Как понять саркому Юинга
Авторы: Мария Орлова
Редактор: Анастасия Иштокина
Фактчекер: Гузель Рафикова
Администратор: Яна Белышева
Верстка: Рита Гилева
Да кто такой этот ваш Юинг?
Как и многие заболевания, саркома Юинга названа по имени своего первого исследователя. В 1921 году уже известный американский патолог Джеймс Юинг опубликовал статью про агрессивную опухоль, которая встречается у молодых людей. Ученый назвал опухоль диффузной эндотелиомой кости, описав клинический случай возникновения новообразования в лучевой кости 14-летней девушки.
Исследователь участвовал в создании Американской ассоциации исследования рака (AACR), Американского онкологического общества (ACS), выпустил первое издание культовой книги «Неопластические заболевания: учебник по опухолям». В общем, Джеймс Юинг был весьма деятельным ученым и даже попал на обложку журнала Time в 1931 году как “Cancer Man Ewing”. И всё же онкологи всего мира сейчас знают имя этого человека по злокачественному новообразованию, развивающемуся из костной ткани.
Типичный пациент – кто он?
Если вы услышите диагноз “саркома Юинга”, то можете предположить, что пациент мужского пола, ребенок или молодой человек европеоидной расы. Скорее всего, вы окажетесь правы – соотношение пациентов мужского и женского пола составляет около 3:2, а европеоиды страдают данным заболеванием в 10 раз чаще, чем представители негроидной и монголоидной расы. Саркома Юинга – болезнь преимущественно препубертатного и пубертатного возраста, поэтому часто такие пациенты попадают именно к детским онкологам. В педиатрии данная опухоль занимает второе место по распространенности среди злокачественных опухолей костей, следуя сразу после остеосаркомы.
Это статья для детских онкологов?
Если вы работаете со взрослыми пациентами, не спешите закрывать вкладку. В 20% случаев саркома Юинга встречаются у пациентов старше 20 лет, поэтому с ними работают не только педиатры. К тому же, второй пик заболеваемости приходится на возраст старше 65 лет (спойлер: пожилой возраст считается прогностическим неблагоприятным фактором).
Как саркома Юинга выдает себя?
Распространено мнение, что переломы костей могут спровоцировать развитие саркомы Юинга. In God we trust. All others must bring data. На сегодняшний день данных в пользу этой гипотезы недостаточно, следовательно, подтвердить её пока что невозможно.
Чаще всего саркома Юинга локализуется в диафизарных или метафизарно-диафизарных отделах длинных трубчатых костей, а также в костях таза, ребрах, лопатках, ключицах и позвоночнике. Иногда опухоль обнаруживают в мягких тканях.
К сожалению, на ранних стадиях опухоль может никак себя не проявлять, протекая бессимптомно. Пациенты могут жаловаться на локализованную боль, которая усиливается при пальпации, при физической нагрузке и по ночам. Также выявляются отёк и нарушение функции; иногда присутствует неврологическая симптоматика, если образование сдавливает нерв. Часто пациенты расценивают это как симптомы травм и первично обращаются к травматологам. Разрушение ткани ведет к патологическим переломам, что типично для опухолей костей. На поздних стадиях пациенты часто страдают от B-симптомов, которые широкой публике известны как признаки лимфом: профузная ночная потливость, лихорадка, резкое похудение. Такие признаки саркомы Юинга могут запутать врача и увести дифференциальную диагностику в сторону гематологии.
При отсутствии лечения метастазы могут проявиться в течение нескольких месяцев или даже недель. Лёгкие, плевра, кости и костный мозг наиболее часто становятся мишенями отдаленного метастазирования.
На какие исследования направить пациента?
После выяснения жалоб, сбора анамнеза и клинического осмотра RUSSCO рекомендует выполнить следующие исследования:
- рентгенография пораженного сегмента скелета в 2‑х стандартных проекциях;
- МРТ + КТ пораженного костного сегмента;
- КТ с контрастным усилением (предпочтительно) или рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях;
- УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, периферических лимфоузлов, пораженного сегмента;
- сцинтиграфия костей скелета;
- биопсия, гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата;
- трепанобиопсия костного мозга;
- молекулярно-генетическое исследование: определение наличия транслокациии гена EWS и гена семейства ETS;
- ЭКГ, ЭхоКГ;
- лабораторные методы: ОАК, БАК, коагулограмма.
Диагностика саркомы Юинга в гайдлайнах NCCN во многом совпадает с RUSSCO. Дополнительно рекомендуется рассмотреть использование ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ.
Как эту опухоль видят патологи?
Макроскопически опухоль представляет собой серо-коричневое интрамедуллярное образование с инфильтративными границами. Зачастую опухоль поражает мягкие ткани, могут быть видны участки кровоизлияний и некрозов.
Микроскопически классическая саркома Юинга состоит из однородных мелких круглых клеток с ядрышками, содержащими мелкоячеистый хроматин. Мезенхимальные стволовые клетки являются основными клетками-предшественниками.
Помимо классической саркомы Юинга выделяют также атипичную форму, клетки которой характеризуются неправильными контурами увеличенного ядра, везикулярным или грубым хроматином, а также выступающими ядрышками. Еще реже встречается адамантиномоподобная форма саркомы Юинга. При этом наблюдают скопления базалоидных клеток, периферические “частоколы” и жилки, выраженную миксоидную, фибромиксоидную или гиалинизированную строму и очаговое образование кератиновых жемчужин.
