Эпителиальная карцинома яичника, фаллопиевых труб и брюшины: опции и возможности химиотерапии

ВВЕДЕНИЕ

Рак яичников является вторым по распространенности гинекологическим злокачественным заболеванием и наиболее распространенным по смертности в развитых странах. Большинство злокачественных новообразований яичников (95%) происходят из эпителиальных клеток; остальная часть возникает из других типов клеток (опухоли зародышевых клеток, опухоли полового тяжа) (рис. 1) [1].

Высокодифференцированная серозно-эпителиальная карцинома яичника (epithelial ovarian carcinoma – EOC, англ.), фаллопиевых труб и перитонеальная карциномы считаются одним клиническим объектом из-за их общего течения и тактики их лечения. Также существуют накопленные данные об общем для них патогенезе. Далее будем использовать термин EOC для обозначения этой группы.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ

В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) говорится о необходимости генетического тестирования на наличие наследственных опухолевых синдромов для всех женщин с EOC [2]. У женщин с подозрением или подтвержденным диагнозом EOC необходимо выяснить подробную семейную историю всех злокачественных новообразований. Это поможет определить наличие каких синдромов необходимо протестировать (например, мутации BRCA1 или BRCA2, синдром Линча) [3]. Наличие наследственного синдрома может повлиять на лечение или наблюдение после лечения.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ НА РАННЕЙ СТАДИИ (I И II СТАДИИ)

Только приблизительно 25 % женщин будут диагностированы с ранним, ограниченным (стадия I), либо ограниченным тазом (этап II) раком яичников. Для женщин с EOC, ограниченными опухолями яичников (IA или IB) и/или высокодифференцированными (1 grade), превосходный прогноз выживаемости, по крайней мере, 90 % после только операции [4,5]. Для всех остальных рекомендуется адъювантная химиотерапия. Рассмотрим адъювантную химиотерапию для раннего EOC.

ПОДБОР ПАЦИЕНТОВ

Женщины с ранней стадией заболевания могут быть отнесены к группе с повышенным риском рецидива на основе наличия следующих факторов:

● IC стадии (опухоль, ограниченная яичником, но с положительными перитонеальными смывами) или стадией II (опухоль с вовлечением таза);

● Светлоклеточная карцинома по результатам гистологического исследования (любая стадия);

● Низкая степень дифференцировки (grade, англ.) опухоли (grade 3).

Эти признаки высокого риска используются в качестве критериев для определения возможности адъювантной терапии у женщин с ранней стадией заболевания [6]. Для женщин с этими признаками пятилетние показатели безрецидивной выживаемости колеблются от 40 до 80% [5,7,8]. Это сопоставимо с пятилетней выживаемостью 90% женщин с хорошо дифференцированными опухолями (1 класс), ограниченными яичником (стадия IA или IB) [4,5]. Остаётся открытым вопрос, следует ли рассматривать женщин с 2-й стадией рака яичников, как имеющих высокий риск рецидива, и предлагать им опцию адъювантной терапии.

Преимущество адъювантной химиотерапии у пациентов с ранней стадией EOC было дополнительно показано в двух метаанализах:

● В первый было включено 13 исследований, проведенных между 1965 и 2004 годами, хотя только 8 из этих исследований были выполнены исключительно на раке яичников I стадии [9]. Объединенные результаты показали преимущество адъювантного лечения с точки зрения безрецидивной выживаемости (относительный риск [ОР] 0,70, 95% CI 0,58-0,86) и общей выживаемости (ОР 0,74, 95% CI 0,58-0,94). Пятилетняя общая выживаемость была улучшена с адъювантной терапией на основе платины (HR 0,67, 95% CI 0,50-0,90).

