Опухоль Вильмса

Опухоль Вильмса (нефробластома) – врождённая эмбриональная опухоль почки, которая является наиболее распространенной злокачественной опухолью почек у детей.

Эпидемиология.

Ежегодно регистрируется 7 случаев злокачественных опухолей почек на 1 000 000 детей младше 15 лет, 95% из которых приходится на опухоль Вильмса. Чаще всего опухоль Вильмса встречается у детей 3-4 лет.

Ассоциированные врожденные синдромы.

Обычно опухоль Вильмса возникает спорадически, и только в 1-2% случаев носит семейный характер. Примерно в 10% случаев опухоль связана с врожденными генетическими синдромами, включая WAGR-синдром, Денис-Драш синдром и синдром Беквит-Видемана, но также может встречаться и при других, например, при синдроме Симпсона-Голэби-Бехмеля или синдроме Перлмана.

Причиной опухоли Вильмса скорее всего является аномальное развитие почки в результате пролиферации метанефрогенной бластемы без нормальной тубулярной и гломерулярной дифференцировки Метанфрогенная бластема – это скопление клеток промежуточной мезодермы в каудальной части зародыша, из которых в норме образуется нефрон. Считается, что опухоль Вильмса развивается из очагов персистирующих клеток метанефроса, которые обнаруживаются в 35% случаев при односторонней нефробластоме и в 100% случаев при двусторонней.

Опухоль Вильмса ассоциирована с мутациями опухолевых супрессоров и транскрипционных факторов, таких как WT1, p53, FWT1 и FWT2.
WT1 ген находится в хромосоме 11p13 и является геном-супрессором опухолевого роста. Продукт гена WT1 экспрессируется в развивающихся почках, яичках и яичнике и, по-видимому, играет роль в развитии и дифференцировке тканей мочеполовой системы. Мутации WT1 были первой идентифицированной мутацией у детей с опухолью Вильмса и были также найдены у детей с WARG-синдромом. Делеция 11p13 при WARG-синдроме затрагивает несколько смежных генов, включая WT1 и PAX6. Последний ассоциирован с аниридией – отсутствием радужной оболочки. WAGR-синдром включает помимо опухоли Вильмса и анридии, аномалии мочеполовой системы и отставание в психическом развитии (WAGR – Wilmstumor, Aniridia, Genitourinary anomalies, mental Retardation). У детей с этим синдромом риск развития опухоли Вильмса составляет порядка 50%. В отличие от них, у пациентов с синдромом Денис-Драш наблюдается точечная мутация в 8 или 9 экзоне гена WT1, что приводит к замене аминокислоты и развитию опухоли Вильямса почти у всех пациентов. При Денис-Драш синдроме наблюдаются также прогрессирующая почечная недостаточность и мужской псевдогермофродитизм. Однако при спорадической опухоли Вильмса мутация в гене WT1 встречается менее чем в 10% случаев, что позволяет предполагать другие механизмы возникновения опухоли.

Локус 11p15.5 (также называемый локусом гена WT2) содержит кластер импритинговых генов. Импритинговые гены — это гены, которые селективно экспрессируются в зависимости от происхождения этого гена (от матери или от отца), так что экспрессируется либо отцовская, либо материнская копия этого гена, но не обе. Мутации в этом локусе были обнаружены при множестве синдромов, характеризующихся либо замедлением роста, либо чрезмерным ростом, включая синдром Беквит-Видемана. У таких пациентов сайленсируется материнский ген в гаметогенезе и экспрессируется только отцовский. В результате те, кто наследует этот ген от матери, становятся бессимптомными носителями. У пациентов с синдромом Беквит-Видемана риск развития опухоли Вильмса составляет 5-10%. Основные клинические проявления этого синдрома включают в себя макроглоссию, омфалоцеле, увеличение роста и массы тела, характерные изменения ушей, гипертрофию внутренних органов и гемигипертрофию.

