Естественная история рака

Авторы: Каримат Асадулаева
Редакторы: Ирина Гридина, Наталья Усолова
Верстка: Никита Колегов

У каждого хищника есть свой неповторимый стиль охоты. Кто-то хладнокровно выжидает жертву в засаде, иной же нетерпеливо бросается вдогонку и справляется с целью за несколько мгновений.

Онкологические заболевания чем-то напоминают кровожадную охоту. Но не только тем, что поздно заметив нападающего, снизив скорость бега, жертва может проиграть в этой гонке, равно как и при несвоевременно начатом лечении, отступлении от рекомендованных схем терапии шансы на выздоровление снижаются. Печальная параллель также в том, что каждая опухоль имеет характерные особенности и забирает пациента по-своему, в своём неповторимом стиле.

Если ты действительно решил погрузиться в мир дикой природы, тебя вряд ли удовлетворит наблюдение за ленивой и сытой львицей в зоопарке, ибо “она львица, она по натуре победительница, королева, тигрица!”. Изъятый из естественной среды обитания хищник внешне по-прежнему узнаваем для туристов, но его поведение теперь модифицировано вмешательствами человека. Поэтому как истинный сомелье дикой природы ты сделаешь 100500 прививочек и благодаря Aviasales отправишься в Африку гулять, ну или как минимум включишь передачу Николая Дроздова и будешь созерцать “в естественной среде обитания” (то есть дома на диване) короля зверей in full HD в его естественной среде обитания.

Так и с онкологическим заболеванием: панорамная картина его течения не откроется в пробирке и объективе микроскопа, здесь требуется знакомство с естественной историей рака. Для анализа степени агрессивности опухоли, скорости и путей её распространения важно оценить поведение этого оккупанта в условиях in vivo в природе. От точности составления своеобразной google-карты движения противника зависит медицинский прогноз и наша дальнейшая тактика.

Содержание:

1. Что такое естественная история рака?
2. Что могут рассказать клинические исследования?
3. Какую ещё информацию мы можем получить?
4. Зачем нам это нужно?
5. Итоги

Что такое естественная история рака?

Естественная история рака – это история развития онкологического заболевания в отсутствие лечения, цепочка событий от начала болезни до её исхода.

В естественном течении онкологических заболеваний можно выделить ряд общих стадий, которые тесно связаны с профилактикой и диагностикой.

1. Восприимчивость. На этой стадии как такового заболевания ещё нет. Мы выявляем факторы риска: наличие онкологических заболеваний у родственников первой линии, пожилой возраст пациента, наследственные опухолевые синдромы, приём гормональной терапии (например, заместительная гормональная терапия в перименопаузе может увеличить риск развития рака молочной железы) и т.д.

Запуск патологического процесса в организме может быть связан и с внешним воздействием. В контексте онкологии таковым может стать заражение онкогенными вирусами (например, ВПЧ или гепатита С), курение или вдыхание асбестовой пыли. Об этих внешних факторах необходимо помнить, чтобы выделять группы риска.

2. В развитии онкологического заболевания трудно уловить момент, с которого всё начинается. Для упрощения восприятия молекулярные механизмы борьбы «добра и зла» мы опустим и рассмотрим латентную или субклиническую стадию. Болезнь себя никак не проявляет, но уже приобретает статус самопровозглашённой хозяйки бала. На этой стадии обычно проводится скрининг, когда пациента ещё ничего не беспокоит, а мы уже зовём его, например, на профилактическую колоноскопию. Эта стадия может длиться довольно долго, и пациент умрет от других причин, так и не узнав о существовании опухоли. Он умрёт вместе с раком, но не от рака.
3. Гораздо чаще болезнь прогрессирует, появляются первые симптомы – переход на клиническую стадию. Годами накопленный опыт должен помочь врачу с ранней диагностикой и постановкой правильного диагноза.
4. Рано или поздно наступает исход заболевания. К сожалению, первые симптомы не всегда приводят пациента в кабинет онколога, и зачастую мы видим уже развернутую картину болезни с, увы, неутешительным прогнозом.

Эти вопросы перестанут казаться риторическими и философскими, если у врача есть представления о естественной истории рака.

Что могут рассказать клинические исследования?

Natural history study — это исследование, целью которого является сбор максимально подробной информации о пациентах с определённым заболеванием и о людях, находящихся в группе риска. В нём не предлагается новый вариант лечения, а за участниками просто наблюдают и фиксируют любые изменения их самочувствия: появились новые симптомы или анализы крови стали хуже — всё будет отмечено и подвергнуто анализу.