● Во втором метаанализе были рассмотрены пять рандомизированных исследований, проведенных между 1990 и 2003 годами, в которых участвовало 1277 женщин [10]. Опять же, применение адъювантной химиотерапии было связано с преимуществом как в выживаемости без прогрессирования (HR 0,67, 95% CI 0,52-0,84), так и общей (HR 0,71, 95% CI ДИ 0,53-0,93).Для женщин, у которых не было резидуальной опухоли после операции, химиотерапия, по-видимому, не улучшала общую выживаемость по сравнению с только наблюдением (HR 1,22, 95% CI 0,63-2,37). Для сравнения, у женщин, у которых была неполная резекция опухоли, химиотерапия привела к улучшению выживаемости по сравнению с наблюдением (ОР 0,63, 95% CI 0,46-0,85). Женщины с опухолями высокого риска имели преимущество в выживаемости при использовании адъювантной химиотерапии по сравнению с наблюдением (HR 0,48, 95% CI 0,32-0,72). Те, у кого опухоли были с низким риском рецидива, не получили пользу от химиотерапии (HR 0,95, 95% CI 0,54-1,66).

Последующая публикация исследования адъювантной химиотерапии при новообразованиях яичника (the Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasms - ACTION) подвергла сомнению преимущества адъювантной химиотерапии на ранней стадии заболевания после полного хирургического иссечения [11]. В исследовании ACTION участвовало 448 женщин с ранней EOC и высоким риском. Пациентки были рандомизированы в группу с применением адъювантной химиотерапии на основе платины и группу наблюдения [12]. Хотя хирургическое лечение не было утверждено протоколом, исследование включало строгие критерии оптимального и не оптимального иссечения. После медианы наблюдения в 10 лет применение адъювантной химиотерапии привело к следующим результатам по сравнению с наблюдением [11]:

● Значительное улучшение безрецидивной выживаемости (70 против 62 процентов, HR 0,64, 95% CI 0,46-0,89) и тенденция к улучшению выживаемости в отношении рака (канцерспецифической выживаемости) (82 против 76 процентов, HR 0,73, 95% CI 0.48-1.13).

● Для женщин, подвергшихся полному хирургическому иссечению, не было значительного улучшения ни в безрецидивной выживаемости (78 против 72 процентов, HR 0.73, 95% CI 0.38-1.42) ни в канцерспецифической выживаемости (85 против 89 процентов, HR 1.58, 95% CI 0.61-4.08). Однако у женщин, у которых было неполное хирургическое иссечение, наблюдалось значительное улучшение как безрецидивной выживаемости (65 против 56 процентов, HR 0,60, 95% CI 0,41-0,87), так и канцерспецифической выживаемости (80 против 69 процентов, HR 0,58, 95% CI 0,35- 0,95).

В целом, имеющиеся данные подтверждают пользу от использования адъювантной химиотерапии у пациентов с ранней стадией рака яичников и высоким риском. Напротив, пациенты без каких-либо факторов риска не получают преимуществ от химиотерапии. Дальнейшие проспективные клинические исследования необходимы, чтобы определить, могут ли пациенты с одним или несколькими из этих факторов высокого риска, которые подверглись оптимальному хирургическому вмешательству, отказаться от адъювантной химиотерапии.

Этот подход согласуется с принципами NCCN [13]. Для женщин с IA или IB стадией заболевания рекомендуется только наблюдение, а не использование адъювантной терапии. Для женщин из группы высокого риска (определяемого как стадия IC или II, высокой степени дифференцировки или светлоклеточный рак любой стадии), рекомендуется адъювантная химиотерапия. Также предлагается использовать адъювантную химиотерапию для женщин с опухолями промежуточной степенью дифференцировки, но отмечается, что наблюдение в отсутствие других факторов риска является приемлемой альтернативой для этой подгруппы пациентов.

ВЫБОР АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Внутривенная химиотерапия. Как описано выше, адъювантная терапия предлагается женщинам с ранним EOC и высоким риском, как правило, между 21 и 35 днями после первичной циторедуктивной операции. Есть данные об ухудшении выживаемости с задержкой более 35 дней [11]. Предпочтительной является адъювантная внутривенная химиотерапия. Хотя оптимальный режим адъювантной химиотерапии неизвестен, большинство клиницистов предлагают лечение дублетом на основе платины, таким как паклитаксел и карбоплатин, основываясь на данных об его эффективности в адъювантной терапии у женщин с распространённой стадией EOC (таблица 1 и таблица 2).

