ИНГИБИТОРЫ CDK 4/6 В АДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ РАННЕГО РМЖ. ЧАСТЬ 1: НОВАЯ НАДЕЖДА

Автор: Герман Киселев

Администратор: Полина Петрова
Фактчекер: Ксения Алексеева
Редактор: Наталья Усолова
Верстальщик: Аня Башарина

Введение

Появление ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6 (иCDK 4/6) — маленькая терапевтическая победа, изменившая траекторию лечению метастатического HR+ рака молочной железы (РМЖ). Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб в комбинации с гормонотерапией статистически значимо (и значительно!) увеличивают выживаемость без прогрессирования (PFS), рибоциклиб и абемациклиб — также демонстрируют статистически значимое увеличение общей выживаемости (OS) (впрочем, попытки реабилитировать палбоциклиб можно засчитать — существуют работы, показывающие отсутствие разницы по выигрышу в OS среди братьев-циклибов). Вопрос тайминга начала гормонотаргетной терапии остается спорным, однако со временем всем стало очевидно, что пациентки в процессе лечения должны получить иCDK 4/6. Масштаб успеха иCDK 4/6 при лечении метастатического люминального РМЖ сделал попытку их применения в адъюванте лишь вопросом времени.

Адъювантная терапия несет в себе иную философию и связана с риском “перелечивания” (часть пациентов и без адъювантного лечения будет прекрасно жить, забыв о заболевании — проблема в том, что мы до конца не знаем, к какой группе относится пациент), но в идеале это компенсируется усредненным предотвращением или отсрочкой рецидива для всей широкой группы пациентов.

Долгое время золотым стандартом адъюванта раннего люминального РМЖ были тамоксифен и ингибиторы ароматазы (ИА) +/- химиотерапия. Исследования MonarchE и NATALEE попытались изучить возможность эскалации адъювантного лечения HR+ HER2- РМЖ с помощью абемациклиба и рибоциклиба. Данные по OS еще незрелые, однако на основании преимущества в выживаемости без инвазивного заболевания (iDFS) обе молекулы были зарегистрированы по этому показанию в США и Европе (и только абемациклиб — в РФ) и потихоньку закрепляются в своей нише.

Почему мы ищем новые подходы в адъюванте люминального РМЖ?

Коварство люминального подтипа РМЖ кроется в сроках рецидива: мы знаем, что примерно 50% пациенток столкнутся с отдаленными метастазами спустя 5 лет после постановки диагноза, а после окончания адъювантной гормонотерапии рецидив может произойти у 30% пациенток со II стадией заболевания, у 50% пациенток с III стадией.

Эти грустные факты заставляют задуматься, можем ли мы снизить вероятность рецидива каким-либо способом. Например, путем эскалации адъювантного лечения иCDK 4/6, уже изменившим ландшафт лечения метастатического люминального РМЖ.

Но кто такие эти ваши иCDK 4/6?

Для начала вспомним, как работают иCDK 4/6: если коротко, то они тормозят клетку в неопределенности между G1 и S фазами клеточного цикла.

Представим на упрощенной модели молекулярные механизмы, обеспечивающие рост гормонзависимого РМЖ: активность рецепторов эстрогена приводит к экспрессии циклина D1, который в свою очередь может образовывать с эстрогенновыми рецепторами комлексы и регулировать транскрипционную активность эстрогензависимых генов и без участия эстрогена. Комплекс циклина D вместе с циклинзависимой киназой 4/6 (CDK 4/6) играет крупнейшую роль в освобождении E2F из связанного с RB состояния. E2F является важнейшим фактором транскрипции, который способствует продвижению клеточного цикла из G1 в S фазу. Действуя сразу на оба звена подобного сигнального пути — эстрогеновые рецепторы и CDK4/6 — тамоксифен/ИА в комбинации с палбоциклибом/рибоциклибом/абемациклибом тормозят клеточный цикл в G1 фазе, тем самым блокируя деление клеток опухоли.