Дефекты 11p15 обнаружены в опухолевых клетках нефробластомы, перилобарных нефрогенных остатках, ассоциированных с опухолью Вильмса, и некоторых нормальных клетках почки, окружающих опухоль, что позволяет препдполагать, что мутация в 11p15 может играть роль в генезе опухоли Вильмса вне синдромов. У пациентов с двусторонней опухолью Вильмса чаще встречался дефект 11p15.

p53 — ген опухолевой супрессии, находящейся на 17p13. Он кодирует ядерный белок, который действует как фактор транскрипции и блокирует переход по клеточному циклу в конце фазы G1. p53 редко встречается в нефробластомах с благоприятным прогнозом, но наблюдается примерно в 75% опухолей с анаплазией. В исследовании Maschietto et al. мутация p53 у пациентов с диффузной анаплазией была связана с повышенным риском рецидива опухоли и летального исхода.

Семейные WT гены вероятно наследуются по аутосомно-доминантному типу с вариабельной пенетрантностью. В таких семьях не обнаруживается мутацияв WT1 гене, но показана связь заболевания с геном FWT1 в локусе 17q12-21 и FWT2 в 19q13.3-q13.4 и 11p15.5.

Другими вероятными мутациями, ведущими к возникновению опухоли Вильмса, являются мутации в локусах 2p24 и 11q14, а также 5q14, 22q12 и Xp22. Также мутации были обнаружены в WTX и B-катенине(CTNNB1), хотя они встречаются вместе или по отдельности только в одной трети опухолей.
Однако остаётся наверняка неизвестным, влияет ли наличие мутации в любом из вышеуказанных генов на ответ на терапию или прогноз.

Морфология.

Большинство опухолей Вильмса являются солитарными, но в 10% выявляется мультифокальное поражение в одной почке, а в 5-7% - двустороннее поражение. Опухоль Вильмса может включать кисты, кровоизлияния или некроз. Обычно опухоль окружена псевдокапсулой.

Гистологически классическая благоприятная опухоль Вильмса включает 3 типа клеток:

• Бластемные клетки – недифференцированные клетки

• Стромальные клетки – незрелые веретеновидные клетки и скелетные мышцы, хрящи, остеоид или жир.

• Эпителиальные клетки – клубочки и канальцы.

Некоторые опухоли Вильмса содержат только один или два типа клеток. Гистологическая картина напрямую связана с результатом лечения.

Клинические проявления.

У большинства детей с опухолью Вильмса основным проявлением является плотное округлое образование в жиивоте без других симптомов (80%).

Другие симптомы включают:

• Боль в животе – 20-30%

• Гематурия – 20-30%

• Лихорадка – 20-30%

• Гипертензия – 25%

При диагностике следует уделить внимание другим аномалиям развития как аниридия, гемигипертрофия и аномалии мочеполовой системы.

При врожденных синдромах требуется скрининг: КТ в 6 месяцев и далее УЗИ каждые 3 месяца до 7 лет.

Лабораторная диагностика.

Лабораторная диагностика включает анализ мочи, оценку сывороточного креатинина и кальция, клинический анализ крови и коагулограмму.

Инструментальные методы.

Как правило диагностика начинается с УЗИ органов брюшной полости, чтобы определить плотность образования и оценить проходимость нижней полой вены. КТ или МРТ используется для визуализации первичной опухоли, а также для обеспечения адекватной визуализации контрлатеральной почки, печени и живота для определения метахронных и метастических опухолей в брюшной полости и в тазу. И рентгенография, и КТ органов грудной клетки следует использовать для определения легочных метастазов. Радиоизотопное исследование почек позволяет оценить как суммарную функцию почек, так и отдельно функцию каждой из них.

Стадирование.

Критерии стадирования опухоли Вильмса базируются на анатомической распространенности без учёта генетических, гистологических и биологических маркёров. Существует две системы классификации: NWTS (The National Wilms Tumor Study) и SIOP (The International Society of Paediatric Oncology).

