Олапариб

Albina Pak·23 Jul 2024

Автор: Элина Добросоцкая
Администратор: Элина Добросоцкая
Фактчекер: Гузель Рафикова
Редактор: Наталья Усолова
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстальщик: Альбина Загидуллина

Ссылка на таблицу по Олапарибу

Что за зверь?

Олапариб (или Линпарза) яляется мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3.

Чтобы понять механизм действия этого препарата, нужно немного окунуться в молекулярную биологию и вспомнить, что подразумевает под собой рекомбинационная репарация ДНК.

В процессе жизнедеятельности клетки из-за различных нарушений ДНК постоянно подвергается одно- и двухцепочечным разрывам. Это необходимо для того, чтобы исправить ошибки и восстановить правильную последовательность. После возникновения таких разрывов дефектный участок заимствуется у парной хромосомы, а затем происходит достраивание цепей ДНК на обеих хромосомах. Несмотря на кажущуюся простоту, в этом процессе задействовано множество молекулярных участников: это различные ферменты и так называемые белки гомологичной рекомбинации (HRD). Помимо всем известных BRCA1 и BRCA2, к ним также относятся ATM, PARP, CHEK2, PALB2 и многие другие. Роль PARP-белков заключается в следующем: они обнаруживают поврежденные участки ДНК, связываются с ними, активируют белки, которые занимаются синтезом ДНК, а также непосредственно участвуют в репарации с помощью выработки и присоединения к акцепторным белкам молекул АДФ.

Нетрудно догадаться, что, если какой-то из вышеуказанных белков становится дефектным и не справляется со своей работой, начинается хаос. Накапливается большое количество всевозможных ошибок, возникает геномная нестабильность, что является одним из универсальных механизмов канцерогенеза. Однако в этом есть парадоксальный момент: опухолевые клетки с дефицитом гомологичной рекомбинации становятся чувствительными к препаратам, которые вызывают повреждение ДНК (например, алкилирующие цитостатики, в частности — препараты платины) или нарушают и без того угнетенную систему репарации (PARP-ингибиторы, об одном из которых мы сегодня с вами затеяли разговор). На основании этих данных возникла концепция синтетической летальности. Суть ее сводится к тому, чтобы с помощью лекарственной терапии вывести из строя оставшихся участников репарации в опухолевой клетке, доведя нестабильность генома до неприемлемого уровня, что в конечном итоге приводит к гибели таких клеток.

Иллюстрация попроще (заимствована отсюда)

Иллюстрация для тех, кто любит пожестче (отсюда)

Именно это и делает олапариб — он застает врасплох фермент PARP, который находится на ДНК в месте разрыва, связывается с его активным участком, не давая собрать всех участников репарации в нужном месте, тем самым, блокируя процесс репарации. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК.

И, если нормальные клетки могут выполнить репарацию путем гомологичной рекомбинации благодаря нормальной работе BRCA1 и BRCA2, опухолевые клетки с дефектными генами BRCA пытаются справиться с двухнитевыми разрывами ДНК альтернативными путями (например, негомологичное соединение концов). Этот процесс менее точный и связан с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность становится несовместимой с жизнью, и опухолевая клетка погибает.

Очень советуем ознакомиться с замечательным материалом на эту тему из Очерков фундаментальной онкологии:

… и пару слов о молекулярно-генетическом тестировании

Чтобы назначить олапариб, в большинстве случаев необходимо выполнение молекулярно-генетического тестирования. Давайте вспомним, что, кому и когда нужно делать.

Всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности определение патогенных мутаций генов BRCA1/2 (кровь, метод ПЦР, при отрицательном результате — NGS). В идеале — выполнение тестирования на выявление дефицита системы репарации путем гомологичной рекомбинации ДНК (HRD), который помимо BRCА1/2 включает в себя и тест на геномную нестабильность (используют образец опухолевой ткани).

При раке предстательной железы — пациентам с отягощенным наследственным анамнезом в виде наличия рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы у близких родственников или при диагностировании рака предстательной железы у пациента в возрасте < 55 лет — тестирование на наличие герминальных мутаций в генах гомологичной рекомбинации ДНК (BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, CHEK1, CHEK2, HOXB13, BRIP1 и NSB1).

