Рак и беременность. Часть 1.

HSO talks | Архив·15 Sep 2022

Авторы: Элина Добросоцкая
Редакторы: Наталья Усолова, Ангелина Годына, Андрей Исаев-Апостолов
Верстка: Никита Колегов

Сегодня мы поговорим на очень сложную, но и очень важную тему – беременность и онкологическое заболевание. Состояния эти противоречивы с философской и биологической точек зрения. Тем не менее, как это часто бывает в медицине, несколько сложных процессов переплетаются в одном организме, образуя паутину из противоречий и заставляя нас искать ответы на множество вопросов.

Врачи, которые сталкиваются с онкологическим заболеванием на фоне беременности, попадают в очень непростую ситуацию, когда на кону стоит здоровье не одного организма, и принятие любого решения подразумевает огромную ответственность.

Стоит сразу сказать, что раскрыть такую тему, как лечение онкологии на фоне беременности, невозможно в одном, даже самом большом, лонгриде. Мы лишь попытаемся понять, какие существуют мнения по этому вопросу и какие данные имеются на сегодняшний день.

Содержание

О чем вообще мы говорим?

В зарубежных источниках можно встретить термин «рregnancy associated cancer» (или рак, связанный с беременностью). Он описывает клинические ситуации, когда онкологическое заболевание диагностируется:

1) на фоне существующей беременности;

2) на фоне лактации;

3) в течение 1-го года после окончания беременности.

Какие проблемы и вопросы возникают в такой ситуации:

Проблема отсутствия доказательной базы. Большинство данных, по понятным причинам, получено из ретроспективных наблюдений (этические соображения ограничивают возможность проведения рандомизированных исследований).
Какие методы диагностики безопасны для данной категории пациенток?
Как грамотно подобрать лечение, чтобы найти золотую середину между потенциально эффективным, но порой агрессивным лечением матери и влиянием на плод?
Сложная маршрутизация и ответы на вопросы: “Где пациентка должна проходить лечение?” и “Где должно происходить родоразрешение?”.
Юридические аспекты назначения препаратов, которые, по сути, все являются off-label (в инструкциях к большинству противоопухолевых препаратов беременность является противопоказанием)

На какие источники мы можем ориентироваться?

В 2005 году случай одной пациентки, отчаянно пытавшейся сохранить беременность, несмотря на диагноз "рак шейки матки", и недостаток медицинских знаний в этой области сподвигли врачей из университетской клиники Левена (Бельгия) создать рабочую группу “Cancer in Pregnancy” под эгидой ESGO. Так зародился уникальный реестр, объединяющий на сегодняшний день данные более 1600 пациенток с онкологическим заболеванием, диагностированным во время беременности. Небольшая рабочая группа со временем переросла в международный проект “International Network of Cancer, Infertility and Pregnancy” (INCIP), участие в котором принимают медицинские учреждения из 34 стран, в число которых входит и Россия (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова).

Результатом совместной работы INCIP с ведущими мировыми экспертами стало создание гайдлайнов и рекомендаций:

Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines based on a third international consensus meeting;
Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up;
Textbook of Cancer in Pregnancy (кстати, совсем недавно переведена на русский язык).

Именно на основании этих источников подготовлен материал, изложенный в данной статье.

К сожалению, в России клинические рекомендации и протоколы по ведению беременных пациенток со злокачественными новообразованиями отсутствуют.

Есть ли какие-то биологические предпосылки появления рака на фоне беременности?

Многие учёные уже более века пытаются понять, какие биологические механизмы могут влиять на развитие опухоли в организме беременной женщины.

Впервые сходство между эмбриогенезом и онкогенезом отметил Ю. Конгейм еще в конце XIX века. Вместе с Р. Вирховым он стал автором теории, гласящей, что злокачественные опухоли развиваются из эмбриональных клеток, сохранившихся в тканях взрослого организма.

Многие механизмы пролиферации, инвазии и иммунной толерантности, в норме поддерживающие нормальную беременность, работают и в опухолевых клетках, обеспечивая метастазирование, рост и уклонение от иммунного ответа. Имплантация зародыша в эндометрий, как и инвазивный рост опухоли, сопровождается усиленным неоангиогенезом и формированием особого микрокружения. При гестации складывается уникальная иммунологическая ситуация: иммунная система матери вынуждена адаптироваться и стать толерантной к «чужеродным» клеткам плода, чтобы не произошло отторжения и выкидыша. Существует множество путей создания необходимой толерантной противовоспалительной среды, в которой и развивается плод. Та же ситуация возникает и при развитии опухоли: иммунная система “не видит” (или делает вид, что не видит) опухолевые клетки.