В 2019 году был запущен проект по изучению редких солидных опухолей (Natural History and Biospecimen Acquisition for Children and Adults With Rare Solid Tumors). В него включаются пациенты с миксоидной липосаркомой, нейробластомой, шванномой, хордомой и другими редкими опухолями, о течении которых у нас слишком мало данных. За пациентами наблюдают от момента возникновения опухоли до появления первых симптомов, далее на каждой клинической стадии: для анализа собирают всю медицинскую информацию, образцы опухолевой ткани, слюны и др.

Чем поможет данное исследование?

• Лучше охарактеризовать болезнь: выделить основные и второстепенные симптомы, проследить их изменение во времени, оценить влияние окружающей среды и генетических факторов.
• Лучше охарактеризовать пациента: выделить субгруппы, изучить влияние заболевания на качество жизни.
• Выделить диагностические критерии нозологии, её биомаркеры.

Что делать дальше с полученной информацией? Главная цель исследований естественного течения рака — помочь в разработке новых лекарственных препаратов. Кроме того, полученные данные гипотетически позволят отказаться от плацебо в клинических исследованиях: сравнение будут проводить с группой естественной истории рака.

К счастью, уже разработаны эффективные схемы лечения многих распространенных видов онкопатологии. В таких случаях проводить отдельные клинические испытания, чтобы оценить естественное течение заболевания, просто глупо. Мы можем воспользоваться информацией, которую предоставляют ретроспективные регистры пациентов, а также рандомизированные клинические исследования, где контрольная группа получает поддерживающее лечение, паллиативную терапию, плацебо.

Воспользовавшись базой данных SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), учёные получили информацию о клинических характеристиках нелеченых пациентов с раком молочной железы и их выживаемости. С её помощью определили, сколько лет требуется для развития рака молочной железы от 0 до IV стадии:

Положительный гормональный статус (рецепторы эстрогена)

0-I — 5,2±1,2

I-II — 4,2±0,5

II-III — 2±0,3

III-IV — 0,9±0,2

Отрицательный гормональный статус (рецепторы эстрогена)

0-I — 5,4±2,9

I-II — 4,7±1,3

II-III — 2,5±0,7

III-IV — 1,1±0,4

Другой пример. Сумма данных 22 исследований (7 когортных и 15 РКИ) наглядно продемонстрировала, насколько неутешителен прогноз у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого без лечения: в среднем продолжительность жизни составила 7,15 месяцев (95% CI: 5,87—8,42).

В то же время стандартная терапия может значительно повлиять на течение болезни и увеличить шансы пациентов на более благоприятный исход: в 2012 году (статья вышла в 2013) 5-летняя выживаемость при раке лёгкого составляла 16%, в 2021 году данный показатель для НРЛ приблизился к 26%.

В другом исследовании сравнивали прогнозы пациентов, получающих лечение и отказавшихся от него, с IIIА и IV стадией рака лёгкого: для IIIA стадии медиана общей выживаемости — 16,5 против 6,1 месяцев (p < 0,0001), для IV стадии — 9,3 против 2,0 месяцев (p < 0,0001).

Пациенты, отказавшиеся от лечения, составляют особую категорию. Возможны разные причины отказа: социально-экономические факторы могут стать неким критерием отбора пациентов в группу нелеченых, решение не лечиться может быть также связано с возрастом, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, поздними стадиями процесса. Возникает вопрос: корректна ли проекция результатов, полученных в этой группе, на всю популяцию пациентов?..

Какую ещё информацию мы можем получить?

Динамика молекулярных изменений

Лично я люблю онкологию именно за то, что в ней знание молекулярных механизмов является не «клёвым дополнением», а базой и основой. И говорить о естественной истории рака, не упомянув молекулярную эволюцию опухоли, нельзя, ведь мутационные перестройки или экспрессия генов круто меняют направление развития опухоли.

Оценить результаты одной биопсии – это как посмотреть на фото с вчерашней вечеринки. По нему нельзя узнать наверняка, что было до и после, но вы будете в состоянии предположить. Так и с опухолью. Конечно, мы не можем мучить и без того несчастного пациента и делать биопсии 24/7. Получив результаты, мы должны попытаться спрогнозировать, как будет развиваться опухоль, чего стоит опасаться, как можно на это повлиять. Здесь выручат научные данные, в которых отдельные фрагменты знаний о развитии опухоли собраны в единое целое.

Как известно, рак – это болезнь генома. Установить, какие изменения происходят на молекулярном уровне, стоит немалых усилий. Такие объединения, как Pan-Carcinogenic Analysis Consortium (PCAWG) и Cancer Genome Atlas (TCGA), пытаются решить эту проблему. Так, с помощью полногеномного секвенирования они реконструировали эволюцию 38 типов рака. Учёные оценили 2658 опухолей и пришли к выводу, что в 40% образцов с течением времени менялись драйверные мутации и мутационные сигнатуры. С результатами их работы можно подробнее ознакомиться в этой статье.