У всех пациентов при неоперабельном рак поджелудочной железы — определение мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2. Учитывая крайне низкую чувствительность существующих тест-систем на основе ПЦР, следует отдать предпочтение секвенированию. При невозможности секвенирования лаборатория должна использовать тест-систему на основе ПЦР, зарегистрированную для выявления мутаций при РПЖ, что связано с наибольшей вероятностью выявления мутации в гене BRCA2.

При раке молочной железы — определяем герминальные мутаций BRCA1/2 методом ПЦР (при отрицательном результате — NGS) при наличии, по крайней мере, одного из следующих факторов:

– рак молочной железы в возрасте ≤ 50 лет;

– рак молочной железы с тройным негативным фенотипом;

– второй (синхронный или метахронный) РМЖ в любом возрасте;

– первично множественный рак: РМЖ + эпителиальный рак яичников (включая рак маточных труб и первичный рак брюшины) или экзокринный рак поджелудочной железы в любом возрасте;

– РМЖ у мужчин в любом возрасте;

– отягощенный семейный анамнез: наличие у кровных родственников 1–2 степени родства в возрасте ≤ 50 лет РМЖ, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, РМЖ у мужчины; наличие у кровных родственников герминальных мутаций BRCA1/2.

Как выглядит?

Препарат выпускается в форме капсул/таблеток белого, желтого или зеленого цвета в зависимости от дозировки (50, 100 и 150 мг) с надписью "OLAPARIB" или “ОР” и логотипом компании AstraZeneca.

Стандартно препарат назначается в дозе 300 мг (две таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их.

Где его можно увидеть?

Олапариб был ускоренно одобрен FDA в декабре 2014 года на основании исследования II фазы для лечения распространенного BRCA-мутированного рака яичников. В России препарат появился лишь два года спустя. На сегодняшний день препарат зарегистрирован и применяется для:

поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии (HRD (+), BRCA1/2 мутация есть);

– назначается в течение 2 лет или до прогрессирования (если оно наступит раньше). При сохранении остаточных признаков болезни и частичного ответа через 2 года после начала терапии врач на свое усмотрение может продолжить лечение. Желательно уложиться в срок и начать поддерживающую терапию олапарибом в течение 8 нед. после окончания химиотерапии. Основание - исследование SOLO-1 (кратко: медиана времени без прогрессирования (ВБП) в группе олапариба составила 56 мес., в группе плацебо — 13,8 мес., риск прогрессирования снижается на 70%; при анализе 7-летнего наблюдения были показаны данные о продолжительности жизни больных с расхождением кривых в пользу олапариба, медиана продолжительности жизни была не достигнута, 7-летняя ОВ составила 67%, в группе плацебо медиана – 75,2 мес., 7-летняя ОВ – 46,5%)

поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

А вот при рецидивах олапариб может быть назначен вне зависимости от статуса BRCA1/2. Считается достаточным, если течение заболевания свидетельствует о повышенной чувствительности опухолевых клеток к ДНК-повреждающим агентам (длительный бесплатиновый интервал после предыдущей платиносодержащей химиотерапии более 6 мес., наличие объективного эффекта после последней платиносодержащей ХТ, не включающей бевацизумаб и законченной в течение 8 недель до назначения олапариба и/или высокой чувствительностью к препаратам платины). В этой ситуации также желательно начать в течение 8 нед. после окончания платиносодержащей ХТ и лечить до прогрессирования или возникновения непереносимой токсичности. Основание — исследование SOLO-2 (кратко: показано достоверное увеличение медианы продолжительности жизни на 16,3 мес. в группе олапариба, медиана ВБП 19,1 мес vs 5,5 месяцев при приеме плацебо, со снижением риска смерти на 44%)

поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом HRD (+), BRCA1/2 мутации нет.

