HSO talks | Архив

Иммунотерапия в онкологии.

HSO talks | Архив·4 May 2022

С чего все началось?

Сама идея использовать иммуннологические подходы для борьбы со злокачественными новообразованиями не новая. Еще в конце 19 века американский хирург William Coley отметил, что в редких случаях опухоли регрессируют самостоятельно у пациентов с абсцессами и другими нагноительными заболеваниями. Тогда он предложил у пациентов с неоперабельными опухолями искусственно вызывать в организме развитие гнойных процессов. Для этого он использовал среду с живыми и убитыми Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens, которая называлась «токсин Coley»

William Coley описал серию случаев спонтанного излечения или длительной ремиссии у пациентов с неоперабельными саркомами, подвергшихся лечению его «токсином». Хирург считал свой метод лечения отличным, но так как в его время еще не было никаких стандартизированных методов оценки эффективности, не проводились серьезные исследования, сейчас реально оценить эффективность такого метода мы не можем.

С внедрением технологий синтеза рекомбинантных белков появились первые препараты цитокинов: интерферона-альфа и интерлейкина-1. В свое время внедрение этих препаратов помогло продвинуться в лечении метастатической меланомы и рака почки, но результаты были весьма скромными. Цитокины остались в клинической практике и сейчас, но в рамках далеко не первой линии терапии.

Далее появились таргетные препараты и об иммунотерапии все забыли вплоть до 2010-х. В 2011 году FDA одобрило применение ипилимумаба, который показал повышение общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой на 3,5 месяца по сравнению с плацебо и на 2 месяца по сравнению со стандартным лечением.

Ипилимумаб открыл дорогу новому классу иммуннотерапевтических средств, без которых сейчас не обходится ни одна научная конференция.

Как это работает?

При делении клеток в нашем организме постоянно возникают различные мутации. Есть несколько механизмов, которые позволяют устранять ошибки при копировании ДНК, но эти системы не всегда могут сработать на все 100%. При сохранении мутаций есть риск образования опухолевых клеток.

При этом сам процесс их появления еще не означает формирование онкологического заболевания. Большинство опухолевых клеток будут найдены и уничтожены специальной системой иммунного надзора. Эффекторными в этой системе являются NK-клетки, CD8+-лимфоциты (киллеры) и Т1-хелперы. Они постоянно циркулируют в организме и в случае нахождения опухолевых клеток запускают сложные каскады, направленные на их ликвидацию.

Собственные клетки организма тоже могут попасть под раздачу. Чтобы этого не произошло, организм придумал специальные сигналы, направленные на выключение цитотоксических лимфоцитов. Для этого на поверхности лимфоцитов есть специальные молекулы, которые и называются контрольными точками (или чекпоинтами). Собственные клетки организма умеют выделять к этим рецепторам лиганды, которые являются своеобразным «паспортом» нормальных клеток. При взаимодействии лиганда с контрольной точкой запускается ряд тормозящих процессов в самом лимфоците, он отключается и не уничтожает нормальную клетку.

На данный момент изучено большое количество таких рецепторов, но нам будет важно запомнить 2 из них: CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4) и PD-1 (рецептор программированной клеточной смерти 1)

В теории эта система работает очень круто. Лимфоцит вычисляет плохие опухолевые клетки по опухолевым антигенам и уничтожает их, при этом вычисляет собственные хорошие клетки по лигандам к чекпоинтам и не трогает их. Все было бы замечательно, если бы хитрые опухоли не научились использовать эту систему в собственных нуждах.

Дело в том, что опухоли в процессе эволюции научились уклоняться от иммунной системы. Они так же как и нормальные клетки научились вырабатывать лиганды к чекпоинтам, что позволяет им маскироваться под клетки наших тканей. Лимфоциты при встрече с такими клетками выключаются, и опухоли спокойно себе прогрессируют.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (как ясно из названия) направлены на то, чтобы блокировать взаимодействие лиганда с рецептором на поверхности лимфоцита. Такой процесс приведет к торможению ингибирующего влияния на работу цитотоксических лимфоцитов. А так как минус на минус дает плюс, лимфоциты начнут массово активироваться и отправляться на поиски злокачественных клеток.

Сейчас у нас есть 3 доступных пути, как мы можем прервать взаимодействие лигандов с рецепторами:

- Заблокировать рецептор CTLA-4 на поверхности лимфоцитов. На блокированный рецептор не действуют лиганды, а значит, лимфоциты не тормозятся. Группа препаратов, работающих по такому пути будет называться CTLA-4 ингибиторы или антиCTLA-4.

- Заблокировать рецептор PD-1 на поверхности лимфоцита. Работает по такому же принципу, как предыдущий класс.