Иммуногистохимические маркеры делят на “положительные” и “отрицательные”. Обнаружение “положительных” маркеров позволяет заподозрить саркому Юинга. Сильная диффузная мембранная экспрессия гликопротеина CD99 наблюдается в 90-95% случаев, виментина – в 80-90% случаев. Высокой специфичностью обладает маркер NKX2-2. В случаях с соответствующими слияниями генов удается увидеть ядерное окрашивание FLI1 и ERG.
Обнаружение “отрицательных” маркеров вынуждает продолжить диагностический поиск, поскольку в саркоме Юинга они не экспрессируются. Существует множество отрицательных маркеров, но в практике обычно используют CD45 и десмин.
А как саркому Юинга видят генетики?
Слияние гена EWS из семейства FET (22-я хромосома) и гена FLI1 из семейства ETS (11-я хромосома) – классика для саркомы Юинга. Эту мутацию генетики выявляют в 85-90% случаев. Значительно реже EWS соединяется с геном ERG (21-я хромосома), такое наблюдается всего у 5-10% пациентов. Оставшиеся проценты представляют собой соединение гена EWSR1 с другими генами семейства ETS (ERG, ETV1) или E1AF (ETV4, FEV). Имеются сообщения о совсем экзотических мутациях, в которых вместо привычного гена EWS транслоцируется FUS – еще один ген семейства FET. В итоге образуются соединения FUS-ERG или FUS-FEV.
Но мы рассмотрим только самый типичный случай. Продукт онкогена EWS-FLI1 участвует в транскрипции множества генов, что в конце концов ведёт к малигнизации клетки. В число этих сайтов воздействия входят гены эмбриональных стволовых клеток (OCT4, SOX2, NANOG), а также гены некоторых транскрипционных факторов (NKX2.2, NR0B1, GLI1, BCL11B, E2F3).
Кроме того, при саркоме Юинга меняется профиль экспрессии белков клеточной мембраны, которые участвуют в инвазии и васкуляризации опухоли. За активацию некоторых из них несёт ответственность EWS-ETS. Вот они слева направо: STEAP1, GPR64, CD99 (тот самый, который смотрят для подтверждения диагноза), CAV1, CHM1.
Стоит упомянуть еще одну мишень химерного белка – ген, который кодирует белок EZH2. EZH2 метилирует гистоны, его избыток при саркоме Юинга способствует формированию и поддержанию онкогенных свойств клеток. Данный белок относится к семейству polycomb. К этому семейству также относится белок BMI-1. Правда, последний участвует в контроле образования активных форм кислорода. Есть данные, что этот белок непрямым путем индуцируется EWS-FLI1. Изменение эпигенетических механизмов и регуляция транскрипции ряда белков становятся основой формирования опухолевого фенотипа.
Указанные мишени – это далеко не все сайты, где задействован EWS-FLI1. Еще химерный белок влияет на сплайсинг FAS, рецептора смерти 4 и VEGF, участвует в регуляции микро-РНК и длинных некодирующих РНК, способствует усиленному синтезу серина, индуцирует аутофагию… С каждым годом появляется всё больше сообщений о новых мишенях и функциях продукта химерного гена EWS-FLI1. Иногда кажется, что проще перечислить процессы, в которых он не участвует. Интересно, что между транслокацией и образованием саркомы Юинга может пройти достаточно много времени.
Вообще, низкая мутационная нагрузка опухоли является характерной чертой сарком, и саркома Юинга не исключение (<10 мутаций/мегабар). Однако к вездесущему EWS-FLI1 необходимы дополнительные мутации для экспрессии полного онкогенного фенотипа. Например, могут встречаться изменения в генах-онкосупрессорах TP53 и TGF-βII. Распространены также мутации в генах STAG2, ТТН, CDKN2A, PIK3R1, POLE, NOTCH1, NF1, CREBBP.
Известные случаи возникновения саркомы Юинга у родственников указываются на возможное участие наследственных факторов в развитии опухоли. Патогенные варианты зародышевой линии CHEK2, вероятно, обусловливают предрасположенность к семейной саркоме Юинга. Чуть менее значимый вклад вносят герминальные мутации в генах ATM, BRCA1, GJB2, POLE, LZTR1.
У саркомы Юинга есть прогностические факторы?
При условии стандартного лечения пятилетняя общая выживаемость пациента с локализованной резектабельной саркомой Юинга составляет около 70%. В случае метастатического заболевания это значение снижается до 30%.
В некоторых источниках выделяют группы благоприятных и неблагоприятных прогностических факторов:
Вот мы и добрались до лечения
А о традиционных и нетрадиционных перспективных методах лечения саркомы Юинга мы расскажем в другой раз, если этот пост наберет достаточно лайков.
Саркома Юинга
Саркома Юинга – редкая, но достаточно агрессивная болезнь детей и подростков, чаще всего обусловленная слиянием гена EWS из семейства FET и гена FLI1 из семейства ETS. Прогноз пациентов без лечения крайне неблагоприятный. В настоящее время проводится множество клинических исследований, направленных на выявление возможных точек приложения в лечении.Что ещё почитать?
Review: Ewing Sarcoma Predisposition
Molecular and biologic biomarkers of Ewing sarcoma: A systematic review
