Chemotherapy guide #5: препараты, воздействующие на микротрубочки

Другие названия этой группы цитостатиков — препараты, разрушающие микротрубочки, ингибиторы микротрубочек или просто antimicrotubule agents.

Содержание

1. Кто такие эти разрушители микротрубочек?
2. Где их применяют?
3. Когда и кто придумал эти препараты?
4. Как это работает?
5. В чем недостатки их применения?
6. Самые популярные препараты, разрушающие микротрубочки
7. Что из всего этого нужно запомнить

Что это такое?

• Препараты, разрушающие микротрубочки — это группа лекарств, объединенная способностью воздействовать на тубулин, играющий в составе микротрубочек важную роль в процессе деления и жизнедеятельности клетки.
• Этот класс химиопрепаратов принято делить на две основные группы: таксаны (паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел) и винкаалкалоиды (или производные барвинка розового) (винкристин, винбластин, винорельбин). Кроме того, к ним относят еще и эпотилоны (epothilones) (иксабипелон) и майтансиноиды (maytansinoids) (DM1, DM4) не нашедшие широкого применения в клинической практике (конъюгат трастузумаба и DM1 — T-DM1, активно используется в лечении РМЖ).
• Самые популярные препараты, воздействующие на микротрубочки — это паклитаксел, доцетаксел, винорельбин и винбластин. Всего в этой группе более 10 разных препаратов, но не все они применяются в лечении солидных опухолей.

Где это применяется?

• Первая группа препаратов — таксаны (паклитаксел, доцетаксел), — активно используется в лечении множества опухолей — рак молочной железы, легкого, яичников, желудка, предстательной железы и опухолей головы и шеи. Таксаны применяются как и для послеоперационного лечения, так и в отношении метастатического рака — как правило, в составе комбинированных режимов, в сочетании с платиной или антиметаболитами.
• Алкалоиды барвинка (винкристин, винорельбин) применяются в терапии рака легкого, мезотелиомы, лимфом, герминогенных опухолей, рака молочной железы и сарком. Наиболее известен клиническим онкологам препарат винорельбин, который часто назначается при раке легкого и мезотелиоме.

С чего все начиналось?

• Первые ингибиторы микротрубочек были выведены еще в конце 50-х годов из мадагаскарского растения Catharanthus roseus, он же — барвинок розовый. Сначала ученые получили из листьев барвинка алкалоиды винбластин и винкристин, затем, уже в 1994 году, на рынке появился синтетический аналог винорельбин и винфлунин.
• Паклитаксел были впервые получен в 1967 году из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), живущего на территории США и Канады. Его преемник доцетаксел вывели в середине 80-х из иголок другого тиса — уже европейского (Taxus baccata). Сейчас все таксаны научились получать синтетическим путем, хотя раньше для одной ампулы препарата приходилось вырубать десятки деревьев.

Как это работает?

• Микротрубочки — это полимерные филаменты, состоящие из белков альфа- и бета-тубулина, играющие значительную роль в клеточном росте и делении клеток. Дело в том, что из микротрубочек образуется веретено деления, необходимое для проведения митоза. Кроме того, из микротрубочек состоят важные компоненты клеточного цитоскелета и органоидов.
• Ингибиторы микротрубочек влияют на тубулин различными способами — таксаны препятствуют распаду микротрубочек и чрезмерно стабилизируют их, а винкаалкалоиды — препятствуют полимеризации тубулина и тормозят образование веретена деления.
• Вне зависимости от механизма воздействия, исход один — клетка не способна осуществить митоз и погибает.

В чем недостатки?

Препараты, воздействующие на микротрубочки — это далеко не самая безобидная группа лекарств. Для многих из них характерны серьезные побочные эффекты, требущие тщательного контроля и профилактики: миелотоксичность, нейротоксичность, кардиотоксичность, алопеция, мукозиты, экстравазация и т.п. Ниже перечислены самые главные.

Нейтропения

Поражение костного мозга, в частности, снижение уровня лейкоцитов, характерно для всех ингибиторов микротрубочек, в особенности — для таксанов. Максимум нейтропении развивается на 8-11 день после введения препарата и зачастую требует отсрочки терапии или снижения доз. В некоторых случаях это может привести к фебрильной нейтропении или даже сепсису.