Как внутривенная химиотерапия на основе платины, так и внутрибрюшинная терапия радиоактивным хромовым фосфатом (P-32) рассматриваются, как адъювантное лечение у группы пациенток. В нескольких исследованиях сравнивали химиотерапию на основе платины (либо только цисплатин, либо цисплатин + циклофосфамид) с P-32 у женщин с ранней стадией заболевания [7,15,16]. В каждом из них терапия Р-32 показала повышенную токсичность без повышения эффективности. В частности, терапия P-32 осложнялась проблемами с адекватным распределением и токсичностью в отношении кишечника (например, перфорация). Учитывая эффективность химиотерапии, внутрибрюшинной P-32 был оставлен и больше не используется для лечения раннего рака яичников.

Отсутствует консенсус относительно оптимального режима адъюванта в этой ситуации. Как уже упоминалось, наиболее часто используется дублет на основе платины (паклитаксел + карбоплатин)[17,18]. Однако, учитывая данные низкого качества в отношении оптимального режима, монотерапия карбоплатином может быть приемлемой альтернативой [18,19].

Продолжительность. Оптимальная продолжительность адъювантной химиотерапии для ранней стадии EOC также не определена. Наиболее распространено применение схемы паклитаксел + карбоплатин в течение 6 циклов. Стоит отметить, что преимущество шести циклов может быть ограничено женщинами с серозным типом рака или же со II стадией заболевания. Целесообразно индивидуализировать количество циклов, основываясь на факторах риска и переносимости терапии, с запланированным минимумом в три цикла.

Существует мало данных об идеальном числе циклов лечения в этой ситуации. В Gynecologic Oncology Group Trial 157 (GOG 157) 457 женщин с ранней стадией заболевания и высоким риском получали 3 или 6 циклов паклитаксела (175 мг/м2) + карбоплатин (AUC 7.5), каждые три недели [20]. По сравнению с тремя циклами введение шести циклов было связано со следующими результатами:

● Незначительная тенденция к снижению риска рецидива (20 против 25%);

● Аналогичная пятилетняя выживаемость (83 против 81%);

● Больше токсичности (нейротоксичность, гранулоцитопения и анемия).

В последующем специальном анализе того же исследования значительно снижался риск рецидива в течение шести, а не трех циклов химиотерапии у пациентов с серозными опухолями (HR 0,33, 95% CI 0,14-0,77), но не с другими гистологическими типами [21]. Сравнивая шесть и три цикла, пятилетняя общая выживаемость значительно не изменилась среди женщин с серозным раком (86 против 73%). У женщин с другими типами опухолей не было разницы в общей выживаемости (79% в обеих группах). Поэтому распространённым является подход в проведении, по крайней мере, трех циклов и оценивать переносимость лечения для конкретного пациента. При минимальной токсичности последующие циклы до шести могут вводиться с перерасчётом доз в каждом цикле.

ОСОБЫЕ АСПЕКТЫ

Светлоклеточный гистологический тип. Светлоклеточные карциномы хуже отвечают на платиносодержащую химиотерапию по сравнению с серозными аденокарциномами. Это было показано в одном ретроспективном исследовании, в котором рассматривались случаи светлоклеточных карцином (n = 101) по сравнению с серозными (n = 235) [19]. По сравнению с серозными карциномами светлоклеточные были связаны с:

● Значительно меньшей скоростью ответа на терапию на основе платины (11 против 72,5%);

● Снижением общей выживаемости у пациентов со стадией I / II (31,8 против 42,3 месяца) или III стадии (12,7 против 26,8 месяцев), хотя это было значимо только для пациентов с III стадией заболевания. Однако общая выживаемость была одинаковой у пациентов с IV стадией заболевания (17,8 против 19,4 месяца).

Из-за относительно плохого прогноза для пациентов со светлоклеточным раком яичников предпочтительным является лечение в клиническом исследовании, исследующим альтернативные или новые агенты. Такие агенты включают темзиролимус с карбоплатином и паклитакселом в GOG 268 (в качестве терапии первой линии) и сунитиниб в GOG 254 (для лечения рецидива заболевания).

