрессировании после палбоциклиба, так и после рибоциклиба, хотя число таких больных было немногочисленным.

В 4 мая 2023 года в журнале JCO Precision Oncology опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования по оценке эффективности продолжения терапии CDK4/6 ингибиторами у пациенток, ранее запрогрессировавших на фоне их применения Участвовали 214 пациенток, из них 42 продолжили терапию CDK4/6-ингибиторами после прогрессирования, другие 172 – вошли в контрольную группу (смена режима терапии). В группе пациенток, получающих CDK4/6-ингибиторы в составе нового режима лечения, установлено достоверное увеличение ВБП и ОВ. Медиана ВБП = 10,2 мес., по сравнению с 3,7 мес. в контрольной группе (ОР = 0,59; p = 0,0028). Медиана ОВ не достигнута в группе ингибиторов CDK4/6 против 12 мес. в контрольной группе (ОР = 0,43; p = 0,0003). Вывод: продолжение терапии ингибиторами CDK 4/6 является более предпочтительным вариантом терапии, чем гормонотерапия и химиотерапия. Исследователи отмечают, что предиктором эффективности является мутация рецепторов эстрогена 1 (ESR1).

Выводы

1. Действуя ингибиторами CDK4/6, мы тормозим клеточный цикл в переходе из фазы G1 в фазу S, но опухолевая клетка в обход CDK4/6 запускает деление клетки экспрессией других циклинов. При ЭР+ РМЖ ингибиторы CDK4/6 эффективны из-за влияния на ось эстроген-циклин D1.
2. В РФ зарегистрированы три ингибитора CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.
3. Все CDK4/6-ингибиторы рекомендованы в 1 и 2 линиях терапии ЭР+/HER2– мРМЖ. Всё три улучшают в равной мере ВБП (примерно вдвое), однако, достоверный выигрыш в ОВ показывали лишь рибоциклиб и абемациклиб.
4. Нежелательные явления (НЯ) при терапии ингибиторами CDK4/6 включают нейтропению, тошноту, диарею и усталость. Для коррекции НЯ, как правило, используется редукция дозы CDK4/6-ингибитора.
5. Есть несколько вариантов терапии после прогрессирования при применении ингибиторов CDK4/6: сменить гормонотерапию на химиотерапию, продолжить лечение имеющимся ингибитором CDK4/6 или перейти на другой.