Всем известные палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб относятся к 3-му поколению иCDK 4/6 (подробнее об этом можно почитать здесь) и обладают большей активностью в отношению CDK4/6, чем представители прошлых поколений иCDK, так и не дошедших до клинической практики.

Дворец Пенелопы

Первой (и не самой неудачной) попыткой использовать иCDK 4/6 в комбинации с эндокринной терапией (ЭТ) в адъюванте люминального HER2- рака молочной железы стали исследования PALLAS и PENELOPE-B.

PALLAS (Palbociclib Collaborative Adjuvant Study) — открытое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) III фазы, направленное на изучение эффективности (первичная конечная точка — iDFS) и безопасности добавления палбоциклиба к стандартной адъювантной ЭТ у пациенток с ранним люминальным, HER2-негативным РМЖ.

В исследование были включены 5796 пациенток со II-III стадиями (допускались пациенты с N0 статусом — около 13% включенных женщин), которые были рандомизированы для получения комбинации ЭТ (тамоксифен/ИА минимум на 5 лет) и палбоциклиба (125 мг per os 1 раз/сутки, 1-21 день, цикл 28 дней, на протяжении 2-х лет). Большинство пациенток получило нео/адъювантную химиотерапию (83%), 50% включенных пациенток имели III стадию заболевания, да и в целом группы были хорошо сбалансированы.

При медиане наблюдения в 31 месяц статистически значимого различия в iDFS между исследуемыми группами получено не было: HR — 0,96 (ДИ 0,81-1,14; P=0,65), 4-летняя iDFS — 84,2% в группе комбинации с палбоциклибом против 84,5% в группе ЭТ. Две группы также не отличались друг от друга в отношении вторичных конечных точек: 4-летняя OS — 93,8% против 95,2%, выживаемость без отдаленного рецидива: 86,2% против 87,8% в соответствующих группах.

PENELOPE-B — двойное слепое плацебо‐контролируемое РКИ III фазы, изучавшее влияние интенсификации адъювантного лечения путем добавления палбоциклиба к стандартной ЭТ у пациенток с высоким риском прогрессирования (ypN+ и/или CPS+EG ≥ 3 или 2) и остаточной опухолью после проведенной таксансодержащей НАХТ по поводу раннего люминального HER2- РМЖ.

В это исследование было включено 1250 пациенток, которые были рандомизированы для приема стандартной ЭТ+палбоциклиб (125 мг per os 1 раз/сутки на протяжении 21 дня, цикл 28 дней, до 14 курсов) или для приема стандартной ЭТ+плацебо. Исследуемые группы были хорошо сбалансированы между собой, а факторами стратификации были выбраны: риск прогрессирования (CPS-EG ≥ 3 vs. 2/ypN+), статус ypN (ypN0-1 vs. ypN2-3), Ki-67 (≤ 15% vs. > 15%), возраст (≤ 50 vs. > 50 лет) и регион, в котором проводилось лечение (Азия vs. нет).

При медиане наблюдения в 42,8 месяца добавление палбоциклиба к эндокринной терапии не привело к статистически значимому улучшению iDFS по сравнению с монотерапией эндокринными препаратами — 0.93 (95% ДИ 0.74-1.17), P=0,525. 3-летняя iDFS в группе палбоциклиба составила 81.2% (77.8%-84.1%) и 77.7% (74.1%-80.9%) в группе контроля. При подгрупповом анализе не удалось выявить ни одной подгруппы, которая выиграла бы от добавления палбоциклиба к ЭТ после НАХТ.