Нейротоксичность

Полинейропатия наиболее часто развивается во время приема таксанов и проявляется нарушениями чувствительности в конечностях, покалыванием, онемением, реакцией на смену температуры и болью, иногда требующей назначения опиоидов и антиконвульсантов. Зачастую врачи назначают для профилактики нейропатии витамины группы В, но они не показали своей эффективности — рекомендуется только симптоматическое лечение, купирование боли и снижение дозировок препарата.

Инфузионные реакции

Реакции во время введения препарата и в первые минуты после обоснованы явлениями гиперчувствительности и тоже наиболее характерны для таксанов, встречаясь до 30% случаев. Они могут проявляться генерализованной сыпью, одышкой, гипотензией, тахикардией или даже потерей сознания. Инфузионные реакции требуют обязательной профилактики ГКС (дексаметазоном), дифенгидрамином и (не всегда) ранитидином.

Что еще нужно знать?

О самых популярных ингибиторах микротрубочек (паклитаксел, доцетаксел, винорельбин) мы поговорим ниже более подробно, а здесь стоит пару слов сказать о менее известных представителях семейства, которые включают: кабазитаксел (применяется для лечения метастатического рака предстательной железы), винкристин (используется для лечения лейкозов, лимфом и сарком мягких тканей), винфлунин (рак мочевого пузыря и мочеточников) и винбластин (лимфомы, лейкозы, саркома Капоши и герминогенные опухоли).

Паклитаксел

• Самый популярный представитель таксанов, паклитаксел используется в лечении рака яичников, молочной железы, легких, пищевода, опухолей головы и шеи и мочевого пузыря.
• Применение паклитаксела связано с высокой частотой инфузионных реакций и требует обязательной премедекации
• Связанный с альбумином паклитаксел (наб-паклитаксел или абраксан) — это более современная разновидность паклитаксела, обладающая такой же эффективностью, но меньшей токсичностью, и применяется в лечении РМЖ, НМРЛ и рака предстательной железы.
• Основные побочные эффекты: нейтропения, инфузионные реакции, нейротоксичность, кардиотоксичность, алопеция и диарея.
• Применение паклитаксела связано с высокой частотой развития синусовой брадикардии и АВ-блокады.
• Длительное использование паклитаксела повышает риск развития тяжелых нежелательных явлений (в основном, нейротоксичности и необратимой алопеции). Поэтому применение таксанов рекомендуется ограничивать несколькими курсами.

Доцетаксел

• Доцетаксел, близкий родственник предыдущего препарата, применяется для лечения рака молочной железы, желудка, легкого, опухолей головы и шеи и метастатического рака предстательной железы.
• В целом, у доцетаксела и паклитаксела сопоставимые профили токсичности — но в плане нейропатии доцетаксел является более безопасным.
• Препарат рекомендуется назначать с осторожностью при нарушении функции печени.
• Основные побочные эффекты — миелосупрессия, инфузионные реакции, задержка жидкости, алопеция, сыпь, мукозиты и нейропатия.
• Задержка жидкости может проявляться повышением веса, периферическими отеками и плевральным выпотом, и иногда требует назначения диуретиков и/или ГКС

Винорельбин

• Относительно молодой представитель винкаалкалоидов, винорельбин нашел свое применение в лечении рака легкого, молочной железы и мезотелиомы. В отношении НМРЛ он, наряду с препаратами платины, является одним из самых популярных препаратов.
• Выпускается как в виде раствора для в/в введения, так и в капсулах для применения per os. Зачастую таблетки винорельбина (навельбин) применяются в паллиативных целях для метастатического рака легкого.
• Основные побочные эффекты — нейтропения, нарушение работы ЖКТ, повышение печеночных ферментов, нейротоксичность и экстравазация.

Итоги

Take-home message по микротрубочкам можно скачать и сохранить себе вот тут.

• Препараты, воздействующие на микротрубочки — это группа цитостатиков, объединенных механизмом действия: они воздействуют на белок тубулин, играющий важную роль в делении клетки.
• Препараты этого класса принято делить на две основных группы — таксаны (алкалоиды тиса) и винкаалкалоиды (производные барвинка)
• Антагонисты микротрубочек применяются в лечении рака легкого, молочной железы, желудка, предстательной железы, опухолей головы и шеи, лимфом и сарком
• Самые яркие нежелательные явления при терапии — нейтропения, полинейропатия, инфузионные реакции, экстравазация и алопеция.
• Наиболее популярные препараты — паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, винбластин и винкристин.