Chemotherapy guide #3: антиметаболиты

С более полной версией гайда вы можете ознакомиться здесь.

Содержание

1. Антиметаболиты: что это такое?
2. Где они применяются?
3. Как и когда появились антиметаболиты?
4. Как они работают?
5. В чем недостатки применения антиметаболитов?
6. Топ самых популярных антиметаболитов
7. Что из всего этого нужно запомнить

Что это такое?

• Антиметаболиты — это препараты различного строения и механизма действия, суть работы которых заключается в нарушении процесса метаболизма раковых клеток.
• Это обширное семейство цитостатиков, куда входит четыре подгруппы: антифолаты, аналоги пуринов, аналоги дезоксицитидина и аналоги пиримидинов. Каждая из подгрупп имеет свои особенности.
• Самыми популярными антиметаболитами являются такие препараты, как метотрексат, пеметрексед, 5-фторурацил, капецитабин и гемцитабин

Где это применяется?

• Всего в категорию антиметаболитов входит более 20 лекарств, большинство которых активно применяется в онкологической и гематологической практике.
• Все эти препараты используют в лечении множества опухолей: лимфомы, новообразования ЖКТ, рак легкого, опухоли головы и шеи и т.д. Спектр их применения практически неограничен и варьирует от одного лекарства к другому.
• Кроме того, такие препараты, как метотрексат, широко известны за пределами онкологической практики и используются в ревматологии и дерматологии.

С чего все начиналось?

• Первый антиметаболит — аминоптерин, — появился в клинической практике благодаря «отцу химиотерапии» Синди Фарберу (подробно и увлекательно его биография описана в прекрасной книге «Царь всех болезней»). В 1947 году Фарбер попытался применить эту крайне токсичную молекулу для лечения детей с острым лейкозом. Испытания оказались успешными и вскоре был разработан более безопасный и эффективный метотрексат. Так, с первых антифолатов, и началась история этого семейства химиопрепаратов.
• Позже, в 1957 году, Чарльз Гейдельберг вывел молекулу 5-фторурацила, обладающего выраженным антипиримидиновым действием. Через пять лет, в 1962 году, фторурацил зарегистрировали для лечения рака желудка и толстой кишки.
• Другие антиметаболиты — пеметрексед, капецитабин, гемцитабин, — увидели свет значительно позже: в 90-х годах XX века и начале нулевых.

Как это работает?

• Антиметаболиты имеют немного отличный друг от друга механизм действия, который подчиняется одной логике: они мешают нормальному метаболизму клетки, репликации ДНК и синтезу нуклеотидов. Без возможности деления клетка не способна размножаться и вскоре погибает.
• Первые представители этой группы, антифолаты, названы так из-за своего влияния на метаболизм фолиевой кислоты, необходимой для репликации ДНК. Препараты этой группы связываются с дигидрофолатредуктазой — ключевым элементом метаболизма фолиевой кислоты, без которого она не может образовываться в клетке.
• Аналоги пиримидинов заменяют собой урацил в РНК, отчего клетка теряет способность к делению и блокируют некоторые ферменты, играющие важную роль в синтезе нуклеотидов.
• Аналоги пуринов ингибируют ферменты, участвующие в их синтезе, что останавливает сборку ДНК и пролиферацию клетки. Родственные им аналоги дезоксицитидина конкурентно связываются с одноименным нуклеозидом, всячески мешая репликации, транскрипции и трансляции.

В чем недостатки?

Так как антиметаболиты имеют разный химический состав и фармакодинамику, то и последствия их применения тоже могут быть разными. Особенности терапии антиметаболитами лучше обсуждать применительно к каждому их представителю, однако все побочные эффекты можно условно объединить в следующие:

Миелосупрессия

Угнетение костного мозга является побочным эффектом практически всех антиметаболитов и проявляется, как правило, нейтропенией (вплоть до грозного осложнения — фебрильной нейтропении) и тромбоцитопенией. Также часто развивается анемия и поражение всех ростков кроветворения. Применение антиметаболитов требует постоянного и внимательного контроля функции костного мозга.

Поражение ЖКТ (мукозиты, тошнота, диарея)

Антиметаболиты активно воздействуют на быстроделящиеся клетки, которыми выстлан весь желудочно-кишечный тракт. Массовая гибель клеток слизистой проявляется мукозитами, тошнотой и рвотой (особенно в случае терапии метотрексатом) и диареей, практически всегда требущей дополнительной профилактики и лечения. Мукозиты причиняют пациенту массу неудобств, а последствия дегидратации из-за рвоты или диареи могут стать для человека фатальными.

Кожная токсичность

Поражение кожи (еще одной часто обновляемой части нашего тела) может проявляться сыпью или таким осложнением, как ладонно-подошвенный синдром (особенно актуально для капецитабина и 5-фторурацила) — повреждением конечностей, для которого характерны шелушение, трещины, боль, парестезии, выраженный отек и поражение ногтей. Кожные реакции требуют применения специальных средств и нуждаются в обязательной профилактике.

Что еще нужно знать?

Как я уже говорил, самыми популярными антиметаболитами являются антиметаболиты метотрексат и пеметрексед, аналоги пиримидинов 5-фторурацил и капецитабин и аналог дезоксицитидина гемцитабин. О них мы более подробно поговорим ниже. Некоторые другие лекарства из этой группы (меркаптопурин, флударабин, цитарабин и т.д.) тоже широко известны, но используются исключительно в онкогематологии.