– все также, как в первом пункте - начинаем в течение 8 нед. после окончания ХТ, лечим 2 года или до прогрессирования (если последнее наступит раньше) или непереносимой токсичности, но если очень хочется и есть польза для пациентки по мнению врача - можем продолжить более 2-х лет. Основание - исследование PAOLA-1 (кратко: медиана ВБП составила 22,1 мес. при приеме олапариба + бевацизумаб и 16,6 мес. при приеме плацебо плюс бевацизумаба; у пациентов с HRD+, включая BRCA+ медиана ВБП составила 37,2 против 17,7 мес, а при HRD+ и отсутствии BRCA - 28,1 vs 16,6 мес)

адъювантной терапии раннего HER2-негативного рака молочной железы высокого риска (при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей ypT ≥ 1b или ypN + или RCB II–III;) у пациентов с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию олапариб назначается в течение 1 года.

– при наличии показаний к проведению адъювантной ЛТ рекомендуется проводить ее одновременно с приемом капецитабина. Олапариб следует назначать после окончания ЛТ в течение 1 года. Основание — исследование OlympiA (кратко: при 3-летнем наблюдении удалось снизить риск отдаленного метастазирования на 7,1% (3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов в группе олапариба 87,5% против 80,4% в группе плацебо) и улучшить общую выживаемость (3-летняя ОВ в группе олапариба составила 92,0% против 88,3% в группе плацебо); однако есть нюанс, касающийся пациенток, получивших платиносодержащий режим неоадъювантной — при подгрупповом анализе было показано, что им достоверных преимуществ в ВБП олапариб не дает).

монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Основание — исследование OlympiAD (кратко: медиана ОВ составила 19,3 мес. для олапариба и 17,1 месяца для терапии по выбору врача, риск прогрессирования снижался на 57%).

Сложность заключается в том, что у больных BRCA-ассоциированным гормонозависимым РМЖ оптимальная последовательность назначения PARP-ингибиторов и ГТ (± ингибиторы CDK4/6) не определена. Однако с учетом известного увеличения продолжительности жизни при назначении ГТ в сочетании с ингибиторами CDK4/6 рекомендуется эту опцию использовать в первую очередь.

поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA (или, согласно рекомендациям, PALB2) у пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после проведения не менее 16 недель платиносодержащей ХТ I.

– здесь олапариб назначается до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Допустим более поздний переход на поддерживающую терапию олапарибом, в том числе при сохранении эффекта или стабилизации на фоне поддерживающей ХТ фторпиримидинами или FOLFIRI. Основание — исследование POLO (кратко: к сожалению, здесь мы имеем более скромные цифры - при медиане наблюдения 31 мес. медиана ОВ была одинаковой и составила около 19 мес. 3-летняя ОВ составила 34% в группе олапариба и 18% в группе плацебо, что соответствует недостоверному снижению относительного риска смерти на 17%; медиана времени до второго прогрессирования — 16,9 мес. и 9,3 мес. соответственно.

монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у взрослых пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Основание — исследование PROfound (кратко: олапариб увеличил выживаемость без рентгенологического прогрессирования — 7,39 мес. vs 3,55 мес. в группе терапии по выбору врача, ЧОО — 33,3% vs 2,3%; медиана времени до усиления болевого синдрома не была достигнута в группе олапариба vs 9,92 мес в группе терапии по выбору врача; достоверные различия в общей выживаемости продемонстрированы не были).

терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы + абиратерона ацетат (1000 мг в сутки) с преднизолоном (10 мг в сутки).

Основание — исследование PROpel (кратко: были продемонстрированы увеличение выживаемости без рентгенологического прогрессирования независимо от наличия мутаций в генах семейства HRR — 24,8 против 16,6 мес.; медиана ОВ — 42,1 мес. vs 34,7 мес.

Чем опасен?

Чаще всего (≥1/10 случаев) развиваются:

общая слабость;
гематологическая токсичность (прежде всего - анемия, а также нейтропения, лейкопения);
снижение аппетита, дисгевзия, диспепсия, тошнота, рвота, диарея;
головокружение, головная боль;
кашель, одышка.