- Заблокировать лиганд к рецептору PD-1. Эти препараты действуют не на лимфоциты, а уже на сами опухолевые клетки. Лиганды к PD обозначаются добавлением буквы L, поэтому класс препаратов, работающих по такому принципу называется ингибиторами PD-L1 или антиPD-L1.

Классификация. Представители. Показания

Чекпоинт ингибиторы.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (или чекпоинт-ингибиторы) – это класс противоопухолевых средств, суть которых заключается в активации собственного противоопухолевого иммунного ответа организма. Именно этим препаратам будет уделено большее внимание в нашей статье, поскольку они являются самыми распространенными в ИТ на настоящий момент.

По своему строению чекпоинт-ингибиторы являются моноклональными антителами, что роднит их с препаратами таргетной терапии. Ингибиторы контрольных точек тоже имеют свои мишени, но в отличие от таргетной терапии, которая действует непосредственно на опухолевую клетку, они действуют опосредовано путем активации цитотоксических лимфоцитов.

При этом ингибиторы контрольных точек отличаются и от классических иммунотерапевтических средств (интерферонов, интерлейкинов, колониестимулирующих факторов и т.п.). В отличие от последних, они активируют определенные звенья противоопухолевого иммунитета, что позволяет им более эффективно бороться с опухолевыми клетками.

Классификация

PD-1 ингибиторы

-Пембролизумаб

-Ниволумаб

PD-L1 ингибиторы

-Атезолизумаб

-Авелумаб

-Дурвалумаб

CTLA-4 ингибиторы

-Ипилимумаб

TF-ингибиторы

-Трастузумаб ведотин

Адаптивная клеточная терапия

-TIL-терапия (опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами)

-терапия Т-клеточными рецепторами

-CAR-T терапия

-терапия NK

-терапия цитокинами

Вакцины

-Белковые или пептидные вакцины

-ДНК- и РНК-вакцины

-Цельноклеточные вакцины

-Дендритные клеточные вакцины

Вирусы

-Онколитические вирусы

-Вирусные векторы

Показания. Для кого? Когда?

В настоящее время большая часть практической ИТ- это чекпоинт ингибиторы. Да, их немного, но неискушенный читатель скорее всего удивится разнообразию комбинаций и показаний для столь небольшого количества препаратов. Более того, ИТ является перспективным и интенсивно развивающимся направлением в лечение онкологических заболеваний, а это значит, что достаточно быстро появляются новые показания, сейчас мы видим чекпоинт-ингибиторы в адъюванте, в первой линии. А те препараты, что на настоящий момент рассматриваются для применения в более поздних линиях, возможно, в скором времени порадуют нас эффективностью на более ранних этапах лечения.

Мы заботливо собрали для вас современные рекомендации по применению ИТ и привели регистрационные исследования для каждого режима ИТ.

Распространенный рак почки

1-я линия лечения

Рак мочевого пузыря

1-я линия

2-я линия системного лечения после ХТ с платиной

Меланома кожи (МК)
адъювантная терапия

1 линия для распространенной МК

Рак легкого.

Распространенные немелкоклеточный рак легкого wild type

Адъювант

  • Атезолизумаб Felip et al. 2021 (IMpower010) (после резекции и платиносодержащей ХТ II-IIIA стадии PD-L1≥ 1% TPS)

1 линия

2-3 линии

Мелкоклеточный рак легкого

1 линия

2 и последующие линии

Мезотелиома плевры

2-3 линии

Трижды-негативный РМЖ метастатический

Рак эндометрия

2 линия

Рак шейки матки

2 линия

Рак головы и шеи

1 линия

  • Пембролизумаб Burtness et al. 2019 (KEYNOTE-048) (при наличии экспрессии PD-L1 (CPS >1). Максимальная эффективность отмечена при CPS >20)
  • Ниволумаб Ferris et al. 2016 (CheckMate 141)(при наличии экспрессии PD-L1 (CPS >1). Максимальная эффективность отмечена при CPS >20)
  • PF + Пембролизумаб Burtness et al. 2019 (KEYNOTE-048) (независимо от уровня экспрессии PD-L1)

2 линия

Рак пищевода, кардиоэзофагеального перехода
Адъювантная терапия

1 линия

2 и последующие линии

Рак желудка
1 линия

2 и последующие линии

Колоректальный рак
1 линия при нерезектабельных или метастатичесикх опухолях с MSI-High

опухолях с 2 и последующие линии при опухолях с MSI-High

Гепатоцеллюлярный рак
1 линия

2 и последующие линии

Ответ опухоли на ИТ.