Хотя опухоль каждого пациента уникальна, генетические изменения в ней довольно хаотичны, выделение подобных общих тенденций позволит нам принимать более оптимальные решения.

Математическое моделирование

Нужно сказать, что запутанные лабиринты канцерогенеза привлекают не только отчаянных медиков и биологов. Естественную историю рака описывают с помощью математических моделей. Кажется, это ещё одно подтверждение того, что вроде бы такой непредсказуемый канцерогенез — это стройный и детерминированный процесс. Тем, кто в этом разбирается (моё уважение!), можно углубиться в тему тут или тут.

Есть и простые для понимания показатели. Время удвоения опухоли (doubling time) — количество дней, необходимых опухоли для увеличения своего объёма в два раза. Чем быстрее рост, тем меньше время удвоения. Этот показатель значительно варьирует для разных типов опухолей, а скорость роста метастазов практически в два раза превышает скорость роста первичной опухоли. Кстати, есть данные, что за последние 80 лет время удвоения опухоли для рака молочной железы не изменилось.

Зачем нам это знать?

Естественное течение онкологического заболевания скорее стоит называть не историей, а детективом, где все совершенно запутано и убийца не всегда садовник. В сюжетных линиях переплетаются механизмы канцерогенеза, клиническая картина и прогноз. А открытие молекулярных путей ещё более усложнило композицию.

Представления о естественном течении рака меняются, вместе с ними модифицируются подходы к лечению и профилактике. Почти как аксиома воспринималась мысль о том, что быстро растущие опухоли с большей вероятностью метастазируют, чем растущие медленно. Эта точка зрения кажется интуитивно понятной, но всё больше подвергается сомнению. Она уже не оправдалась в исследованиях рака шейки матки, молочной железы, колоректального рака.

Другой пример. Смена парадигмы хирургического лечения рака молочной железы с концепции Холстеда (считал, что распространение опухоли протекает линейно: из первичного очага – в регионарные лимфатические узлы, а затем метастазирует далее) на концепцию Бернарда Фишера, который доказал, что рак молочной железы изначально является системным процессом. Понимание естественного развития опухоли в корне изменило подход к терапии.

Знание естественной истории рака подскажет, когда пациента лечить не стоит. Иногда вне зависимости от нашего упорства лечение может быть неэффективным ввиду биологии самой опухоли. Нереалистичный оптимизм (он же optimistic bias) лежит в основе неоправданного назначения зачастую длительного и дорогостоящего лечения, которое в итоге не приведёт к спасению пациента. Так и получается: опухоль есть, но лечить её нужно не всегда.

Для примера вспомним про фиброматоз десмоидного типа, довольно редкое заболевание. Изменчивая природа опухоли, рецидивирующее течение и тяжёлые побочные эффекты терапии заставляют врача делать выбор в пользу активного наблюдения, а к лечению прибегать в случае угрозы для жизни.

Или обратимся к очень распространённому раку предстательной железы: естественное неагрессивное течение (PSA<10 нг/мл, отсутствие симптомов и др.) может позволить обойтись без лечения у пожилых пациентов или при сопутствующей патологии, потому что в подобных ситуациях вред от лечения ожидается больший, чем от его отсутствия.

Так что же нам даёт знание естественной истории рака?

Во-первых, демонстрирует целостную картину развития опухолевого процесса от запуска канцерогенеза и до конца жизни пациента.

Во-вторых, располагая информацией о течении заболевания, мы лучше понимаем, как и когда его надо лечить, а когда лучше не вмешиваться и активно наблюдать.

В-третьих, понимание “логистики опухоли" (путей её развития, расселения по организму) позволяет быть на шаг впереди, предугадывать дальнейшее течение заболевания и объективнее оценивать прогноз. А максимально точная оценка прогноза – ключ к принятию обоснованных решений.

Итоги:

• Естественная история опухоли – это то, как протекает онкологическое заболевание без лечения.
• Она включает ряд стадий: восприимчивость, латентную стадию, клиническую стадию, исход.
• Естественная история рака изучает молекулярные механизмы развития данной опухоли, клиническую картину и прогноз.
• Необходимые данные можно найти в исследованиях естественного течения онкологического заболевания (natural history study), ретроспективных регистрах пациентов, а также в рандомизированных клинических исследованиях (контрольная группа).
• Знание естественного течения онкологического заболевания необходимо для эффективного лечения пациента и объективной оценки прогноза.

P.S.: От автора: пока я готовила этот текст, мое понимание процесса развития опухолей изменилось. Все отрывочные фрагменты (профилактика, диагностика, лечение) выстроились в единую линию (не прямую, но с множеством ответвлений) и слились в целостную историю рака. Представления о том, что и зачем мы делаем (или не делаем), обрели под собой понятную основу.

Я очень старалась передать то, каким я увидела этот процесс. Надеюсь, вышло полезно!