Кстати, про анемию на олапарибе у нас есть отдельный пост — советуем туда заглянуть :)

Чаще всего пациенты сталкиваются с гематологической токсичностью в первые месяцы терапии, поэтому необходимо мониторить клинический анализ крови до начала лечения, а затем повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев.

Часто (≥1/100, <1/10 случаев) по данным исследований возникают тромбоцитопения, лимфопения, стоматит, боль в верхней части живота, сыпь, повышение креатинина.

Более редко возникают дерматит, увеличение среднего объема эритроцитов, воспаление подкожной жировой ткани (узловатая эритема).

Препарат обладает умеренным уровнем эметогенности (рвота возникает у 30-90% пациентов). Согласно отечественным рекомендациям в таком случае возможно назначение препарата без специальной профилактики с последующим подбором индивидуальной противорвотной терапии при возникновении тошноты/рвоты на фоне лечения (например, дексаметазон 8 мг внутрь или внутривенно; или ондансетрон 8-16 мг внутрь или внутривенно).

До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:

тяжелые нарушения функции почек или терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) - препарат противопоказан; при нарушении функции почек с клиренсом креатинина от 31 до 50 мл/мин - необходима стартовая редукция дозы до 400 мг в сутки;
тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) - препарат противопоказан, а вот для классов А или В по шкале Чайлда-Пью даже коррекция дозы не требуется;
другие злокачественные опухоли или дисплазия костного мозга в анамнезе - у таких пациентов повышаются риски гематологической токсичности, вплоть до миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза;
опухоль или метастазы в легких, фоновые заболевания легких, курение в анамнезе, предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки - возможен более высокий риск развития очень редкого, но грозного осложнения в виде пневмонита;
молодой возраст пациента с сохранной репродуктивной функцией - обязательно рекомендовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата, так как олапариб оказывает влияние на плод.

Бонусом для самых заинтересованных — свеженький большой обзор по управлению токсичностью PARP-ингибиторов. А для тех, кто не дружит с английским — самая суть в докладе с конференции RUSSCO ”Управление токсичностью ингибиторов PARP”.

С кем не дружит этот зверь?

В метаболизме олапариба задействован небезызвестные изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4/5, что, естественно, может добавить врачу и пациенту много хлопот. Совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность терапии может существенно снизиться. С умеренными индукторами (например, эфавиренз, рифабутин) та же история — вопрос до конца не изучен, применять вместе не рекомендуется.

Что касается мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил), как можно догадаться, концентрация (а вместе и с ней и токсичность) олапариба значительно увеличивается и поэтому совместно из лучше не применять. Но если все-таки такая необходимость есть — доза олапариба должна быть уменьшена (150 мг 2 раза в сутки с мощными ингибиторами, 200 мг 2 раза в сутки — с умеренным).

Находчивые нидерландские ученые решили обернуть ситуацию в свою пользу, попытавшись снизить финансовую токсичность за счет совместного приема олапариба с CYP3A ингибитором (результаты весьма неплохие).

Нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин), а также увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 и МАТЕ2К (например, метформин). Поэтому с этими препаратами назначаем олапариб осторожно.

Когда нужно прекратить общение?

Как мы помним, правилом для любой терапии в онкологии является тот факт, что при любом нежелательном явлении 3-4 степени по CTCAE терапию следует временно прекратить (а затем в зависимости от клинической ситуации уменьшить дозу препарата).

Если у пациента возникла анемия второй степени, необходимо отменить олапариб, назначить сопроводительную терапию и дождаться, когда показатели вернутся в рамки первой степени.

Если тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий сохраняется спустя 4 недели после прекращения приема препарата нужна помощь гематолога: консультация и при необходимости исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Насколько драгоценен этот зверь?

Согласно Государственному реестру лекарственных средств, предельная цена препарата без НДС за упаковку 56 шт составляет около 142200 руб и варьируется в зависимости от производителя.
Оригинальный препарат под торговым названием Линпраза производится компанией AstraZeneca, дженериков на сегодняшний день нет.

Что еще почитать/посмотреть:

1949 views·38 shares

1949 views