NWTS используется в США и Канаде и базируется на операционной оценке до химиотерапии. SIOP основана на химиотерапии после хирургического удаления и применяется в Европе.

NWTS:

I стадия: опухоль локализуется в почке. Опухоль полностью удалена с интактной капсулой без признаков вовлечения сосудов почечной пазухи или опухоли в крае резекции. Нет признаков предшествующего повреждения или биопсии. Для возможности

II стадия: опухоль распространяется за пределы почки, но полностью резецирована без признаков опухоли или за пределами краёв резекции. Распространение включает проникновение за пределы почечной капсулы, инвазию в мягкие ткани почечного синуса или поражение почечной паренхимы, но в пределах резекции.

III стадия: после хирургического вмешательства остаётся резидуальная опухоль, но ограничена брюшной полостью. Вторая стадия включает поражение регионарных лимфатических узлов, брюшиины, неполную резекцию опухоли, опухоль в или за пределами края резекции, предыдущую биопсию или предоперационную химиотерапию до удаления опухоли.

IV стадия: гематогенные метастазы (например, лёгкие, печень, кости, мозг) или вовлечение лимфоузлов за пределами брюшной и тазовой полости.

V стадия: билатеральное вовлечение почек имеется на момент постановки диагноза. Каждая сторона затем стадируется отдельно для выбора дальнейшей тактики лечения.

SIOP:

Стадия 1: Опухоль полностью удалена и ограничена почкой, или если за пределами почки, она окружена фиброзной капсулой. Опухоль может быть обнаружена в почечной капсуле, почечно-лоханочной системе (но не затрагивает стенки мочеточника) и внутрипочечных сосудах. Нет доказательств вовлечения сосудов почечного синуса или опухоли в или за пределами краёв резекции.

Стадия 2: Опухоль выходит за пределы почки или фиброзной псевдокапсулы, но полностью удалена без доказательств наличия опухоли в или за пределами краёв резекции. Опухолевые инфильтраты, которые полностью резецированы, могут распространяться в почечный синус, кровеносные сосуды и лимфоузлы за пределами почечной паренхимы, подлежащих органов или полой вены.

Стадия 3: После оперативного вмешательства резидуальная опухоль остаётся, но в пределах брюшной полости. Стадия 3 включает вовлечение лимфоузлов, неполную резекцию опухоли, проникновение опухоли на поверхность брюшины, опухолевые тромбы в сосудах края резекции, или предыдущую биопсию. Нет доказательств гематогенных метастазов.

Стадия 4: Гематогенные метастазы (например, лёгкие, печень, кости, головной мозг) или вовлечение лимфоузлов за пределами брюшной и тазовой полости.

Стадия 5: Билатеральное вовлечение почек на момент постановки диагноза.

Подход SIOP позволяет уменьшить объём опухоли благодаря предоперационной химиотерапии, что облегчает хирургическое иссечение, тем самым уменьшая вероятность проникновения опухоли в брюшную полость. Вероятно, это уменьшает потенциальную потребность в местной радиотерапии из-за отсутствия проникновения опухолевых клеток. Также протокол SIOP включает измерение хемочуствительности in vivo опухоли каждого ребёнка при стратификации риска, что позволило снизить интенсивность лечения у детей с локализованной опухолью Вильмса II или III стадии.

Прогностические факторы.

Несколько прогностических факторов на момент первоначального диагноза ассоциированы с повышенным риском рецидива опухоли или смерти и включают:

• Гистологический тип опухоли

• Стадию

• Молекулярные и генетические маркёры, например, потерю гетерозиготности в хромосомах 16q, 1p, 11p15

• Возраст > 2 лет

Гистология опухоли

Гистологический тип опухоли связан с исходом пациента. По SIOP гистологическая классификация основывается на оценке после предоперационной химиотерапии. Опухоль классифицируется как низкого, промежуточного или высокого риска на основании степени некроза опухоли и относительной доли каждого из трех типов клеток (эпителиальных, стромальных или клеток бластемы). Пациенты с диффузной анапластической или бластемой классифицируются как пациенты с гистологическим типом высокого риска.