Метотрексат

• Первый из антифолатов, метотрексат активно применяют для лечения лейкозов, лимфом, опухолей трофобласта, головы и шеи, а также рака легкого и сарком. Зачастую этот препарат является паллиативным средством и назначается перорально и в низких дозах на запущенных стадиях практически любых опухолей.
• Препарат вводят внутривенно, интратекально (при лимфомах с поражением ЦНС), внутримышечно и per os. При этом существуют высокодозные схемы, часто применяемые в лечении сарком костей и мягких тканей.
• Препараты фолиевой кислоты и поливитамины в целом могут значительно снижать эффективность метострексата, и их не рекомендуется сочетать. Стоит также учитывать, что метотрексат способен усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и обладает значительным нефротоксичным действием.
• Основные побочные эффекты: миелотоксичность, поражение почек, повышение трансаминаз и мукозиты. Кроме того, высокодозный метотрексат вызывает сильную тошноту и рвоту и весьма нефротоксичен, что требует постоянного мониторинга рН мочи и определения в крови уровня препарата.

Пеметрексед

• Второй из известных антифолатов, пеметрексед нашел свое применение в лечении мезотелиомы и аденокарциномы легкого. Несмотря на то, что он не показал себя в лечении других опухолей, эффективность в лечении торакальных опухолей сделала пеметрексед известным и значительным представителем своей группы.
• В отличие от метотрексата, во время приема пеметрекседа, наоборот — необходима поддержка фолиевой кислотой. Препараты фолиевой кислоты и B12 обязательны на протяжении всего периода лечения пеметрекседом.
• Кроме того, терапия пеметрекседом требует мониторинга СКФ и функции печени из-за своей нефро- и гепатотоксичности
• Основные побочные эффекты: миелосупрессия, сыпь и ладонно-подошвенный синдром, мукозиты, повышение трансаминаз и повреждение почек

5-фторурацил

• Первый препарат из группы аналогов пиримидинов (или фторпиримидинов), 5-ФУ активно используется в лечении опухолей ЖКТ (рак пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы), новообразований головы и шеи, рака яичника и молочной железы.
• 5-фторурацил вводят внутривенно болюсно и при помощи длительных (24-72 часа) инфузий — так он действует более эффективно и менее токсичен. Сочетание 5-ФУ и препаратов платины — это основа химиотерапевтических схем для лечения опухолей ЖКТ. Кроме того, фторпиримидины часто сочетают с лучевой терапией.
• У некоторых людей (3-5% от общей популяции) наблюдается наследственный недостаток дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) — такие пациенты переносят 5-ФУ и капецитабин значительно тяжелее, что иногда может привести к гибели. Дефицит DPD можно определить при помощи ПЦР, но в широкую практику этот текст еще не вошел, и врачам приходится идти на осознанный риск.
• 5-фторурацил назначают с кальция фолинатом или лейковорином — так он действует эффективнее. Кроме того, из-за его кардиотоксичности 5-ФУ следует с осторожностью применять при ИБС и инфарктах в анамнезе.
• Основные побочные эффекты: миелосупрессия (нейтропения и анемия), мукозиты, диарея, слабость и кардиотоксичность

Капецитабин

• Капецитабин — это пролекарство, предшественник 5-фторурацила, который превращается в активную форму прямо в клетке. По сути, капецитабин — это таблетированная форма 5-фторурацила, следовательно, показания у него те же: опухоли ЖКТ, рак молочной железы т.д.
• В отличие от 5-ФУ, капецитабин метаболизируется в печени и выводится почками — нужно следить за функцией почек и состоянием печени. Кроме того, капецитабин усиливает эффект варфарина.
• Основные побочные эффекты: диарея, ладонно-подошвенный синдром, лейкопения и тошнота.

Гемцитабин

• Наряду с цитарабином, гемцитабин относится к аналогам дезоксицитидина и применяется в лечении рака поджелудочной железы, легких, молочной железы. яичника и мочевого пузыря.
• Наибольшее применение гемцитабин нашел именно в лечении рака поджелудочной железы и опухолях желчевыводящих путей
• Препарат вводится внутривенно, рекомендуется быть осторожным при печеночной недостаточностью и при назначении пожилым пациентам.
• Основные побочные эффекты: нейтропения, тошнота, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции.

Итоги

Take-home message по антиметаболитам можно скачать и сохранить себе вот тут.

• Антиметаболиты — это обширная группа цитостатиков с разным строением и механизмом действия, суть работы в которых — в нарушении процесса метаболизма раковых клеток (влиянием на синтез фолиевой кислоты, строение РНК или ДНК)
• В семейство антиметаболитов входит четыре группы препаратов: антифолаты и аналоги пуринов, пиримидинов и дезоксицитидина
• Антиметаболиты используются в лечении опухолей ЖКТ, раке легкого, опухолей головы и шеи, лимфом и лейкозов
• Главные нежелательные эффекты при терапии антиметаболитами — миелосупрессия, мукозиты, диарея и кожная токсичность (в частности, ладонно-подошвенный синдром)
• Самые популярные препараты — метотрексат, пеметрексед, 5-фторурацил, капецитабин и гемцитабин