Таким образом, первый выход иCDK4/6 на сцену адъювантного лечения оказался провальным. Существует множество предположений, что могло пойти не так: весомая часть пациенток не смогли завершить весь объем запланированного лечения палбоциклибом (PALLAS — 42% и PENELOPE-B — 20%); возможно, обозначенной продолжительности терапии палбоциклибом было недостаточно для достижения значимого эффекта (PALLAS — 2 года приема палбоциклиба, PENELOPE-B — 1 год, в то время как, monarchE — 2 года приема абемациклиба, NATALEE — 3 года приема рибоциклиба); возможный selection bias, заложенный в PENELOPE-B — скромная часть пациентов, включенных в исследование имела уровень Ki-67 на операционном материале >25% (14%), в то время как, уровень Ki-67 на “нелеченном” материале >25% описан у 75% пациентов — суррогатный, но всё же показатель риска рецидива.

monarchE

Абемациклиб — первый иCDK 4/6, показавший положительные результаты при применении в адъювантном лечении люминального РМЖ. Благодаря данным monarchE, абемациклиб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в октябре 2021 года для адъювантного лечения раннего люминального РМЖ у пациентов с индексом Ki-67≥20% (51% от Когорты 1 в исследовании monarchE), а позже, в августе 2023 года, когда при более длительном наблюдении в когорте 1 было показано статистически значимое различие в iDFS между группами интервенции и контроля (при медиане наблюдения в 48 месяцев iDFS — 85,5% в группе абемациклиба против 78,6% в контрольной группе, HR 0,664, 95% CI 0,578-0,762, p<0,0001), FDA расширило показания для применения абемациклиба на всю популяцию когорты 1 — пациенток с люминальным РМЖ высокого риска прогрессирования. О результатах в когорте 1 далее и пойдет речь.

MonarchE — открытое РКИ III фазы, включавшее 5637 больных люминальным HER2-негативным РМЖ II-III стадии высокого риска прогрессирования (N2 или N1-3+G3/Т3) с полностью завершившенным объемом локального лечения (операция + ЛТ) и химиотерапии (нео/адъювантной), рандомизировавшее пациенток на прием комбинации ЭТ (тамоксифен или ингибиторы ароматазы на протяжении минимум 5 лет) и абемациклиба (150 мг per os 2 раза в день на протяжении 2 лет) или ЭТ (тамоксифен или ингибиторы ароматазы на протяжении минимум 5 лет).

В исследование не включались пациенты с N0, оккультным раком, отечно-инфильтративной формой и больные с анамнезом тромбоэмболических явлений. В целом, популяция пациентов в исследуемых группах была хорошо сбалансирована. Около 60% пациентов в исследовании имели N2 статус, химиотерапия в неоадъювантном варианте была проводена у 37% пациентов, в адъюванте — у 58,3 % пациентов; около 30% пациентов в адъювантном режиме получали тамоксифен, 70% — ИА. Первичной конечной точкой стала iDFS.

Исследование положительное: при медиане наблюдения в 54 месяцев добавление абемациклиба к ЭТ снижало риск развития события iDFS — HR 0·68 (95% CI 0·599—0·772; p<0∙001). На 4-летнем промежутке iDFS в группе комбинации абемациклиба с ЭТ составила 86%, в группе ЭТ — 80%, абсолютная разница — 6,4%. При большей медиане наблюдения на 5-летнем промежутке кривые Каплана-Мейера продолжили расходиться, абсолютная разница между ними составила — 7.6%. Большинство событий iDFS — появление отдаленных метастазов (около 70%).

Добавление абемациклиба к ЭТ также привело к улучшению показателей безрецидивной выживаемости без отдаленных метастазов (DRFS) по сравнению с монотерапией ЭТ — HR=0,675 (95% CI: 0,588-0,774; p<0,001). Через 5 лет абсолютное преимущество в показателях DRFS увеличилось до 6,7% по сравнению с 5,3%, 4,1% и 2,5% через 4, 3 и 2 года соответственно.

Преимущество в IDFS и DRFS было последовательно наблюдаемым в большинстве подгрупп пациентов (вне зависимости от статуса менопаузы, размера первичной опухоли, числа пораженных ЛУ, ранее проведенного лечения (неоадъювантная или адъювантная ХТ), варианта ЭТ (тамоксифен или ИА)).