Анапластический тип

Наличие анаплазии является наиболее важным предиктором неблагоприятного исхода у детей с опухолью Вильмса. Анаплазия определяется как наличие многополярных полиповидных митотических фигур и выраженное увеличение ядра с гиперхромазией (рис. 2), и она можеть быть далее классифицирована как фокальная (определяется как опухоли с анаплазией, ограниченной одним или несколькими дискретными локусами в первичной опухоли, без анаплазии или выраженной ядерной атипии в других местах) или диффузная. Примерно половина диффузных анапластических опухолей Вильмса имеет мутации p53.

Бластема

Бластема также ассоциирована с плохим прогнозом согласно протоколу SIOP. Пациенты с опухолью этого типа имеют пятилетнюю бессобытийную выживаемость от 60 до 70%, риск рецидива также выше по сравнению с пациентами с неапластической гистологией.

Классификация.

1. Низкий риск.

• Полный некроз: жизнеспособная опухоль не сохраняется (полный некроз).

2. Промежуточный риск.

· Регрессивный тип: химиотерапевтически индуцированные изменения больше чем в двух третях опухоли; оставшаяся опухоль содержит один, два или три компонента опухоли в любых пропорциях.

· Смешанный тип: присутствуют 2 или 3 компонента опухоли, ни один из которых не составляет больше двух третей жизнеспособной опухоли.

· Эпителиальный тип: эпителиальный компонент составляет больше двух третей видимой опухоли, оставшаяся опухоль жизнеспособна.

· Стромальный тип: стромальный компонент включает более двух третей жизнеспособной опухоли, оставшаяся жизнеспособная опухоль состоит из эпителиального компонента (до одной трети) и бластемы (до 10%).

· Фокальная анаплазия: локальная анаплазия при любом типе опухоли.

3. Высокий риск.

· Бластема: бластема занимает более двух третей жизнеспособной опухоли; оставшаяся опухоль содержит эпителиальный и/ил стромальный компонент в любых пропорциях.

· Диффузная анаплазия: нелокализованная анаплазия в опухоли любого типа независимо от степени некроза.

Лечение опухоли Вильмса в соответствии с протоколом SIOP, 2001.

Стадия I. Вне зависимости от гистологического типа показана предоперационная химиотерапия винкристином и дактиномицином в течение 4 недель. Постоперационная химиотерапия зависит от гистологического типа

• При низком риске постоперационная химиотерапия и лучевая терапия не показаны.

• При промежуточном риске после операции показаны винкристин и дактиномицин в течение 4 недель.

• При высоком - винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 27 недель

Стадия II. Предоперационная химиотерапия аналогична таковой при I стадии.

• Низкий риск и промежуточный риски. Постоперационная химиотерапия: винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 27 недель.

• Высокий риск. После операции: доксорубицин, циклофосфамид, карбоплатин и этопозид в течение 34 недель. Также лучевая терапия: 25,2 Гр на боковую и подвздошную область живота; с дополнительным облучением 10,8-Гр при вовлечении лимфоузлов или макроскопически явном опухолевом очаге.

Стадия III. Предоперационная химиотерапия аналогична таковой при I стадии.

• Низкий риск: после операции винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 27 недель.

• Промежуточный риск: после операции винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 27 недель; лучевая терапия - 14.4 Гр на боковую и подвздошную область живота; 10.8 Гр дополнительное облучение при вовлечении лимфоузлов или макроскопически явном опухолевом очаге.

• Высокий риск. Постоперационная химиотерапия: доксорубицин, циклофосфамид, карбоплатин и этопозид в течение 34 недель. Радиационная терапия: 25.2 Гр на боковую и подвздошную область живота; 10.8 Гр дополнительное облучение при вовлечении лимфоузлов или макроскопически явном опухолевом очаге.