Рис.1. Сходства между эмбриональным развитием и развитием опухоли (HLA – человеческий лейкоцитарный антиген; IL – интерлейкин; VM – васкулогенная мимикрия).

Можно ли на основании вышеперечисленных фактов сделать вывод, что биологические факторы, обеспечивающие протекание беременности, способствуют онкогенезу?

Попытаемся разобраться на нескольких примерах.

Наиболее изученным является влияние беременности на развитие рака молочной железы. Молочная железа – сложный и пластичный орган, имеющий уникальную структуру и претерпевающий в течение всей жизни женщины множественные изменения, которые могут как способствовать онкогенезу, так и предотвращать его.

Некоторые исследователи полагают, что в случае РМЖ термин “рак, ассоциированный с беременностью” устарел и применяться не должен. Хотя беременность и послеродовой период – процессы последовательные, злокачественные новообразования, возникающие в эти моменты, отличаются друг от друга. РМЖ, развивающийся в послеродовый период, может возникнуть в срок до 5-10 лет после родов и отличается уникальными биологическими особенностями и худшим прогнозом.

В чем же заключаются эти биологические особенности?

Очевидно, что беременность кардинально меняет и перестраивает работу всего организма, а особенно подвержена этим изменениям нейроэндокринная система. Развивается полноценная новая железа внутренней секреции – плацента, в которой интенсивно протекают процессы синтеза, секреции и превращения ряда гормонов как стероидной (гестагены и эстрогены), так и белковой природы (хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, меланоцитостимулирующий гормон). При этом оказываемые этими гормонами эффекты могут усилить пролиферацию опухолевых клеток и ускорить рост опухоли, особенно если в молочной железе уже существовал предопухолевый процесс.

Если говорить о РМЖ, возникающем в послеродовой период, то ключевым процессом, по-видимому, является послеродовая (постлактационная) инволюция ткани молочной железы. С позиции биологии инволюция напоминает процессы репарации и иммуносупрессии, способствующие онкогенезу. Она сопровождается изменением микроокружения, притоком активированных иммунных клеток, повышенной концентрации матриксных металлопротеиназ, а ремоделирование внеклеточного матрикса молочной железы с последующим высвобождением факторов роста может стимулировать рост опухоли и способствовать потере барьерной функции базальной мембраны.

Рис. 3. Схематическое представление клеточных взаимодействий, вызывающих худший клинический исход рака молочной железы, развившегося после беременности

Есть исследования, показывающие, что во время беременности экспрессируются гены, ассоциированные со снижением иммунного ответа, регуляцией метаболизма клеток, их “агрессивностью” и склонностью к метастазированию (IGF1 gene, PD1, GPCR, RANKL, COX-2, CXCL1, IL1A, IL8, MMP12 и др.). Данное обстоятельство также может способствовать опухолевому перерождению.

Если говорить о меланоме, то существует несколько теорий, объясняющих ее возникновение и более агрессивное течение на фоне беременности.

Одна из гипотез касается ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (PAPP-A). Данный белок является металлопротеиназой, отщепляющей белковые фрагменты инсулиноподобного фактора 1 (IGF1). Это приводит к повышению функциональной активности IGF1, который, в свою очередь, усиливает пролиферацию клеток меланоцитарного ряда. Авторы исследования обнаружили, что PAPP-A экспрессируется при метастатической меланоме человека и может служить фактором прогноза. Они также продемонстрировали, что ингибирование PAPP-A блокирует подвижность клеток меланомы, на основании чего сделано предположение, что PAPP-A способствует метастазированию меланомы.

Другая гипотеза касается потенциального влияния продуцируемых во время беременности гормонов (b-ХГЧ, эстрогена, прогестерона, плацентарного фактора роста), которые могут приводить к развитию и метастазированию меланомы и других злокачественных опухолей.

Рис.4. Влияние половых гормонов на ранних сроках беременности на имплантацию и толерантность к плоду и их предполагаемая роль в возникновении рака

Также изучается возможная роль в развитии рака ряда веществ, угнетающих функцию лимфоцитов, например индоламин 2,3 дезоксигеназы (IDO). Этот фермент повышается на фоне беременности, угнетает работу и функцию Т-лимфоцитов и может вносить вклад в развитие рака, ассоциированного с беременностью. Факторы роста и усиленный лимфангиогенез тоже могут иметь значение.