Нестадированные пациенты. Обнаружение раннего EOC иногда происходит во время операции по другим показаниям (например, перекрута кисты яичника или доброкачественной опухоли). В этих случаях женщины не подвергались хирургическому стадированию и, с технической точки зрения, считается, что у них имеет место ранний, но неустановленный рак яичников. Для женщин с неустановленным явным ранним EOC предлагается повторная операция с хирургическим стадированием, потому что как прогноз, так и варианты адъювантного лечения привязаны к стадии заболевания. Часто эта операция может выполняться с помощью минимально инвазивного подхода. В качестве альтернативы, некоторые данные свидетельствуют о том, что хирургическое вмешательство может не потребоваться при дальнейшем проведении адъювантной химиотерапии:

● Как описано выше, в исследовании ACTION по адъювантной химиотерапии и наблюдению подчеркнута важность полного хирургического стадирования у пациентов с ранней стадией EOC [9]. В этом исследовании преимущество адъювантной химиотерапии ограничивалось пациентами с неполным стадированием:

a) Для 297 женщин, которые не были полностью простадированы, адъювантная химиотерапия ассоциировалась со значительным улучшением безрецидивной выживаемости (коэффициент риска [HR] 1,78, 95% CI 1,15-2,77) и общая выживаемость (HR 1,75, 95% CI 1,04- 2,95) по сравнению с наблюдением.

b) Для 224 женщин, включенных в группу наблюдения, полное стадирование было связано со значительным улучшением безрецидивной (HR 1,82, 95% CI 1,02-3,24) и общей выживаемостью (HR 2,31, 95% CI 1,08-4,96) по сравнению с неполным.

c) Для 151 женщины, которые были полностью простадированы, химиотерапия не была связана с преимуществом в безрецидивной или общей выживаемостью по сравнению с наблюдением.

● В ретроспективном исследовании 88 пациентов с ранней стадией рака яичников (36 нестадированных), все из которых получали адъювантную химиотерапию, не было никакой разницы в результатах среди женщин, которые прошли стадирование после диагноза EOC и тех, кто не прошел вторую операцию для установления стадии [23]. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила соответственно 85 и 80 процентов, при этом показатели общей выживаемости составляли 85 и 88 процентов.

● В отдельной группе из 138 пациентов с опухолью, ограниченной яичником, 53 прошли адъювантную химиотерапию (34 после постановки стадии, 19 без постановки) [24]. Коэффициент рецидива при медиане наблюдения в 58 месяцев составлял 32% среди стадированных пациентов и 42% среди пациентов без стадии.

Несмотря на то, что эти исследования небольшой мощности предполагают, что было бы безопасно отказаться от формального хирургического стадирования после того, как у женщины был диагностирован EOC, необходимы проспективные исследования, чтобы подтвердить этот вывод, прежде чем включать это в стандартную практику. При опухолях высокой степени дифференцировки или светлоклеточного подтипа, где химиотерапия будет проводиться независимо от стадии, аргументов для повторной процедуры может быть меньше.

Внутрибрюшинная химиотерапия. Применение адъювантной внутрибрюшинной (intraperitoneal – IP, англ.) химиотерапии для пациентов с ранней стадией заболевания является экспериментальным и оценивается в ходе клинических исследований. Интерес к её применению основан на исследованиях IP-химиотерапии при оптимально резецированной EOC на поздней стадии, которые продемонстрировали улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости, но с риском катетер-ассоциированных осложнений и серьезной желудочно-кишечной токсичности. Использование IP для болезни на поздней стадии подробно обсуждается в каждом конкретном клиническом случае.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая терапия относится к длительному введению препаратов с низкими профилями токсичности у пациентов, у которых наблюдается полный клинический ответ в попытке предотвратить прогрессирование заболевания. Исследования рассматривали использование поддерживающей терапии для ранней стадии EOC. В качестве примера, эффективность поддерживающего паклитаксела по сравнению с наблюдением была оценена в исследовании, в котором 571 пациентка проходила лечение тремя курсами паклитаксела (175 мг/м2) и карбоплатина (AUC 6) с последующим введением паклитаксела еженедельно в течение 24 недель (40 мг/м2) или наблюдения [25]. По сравнению с наблюдением, поддерживающий паклитаксел не показал улучшение пятилетнего риска рецидива (HR 0,807, 95% CI 0,565-1,15) или предполагаемой выживаемости через пять лет (85 против 86 процентов, соответственно). Уровень 2 или более неблагоприятных явлений были значительно больше с поддерживающим паклитакселом по сравнению с наблюдением. Учитывая эти результаты, предлагается наблюдение после адъювантной химиотерапии, а не использование поддерживающей терапии для ранней стадии EOC.

