Онкодайджест, июнь-июль 2020

Пембролизумаб одобрен для лечения колоректального рака

29 июня 2020 FDA зарегистрировала пембролизумаб в качестве первой линии лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектом репарации неспаренных нуклеотидов (dMMR). Прежде, в 2019 году, для подобных показаний были одобрены другие иммунотерапевтические препараты - ниволумаб +- ипилимумаб.

Решение о введении препарата в клиническую практику было принято на основании исследования 3 фазы KEYNOTE-177 (n = 307), где пембролизумаб сравнивался с FOLFOX или FOLFIRI +- бевацизумаб или цетуксимаб (на выбор леч. врача) у пациентов с MSI-H или dMMR. Пембролизумаб назначался по 200 мг внутривенно каждые 3 недели и по 400 мг каждые шесть недель.

Конечными точками исследования были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. ВБП составила 16.5 мес в группе пембролизумаба по сравнению с 8.2 мес в группе химиотерапии. Риск прогрессирования был ниже на 40% (Р = 0.0004). Конечная точка по общей выживаемости не была достигнута - большинство пациентов в группе пембролизумаба были живы на момент окончания исследования.

Самыми частыми побочными реакциями были слабость. мышечная боль, снижение аппетита, сыпь, диарея, тошнота. лихорадка и др.

Ниволумаб одобрен для лечения рака пищевода

10 июня 2020 года FDA одобрила ниволумаб в качестве терапии нерезектабельного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода после прогрессирования на фоне лечения фторпиримидинами или платиносодержащими агентами вне зависимости от уровня PD-L1.

Регистрация была обусловлена результатами исследования ATTRACTION-3 (n = 419), где ниволумаб сравнивался с терапией паклитакселом или доцетакселом. Ниволумаб вводился по 240 мг раз в три недели либо по 480 мг раз в месяц вплоть до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, дополнительными - частота и продолжительность ответа и выживаемость без прогрессирования. Медиана ОВ для пациентов, получающих ниволумаб, составила 10.9 мес по сравнению с 8.4 мес в группе химиотерапии. Риск гибели пациента был ниже на 23% (Р = 0.0189). Несмотря на то, что ЧОО была выше среди пациентов, получающих химиотерапию - 21.5% vs 19.3%, продолжительность ответа группе иммунотерапии достигала 6.9 мес по сравнению с 3.9 мес в группе контроля. Статистически значимой разницы в ВБП получено не было.

Наиболее частыми побочными эффектами были сыпь, снижение аппетита, диарея, мышечная боль, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, пульмонит, анемия и т.д.

Подкожная форма трастузумаба и пертузумаба одобрена для лечения рака молочной железы.

29 июня 2020 FDA зарегистрировала комбинацию трастузумаба, пертузумаба и гиалуронидазы-zzfx (торговое название Phesgo) для подкожного введения в качестве неоадъювантной, адъювантной или паллиативной терапии HER-2 положительного рака молочной железы в первой линии. Трастузумаб и пертузумаб - это препараты, множество лет применяемые в лечение РМЖ. Ранее эта комбинация существовала только для внутривенного введения, что было сопряжено со множеством неудобств для пациентки, состав нового препарата позволяет назначать его подкожно, что значительно удобнее и доступнее.

Эффективность препарата была доказана в исследовании FeDeriCa (n = 500), где новая форма сравнивалась с классической внутривенной. Целью исследования было показать, что такое введение не хуже стандартного - это называется non-inferiority trial. Препарат назначался в дозировках 1200 мг пертузумаба, 600 мг трастузумаба и 30000 единиц гиалуронидазы в виде пятиминутной инъекции, либо в сочетании 600 х 600 х 20000 в течение 5 минут каждые три недели.

Первичными конечными точками были сравнение концентрации пертузумаба в крови в обеих группах, вторичными - концентрация трастузумаба, частота полных лечебных патоморфозов и безопасность. Phesgo показала себя не хуже внутривенного трастузумаба и пертузумаба с точки зрения концентрации этих препаратов в крови - они были одинаковыми. Частота полных патоморфологических ответов была также сопоставима - 59.7% vs 59.5%

Побочные эффекты также были равны в обеих группах - самыми частыми оказались алопеция, тошнота, диарея, анемия и астения.

Авелумаб одобрен для поддерживающего лечения уротелиального рака

30 июня 2020 года FDA зарегистрировала PD-L1 ингибитор авелумаб для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического рака, не выявившего прогрессирования на предшествующей платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Поводом для одобрения послужили результаты исследования JAVELIN Bladder 100 (n = 700), где авелумаб сравнивался c наблюдением после 4-6 циклов платиносодержащей химиотерапии первой линии. Авелумаб вводился каждые две недели по 800 мг вплоть до прогрессирования или непереносимой токсичности

Первичной конечной точкой была общая выживаемость среди всех пациентов и пациентов с экспрессией PD-L1. Медиана ОВ среди пациентов, получающих авелумаб, составила 21.4 мес по сравнению с 14.3 мес в группе наблюдения и симптоматической терапии (HR = 0.56, P = < 0.001). Среди пациентов с экспрессией PD-L1 HR составил 0.56, среди тех, у кого PD-L1 был негативным - 0.85.

Самыми частыми побочными эффектами были слабость, мышечная боль, уротелиальные инфекции и сыпь. Один пациент погиб в результате сепсиса, 28% имели серьезные нежелательные эффекты.

Пембролизумаб одобрен для лечения плоскоклеточного рака кожи

24 июня 2020 FDA зарегистрировала пембролизумаб в качестве первой линии лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи в тех случаях, когда лучевая терапия и хирургическое лечение не представляются возможными.

Решение о введении препарата в рекомендации было принято на основании исследования 2 фазы KEYNOTE-629, где пембролизумаб назначался по 200 мг внутривенно каждые 3 недели вплоть до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Конечными точками исследования были частота объективных ответов и продолжительность ответа. ЧОО составила 34%, средняя продолжительность ответа не была достигнута. Медиана ВБП достигла 6.9 мес.

Самыми частыми побочными реакциями были слабость. мышечная боль, снижение аппетита, сыпь, диарея, тошнота. лихорадка и др.

Пембролизумаб одобрен для лечения опухолей с высокой мутационной нагрузкой

16 июня 2020 года FDA одобрила пембролизумаб в качестве терапии нерезектабельных и метастатических опухолей различных локализаций у детей и взрослых с мутационной нагрузкой более 10 мутаций на мегабазу (TMB). TMB (tumor mutational burden) - это количество мутаций в 1 мегабазе кодирующего генома опухолевых клеток, оцениваемое при помощи полноэкзомного секвенирования.

Регистрация была обусловлена результатами исследования KEYNOTE-158 (n = 419), где при помощи ретроспективного анализа 10 когорт пациентов, получающих пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели вплоть до прогрессирования или непереносимой токсичности. Всем пациентам проводилась оценка TMB, отмеченной как высокая в 13% случаев (n = 102).

Конечной точкой исследования была частота объективных ответов, которая достигла у этой группы пациентов 29%, где 4% отметили полный ответ, а 25% - частичный. Это показало эффективность пембролизумаба у пациентов с TMB-H вне зависимости от уровня других маркеров и локализации опухоли. На этом фоне интересен тот факт, что в прошлогодних исследованиях (KEYNOTE-189 и KEYNOTE-021), где пембролизумаб оценивался в лечении НМРЛ, TMB оказался несостоятельным предиктивным маркером.

Самыми частыми побочными реакциями во время применения пембролизумаба были слабость. мышечная боль, снижение аппетита, сыпь, диарея, тошнота. лихорадка и др.