Подводя итоги, можно сказать, что некоторые биологические предпосылки для возникновения рака на фоне беременности все-таки существуют. Беременность и лактация оказывают системное и местное влияние практически на все органы, что приводит как к временным, так и к необратимым биологическим эффектам. Ускоренное развитие опухоли может объясняться активацией факторов роста, изменением гормонального фона и ослаблением иммунного ответа. Но помним, что никто не отменял позднюю диагностику, отсроченное или проведенное не в полном объеме лечение.

Для чего нам все это нужно знать? Понимание биологических предпосылок развития рака на фоне беременности и знания, полученные в результате анализа сходств и различий этих процессов, могут привести к выявлению новых потенциальных мишеней для противоопухолевого лечения.

Как часто встречается рак при беременности и что это за опухоли?

Считается, что рак на фоне беременности встречается редко. Согласно определению ERN, заболевание считается редким, если число заболевших составляет менее 1 на 2000 человек.

В России достоверная статистика и специфичные регистры по раку, связанному с беременностью, как и по многим другим заболеваниям и состояниям, отсутствуют. И даже со статистикой возникают трудности – как правильно посчитать? На 100 тысяч беременностей? Или родов? А может быть, рождений живых детей?

Ориентируясь на данные зарубежных коллег, можем сказать, что речь идет примерно об 1 случае на 1000-1500 беременных. Согласно другим популяционным данным, частота возникновения ЗНО, диагностированных во время беременности, составляет 17-25 на 100 000 беременностей, а частота ассоциированных с беременностью ЗНО составляет 81-140 на 100 000 беременностей. Таким образом получается, что рак во время беременности – не такая уж и редкая ситуация.

За последние десятилетия частота ассоциированных с беременностью ЗНО возросла, что обусловлено увеличением возраста беременных (в том числе благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям), а также увеличением частоты возникновения ЗНО.

Наиболее встречаемые ЗНО во время беременности – рак молочной железы, онкогинекологические заболевания (рак шейки матки, рак яичников), меланома и онкогематологические заболевания; реже – колоректальный рак, опухоли ЦНС и рак щитовидной железы. При этом наблюдается большая вариабельность заболеваемости в разных популяциях и в разные временные периоды: имеет значение возраст на момент наступления гестации, срок беременности и частота случаев прерывания беременности.

В зависимости от локализации, стадии, на которых чаще диагностируется рак во время беременности, заболевания сильно отличаются:

Чаще обнаруживаются на ранних стадиях рак шейки матки, рак яичников и рак щитовидной железы. Более запущенные стадии выявляются у пациенток с колоректальным раком, раком молочной железы и меланомой.

Чуть позже мы более подробно разберем основные виды и особенности лечения злокачественных опухолей, возникающих на фоне беременности.

Однако прежде чем начинать лечить, необходимо правильно поставить диагноз, что невозможно без современных методов визуализации. Беременным пациенткам довольно часто не проводят стандартный алгоритм, необходимый для стадирования ЗНО, из-за опасений неблагоприятного воздействия ионизирующего излучения и контрастного вещества на плод. Насколько это оправданно? Давайте попытаемся разобраться.

Визуализация рака при беременности

Использование визуализирующих методов (кроме УЗИ) у беременных пациенток с адекватной оценкой риска и пользы каждого метода – частая причина споров врачей и беспокойства самих женщин.

Чего мы опасаемся? Два основных фактора риска – это радиоиндуцированный тератогенез (врожденные пороки развития) и канцерогенез (развитие рака).

Риск развития врожденных пороков зависит от гестационного срока и дозы радиации. Смертельными для плода являются дозы, превышающие 1 Грей (конечно, такой уровень доз не используется в диагностической визуализации).

Данные о последствиях облучения, которые мы имеем, основаны на опытах с животными, изучении выживших после атомных бомбардировок в Японии и людей, подвергшихся облучению по медицинским показаниям.

Табл. 1 Взаимосвязь между сроком беременности, дозой облучения и тератогенезом (из книги под ред. Амана)

Чтобы предотвратить неблагоприятный исход для плода из-за воздействия ионизации, по данным литературы, максимальная доза кумулятивного облучения плода не должна составлять более 100 мГр. Доза, полученная плодом при проведении КТ одной зоны может варьировать в зависимости от исследуемой области, типа исследования, технических характеристик оборудования и в среднем составляет от 7,3 до 24,8 мГр.

УЗИ, несмотря на безопасность и повсеместное использование в акушерской практике, имеет ограниченные возможности в вопросах определения распространенности опухолевого процесса и стадирования. Также сложности могут возникнуть при обследовании пациенток с повышенным индексом массы тела, особенно если врач-диагност имеет небольшой опыт.