Стадия IV. Предоперационная химиотерапия: винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 6 недель. Дальнейшее лечение базируется на гистологическом типе и ответе на терапию метастазов в лёгких.

• Низкий риск промежуточный риски; узлы в легких с полным ответом после начальной химиотерапии. После операции назначаются винкристин, дактиномицин и доксорубицин в течение 27 недель без облучения лёгких. Лучевая терапия брюшной полости такая же как в III стадии.

• Низкий риск промежуточный риски; узлы в легких с неполным ответом после начальной химиотерапии. После операции назначаются винкристин, дактиномицин и доксорубицин в

течение 27 недель без облучения лёгких. Лучевая терапия: дополнительно облучаются лёгкие (15 Гр), облучение брюшной полости такое же как в III стадии.

• Высокий риск. Послеоперационная терапия: доксорубицин, циклофосфамид, карбоплатин и этопозид в течение 34 недель. Лучевая терапия: 15 Гр на лёгкие; для брюшной полости как в стадии III

Стадия V: Билатеральное вовлечение почек. Хотя только у 5-7% пациентов с опухолью Вильмса V стадия (двухстороннее вовлечение почек) их лечение является сложной задачей, так как требует адекватного лечения двухсторонних опухолевых очагов с попыткой сохранения почечной функции. Предоперационная химиотерапия включает шестинедельный режим винкристина, актиномицина и доксорубицина. Послеоперационная химиотерапия и радиотерапия базируется на гистологическом типе резецированный опухоли и наличия опухолевых очагов в лимфоузлах или брюшной полости.

Прогноз

Общая пятилетняя выживаемость составляет 90% в клинических исследованиях NWTS/COG и SIOP. Причины смерти включают:

• Связанные с опухолью – 86%

• Отдаленные последствия терапии – 9%

• Несвязанные с опухолью или заболеванием – 5%

• Неизвестные – 1%

Рецидив опухоли возникает примерно у 15% пациентов с благоприятной гистологией, однако среди пациентов с анапластическими признаками риск рецидива составляет почти 50%. Неблагоприятная гистология является наиболее мощным прогностическим фактором, связанным с рецидивом опухоли. Другие факторы риска включают размер, стадию опухоли, возраст и наличие определенных молекулярных маркеров.

Список использованной литературы:

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012, National Cancer Institute. Bethesda, MD, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2015.

2. Dome JS, Graf N, Geller JI, et al. Advances in Wilms Tumor Treatment and Biology: Progress Through International Collaboration. J Clin Oncol 2015; 33:2999.

3. Dome JS, Cotton CA, Perlman EJ, et al. Treatment of anaplastic histology Wilms' tumor: results from the fifth National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 2006; 24:2352.

4. van den Heuvel-Eibrink MM, van Tinteren H, Bergeron C, et al. Outcome of localised blastemal-type Wilms tumour patients treated according to intensified treatment in the SIOP WT 2001 protocol, a report of the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Eur J Cancer 2015; 51:498.

5. Chagtai T, Zill C, Dainese L, et al. Gain of 1q As a Prognostic Biomarker in Wilms Tumors (WTs) Treated With Preoperative Chemotherapy in the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) WT 2001 Trial: A SIOP Renal Tumours Biology Consortium Study. J Clin Oncol 2016; 34:3195.

6. Wilson CL, Ness KK, Neglia JP, et al. Renal carcinoma after childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2013; 105:504.

7. Metzger ML, Dome JS. Current therapy for Wilms' tumor. Oncologist 2005; 10:815.

8. Perlman EJ. Pediatric renal tumors: practical updates for the pathologist. Pediatr Dev Pathol 2005; 8:320.

9. D'Angio GJ. Pre- or post-operative treatment for Wilms tumor? Who, what, when, where, how, why--and which. Med Pediatr Oncol 2003; 41:545.

10. Scott RH, Walker L, Olsen ØE, et al. Surveillance for Wilms tumour in at-risk children: pragmatic recommendations for best practice. Arch Dis Child 2006; 91:995.