ПРОГНОЗ

Учитывая относительно редкое выявление EOC на ранней стадии, имеется мало данных о выживаемости. Тем не менее, в отчете Gynecologic Oncology Group (GOG), который включил 506 женщин, получавших лечение в двух исследованиях адъювантной терапии для ранней стадии EOC, безрецидивная и общая выживаемость через пять лет составляли 76 и 82 процента, соответственно [8]. Независимые предикторы снижения выживаемости включали пожилой возраст, болезнь II стадии, низкую степень дифференцировки опухоли и положительные перитонеальные смывы.

Материал подготовила: Катерина Коробейникова

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Lacey JV, Sherman ME. Ovarian neoplasia. In: Robboy's Pathology of the Female Reproductive Tract, 2nd ed, Robboy SL, Mutter GL, Prat J, et al. (Eds), Churchill Livingstone Elsevier, Oxford 2009. p.601.

2. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#detection (Accessed on February 04, 2014).

3. Meyer LA, Anderson ME, Lacour RA, et al. Evaluating women with ovarian cancer for BRCA1 and BRCA2 mutations: missed opportunities. Obstet Gynecol 2010; 115:945.

4. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990; 322:1021.

5. Ahmed FY, Wiltshaw E, A'Hern RP, et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14:2968.

6. Chan JK, Tian C, Teoh D, et al. Survival after recurrence in early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:307.

7. Vergote IB, Vergote-De Vos LN, Abeler VM, et al. Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 1992; 69:741.

8. Chan JK, Tian C, Monk BJ, et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008; 112:2202.

9. Elit L, Chambers A, Fyles A, et al. Systematic review of adjuvant care for women with Stage I ovarian carcinoma. Cancer 2004; 101:1926.

10. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Lawrie TA. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD004706.

11. Trimbos B, Timmers P, Pecorelli S, et al. Surgical staging and treatment of early ovarian cancer: long-term analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2010; 102:982.

12. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95:113.

13. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf (Accessed on November 03, 2011).

14. Seagle BL, Butler SK, Strohl AE, et al. Chemotherapy delay after primary debulking surgery for ovarian cancer. Gynecol Oncol 2017; 144:260.

15. Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al. Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: results of two randomised clinical trials comparing cisplatin to no further treatment or chromic phosphate (32P). G.I.C.O.G.: Gruppo Interregionale Collaborativo in Ginecologia Oncologica. Ann Oncol 1995; 6:887.

16. Young RC, Brady MF, Nieberg RK, et al. Adjuvant treatment for early ovarian cancer: a randomized phase III trial of intraperitoneal 32P or intravenous cyclophosphamide and cisplatin--a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2003; 21:4350.

17. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf (Accessed on February 20, 2018).

18. Adams G, Zekri J, Wong H, et al. Platinum-based adjuvant chemotherapy for early-stage epithelial ovarian cancer: single or combination chemotherapy? BJOG 2010; 117:1459.

19. du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol 2005; 16 Suppl 8:viii7.

20. Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432.

21. Chan JK, Tian C, Fleming GF, et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116:301.

22. Sugiyama T, Kamura T, Kigawa J, et al. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy. Cancer 2000; 88:2584.

23. Dizon DS, Restivo A, Lomme M, et al. For women receiving chemotherapy for clinically apparent early ovarian cancer, is there a benefit to surgical staging? Am J Clin Oncol 2008; 31:39.

24. Le T, Adolph A, Krepart GV, et al. The benefits of comprehensive surgical staging in the management of early-stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2002; 85:351.

25. Mannel RS, Brady MF, Kohn EC, et al. A randomized phase III trial of IV carboplatin and paclitaxel × 3 courses followed by observation versus weekly maintenance low-dose paclitaxel in patients with early-stage ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2011; 122:89.