Данные по OS до сих пор незрелые (и вряд ли в течение последующих 10 лет мы узнаем степень влияния абемациклиба на OS — нужно ещё большое количество событий в обеих группах).

Достигнутые результаты не обошлись без жертв — нежелательные явления (НЯ) наблюдались у 98,4% пациентов в группе абемациклиба и у 88,8% в контрольной группе. Наиболее частыми НЯ в группе комбинированной терапии (ЭТ+абемациклиб) были: диарея (83,5%), G3 — 7,8 %, нейтропения (45,8%), G3 — 19%, утомляемость (40,6%), G3 — 2,9%. В группе моно ЭТ чаще всего развивалась артралгия, приливы жара и усталость.

Из-за развития НЯ прием абемациклиба был временно приостановлен у 61,7% пациентов, у 43,4% пациентов потребовалось снижение дозы. Полное прекращение приема абемациклиба из-за НЯ произошло у 18,5% больных. В контрольной группе, где пациенты получали только ЭТ, лечение было прекращено из-за НЯ у только 21 пациента (1,1%).

Из НЯ особого интереса отмечалось более частое развитие венозных тромбозов в группе абемациклиба — 2,5% пациентов, получавших абемациклиб, в сравнении с 0,6% пациентами контрольной группы. Среди этих событий: тромбоэмболия легочной артерии наблюдалась у 1,0% в группе абемациклиба и у 0,1% в контрольной группе.

Интерстициальная болезнь легких развилась у 3,2% пациентов в группе абемациклиба (из них у 0,4% — G3) и у 1,3% пациентов контрольной группы (у одного пациента — G3).

Из интересного: был проведён отдельный анализ результатов у пациентов, которым из-за развития НЯ редуцировали дозы абемациклиба, и он показал, что это, по всей видимости, не приводит к ухудшению показателей выживаемости.

На пересечении изложенных результатов лечения и докладов о токсичности возникает вопрос: насколько оправдан приём абемациклиба при известной токсичности и отсутствии влияния (по крайней мере, не прослеживаемого) на OS.

Ответ становится дать ещё труднее, если рассмотреть некоторые методологические проблемы (открытый дизайн исследования — отсутствия плацебо в контрольном рукаве, потенциальный bias в оценке результатов?) monarchE и соотношение пользы/вреда такого лечения. Еще один один важный момент, требующий упоминания — применение тамоксифена. Около 40% пациенток, включенных в исследование, были в пременопаузе, в тоже время только 20% пациенток получили овариальную супрессию и около 20% пациенток в контрольной группе получали в качестве ЭТ только тамоксифен. Стоит напомнить, что выбор ЭТ не был фактором стратификации, поэтому трудно предположить, насколько это могло сказаться на результатах исследования.

Take-home message

• Абемациклиб (и рибоциклиб, но о нем как-нибудь позже) могут быть полезны для пациентов с высоким риском рецидива (пациенты c поражением лимфоузлов+прочими факторами риска рецидива), но их применение должно быть взвешенным с учётом их токсичности и неизвестной степенью влияния на OS.
• Назначение абемациклиба сопровождается развитием диареи в каждом 2 случае. Не стоит бояться редукций, судя по всему, они не влияют на эффективность лечения.
• В конечном счете, предпочтения пациентки и потенциальные побочные эффекты играют решающую роль при выборе адъювантного лечения: важно сохранять баланс между степенью влияния на риск прогрессирования и сохранением качества жизни.

PS: во второй части разберемся, что же там вышло у рибоциклиба в NATALEE, какие могут быть подводные камни у адъювантного применения абемациклиба и рибоциклиба, да и кто это ваша такая финансовая токсичность, number need to treat/harm ???

Что почитать/посмотреть?

• Статья HSO talks о иCDK 4/6.
• Дискуссия о monarchE на сессии "Журнальный клуб" ХI Конференции RUSSCO «Рак молочной железы» (к.м.н. Гречухина Катерина Сергеевна, к.м.н. Глазкова Елена Владимировна).