*Согласно рекомендациям FDA, пик-пространственная усредненная по времени интенсивность ультразвукового луча при обследовании беременных должна составлять менее 720 мВТ/см3 для снижения возможного риска перегревания плода.

Тем не менее использование эндоскопического УЗИ может рассматриваться при таких локализациях рака, как пищевод, поджелудочная железа и прямая кишка.

В настоящее время существуют разные дополнения к УЗИ, например, контрастное усиление сосудистого компонента. Несмотря на ограниченные данные, полученные в экспериментах с животными и исследованиях с небольшим количеством пациенток, использование контрастных веществ при беременности пока не одобрено ни одним официальным сообществом, поэтому рекомендоваться не может.

Принципы выполнения КТ во время беременности

рассмотреть альтернативные методы визуализации (УЗИ или МРТ);
проконсультироваться с радиологами и медицинскими физиками (убедиться в принятии соответствующих мер для минимизации воздействия излучения);
снизить дозу облучения до минимального целесообразного уровня (ALARA);
поле зрения должно быть ограничено, желательно, чтобы в него не попадал плод;
рассмотреть возможность проведения исследования в положении лежа на левом боку с наклоном 15 градусов (пациенткам со сроком беременности более 20 нед для снижения риска сдавления аорты и нижней полой вены);
йодсодержащие контрастные вещества могут проникать через плаценту (хотя и ограниченно за счет высокой молекулярной массы); по данным FDA, они относятся к категории B; теоретический риск воздействия свободного йода на плод подтверждает необходимость оценки функции щитовидной железы у новорожденного;
кормление ребенка грудью после введения йодсодержащего контраста можно продолжать в обычном режиме (из-за водорастворимости менее 1% вещества выделяется с молоком и менее 1% всасывается в ЖКТ младенца).

Магнитно-резонансная томография считается безопасным и наиболее предпочтительным методом визуализации у беременных пациенток при условии, что напряженность магнитного поля составляет не более 1,5 Тл. Важным преимуществом МРТ является возможность визуализировать мягкие ткани, лимфатические узлы и внутренние органы без использования ионизирующего излучения.

Принципы выполнения МРТ во время беременности (из книги под ред. Амана):

не использовать метод при напряженности магнитного поля более 1,5 Тл;
введение гадолиния возможно только в хелатной (связанной) форме при условии, что это клинически оправдано;
не забыть о стандартных мерах безопасности – оценка функции почек (рассчитать СКФ), спросить о наличии имплантов;
после введения гадолиния кормление грудью можно продолжать в обычном режиме.

Принципы выполнения ПЭТ/КТ и радионуклидных исследований во время беременности:

ПЭТ/КТ может быть проведена для определения стадии ЗНО у беременных, но в случае необходимости и с соблюдением принципов “минимального целесообразного уровня” (ALARA);
для уменьшения воздействия на плод необходима адекватная гидратация;
КТ-ангиопульмонография более чувствительна и специфична для обнаружения ТЭЛА при беременности, чем вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, при этом поглощенная плодом доза немного выше;
использование радиофармпрепаратов может потребовать временного прекращения грудного вскармливания (зависит от периода полувыведения конкретного вещества).

Заключение/Take-home message

Лечение онкологического заболевания на фоне беременности (т.е. диагностированного в течение беременности и спустя 12 мес. после ее окончания) – очень сложный вопрос, к решению которого должны привлекаться специалисты множества специальностей, которые умеют (и хотят) работать в мультидисциплинарной команде.
К сожалению, доказательная база по таким вопросам очень слабая, поскольку проведение рандомизированных исследований с участием беременных ограничивают этические соображения.
К счастью, существует международный проект “International Network of Cancer, Infertility and Pregnancy” (INCIP), изучающий и накапливающий опыт по диагностике и лечению онкологических заболеваний на фоне беременности, из которого затем “рождаются” рекомендации.
Наиболее часто во время беременности диагностируются рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, меланома и онкогематологические заболевания, реже – колоректальный рак, опухоли ЦНС и рак щитовидной железы.
Наиболее предпочтительными методами визуализации у беременных пациенток являются УЗИ (пик-пространственная усредненная по времени интенсивность ультразвукового луча менее 720 мВТ/см3 ) и МРТ (напряженность магнитного поля не более 1,5 Тл); всегда необходимо учитывать соотношение польза/риск.

Дополнительные материалы

1690 views·107 shares

1690 views