Ответ опухоли на иммунотерапию несколько отличается от ответа на другие виды лечения. Так, согласно некоторым исследования, например Mok et al. 2019 (KEYNOTE-042), скорый ответ на ИТ будет замечен у меньшего количества пациентов, в сравнении другими видами терапии, но ответившие пациенты будут в дальнейшем иметь более стойкий и длительный ответ.

Зачастую ответ на ИТ не так просто оценить в короткие сроки, отчасти из-за достаточно позднего эффекта ИТ, отчасти и из-за таких феноменов, как псевдопрогрессирование и гиперпрогрессирование. Давайте разбираться.

Возможные виды ответов опухоли на иммунотерапию [6]
Возможные виды ответов опухоли на иммунотерапию [6]

Псевдопрогрессирование- явление, при котором наблюдается первоначальное увеличение размеров опухоли или появление новых очагов на фоне проведения ИТ, с последующим уменьшением опухолевой массы при продолжении текущего лечения. Предположительно, феномен псевдопрогрессирования объясняется тем, что на начальных этапах проведения ИТ происходит инфильтрация опухоли иммунными клетками, именно за счет них мы наблюдаем увеличение размера опухоли или даже появление новых очагов [7].

Данный феномен очень важно дифференцировать с истинным прогрессированием, чтобы избежать преждевременной отмены препарата.

Гиперпрогрессирование- явление, при котором наблюдается неожиданно быстрое прогрессирование заболевания на фоне проводимой ИТ. Патогенез данного феномена в настоящее время является еще до конца не изученным. Гиперпрогрессирование определяется как прогрессирование по RECIST при первой оценке и ≥ 2-кратное увеличение скорости роста опухоли по сравнению с состоянием до ИТ.

Поскольку ответ на ИТ опухоли является отличным от ответа на другие препараты и не всегда достоверно его можно оценить по системе RECIST, была создана еще одна система оценки ответа опухоли именно для ИТ- iRECIST, которая учитывает такие особенности как псевдопрогрессирование.

Иммуноопосредованные нежелательные явления.

Для чекпоинт-ингибиторов не характерны классические прогнозируемые побочные эффекты. Нежелательные реакции этой группы развиваются идиосинкразически и могут поражать абсолютно любую систему.

Блок контрольных точек приводит к тому, что наши собственные клетки тоже перестают использовать этот путь выключения цитотоксических лимфоцитов. Поэтому развиваются побочные эффекты по типу аутоиммунных заболеваний.

Нежелательные реакции чекпоинт-ингибиторов выделили в особую группу побочных эффектов, которую называют иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ).

К очень частым иоНЯ (>10-20%) относят

- Аутоиммунные колиты, проявляющиеся диареей, примесью слизи в кале, абдоминальными болями- наиболее часто встречается при применении ипилимумаба

- Кожную токсичность с очень широким спектром клинических проявлений, от шелушения и сыпи до синдрома Стивенса-Джонсона.

К частым (1-10%) относят:

- Аутоиммунные гепатиты, которые могут протекать как с клиническими проявлениями (боли в правом подреберье, желтуха), так и бессимптомно (с повышением уровня трансаминаз);

- Аутоиммунное поражение эндокринной системы. Здесь возможны и тиреоидиты и поражение поджелудочной железы с развитием сахарного диабета. Наиболее грозным осложнением является аутоиммунный гипофизит, который приводит к дефициту одного или нескольких гормонов, вызывая несахарный диабет, если поражен задний отдел гипофиза, а также надпочечниковую недостаточность и гипотиреоз, если поражен передний гипофиз

- Аутоиммунные пульмониты с кашлем, болью в грудной клетке, одышкой и т.п.

К более редким (<1-2%) иоНЯ относят:

- Нейротоксичность;

- Гематологическую токсичность

- Нефротоксичность

- Поражение глаз

Выраженность иоНЯ в зависимости от времени [8]
Выраженность иоНЯ в зависимости от времени [8]

Для лечения иоНЯ применяется ступенчатый подход. Существует 4 ступени терапии в зависимости от тяжести иоНЯ. Для лечения отдельных, наиболее часто встречающихся видов иоНЯ разработаны собственные алгоритмы, рекомендуется отдавать предпочтение специализированным алгоритмам, если они имеются. В отличие от ХТ, редуцировать дозу ИТ не рекомендуется вне зависимости от степени иоНЯ, мы имеем возможность лишь продолжить прием препарата в той же дозе, отсрочить очередной прием или вовсе отменить. Основными препаратами для лечения иоНЯ являются иммуносупрессивные препараты, а именно ГКС.

Важно! ГКС применяются только для лечения иоНЯ. Если вам захочется переиграть ИТ, продумать на несколько шагов вперед и попытаться профилактировать иоНЯ всеми горячо любимыми ГКС- это плохая идея. ГКС не входят в схему премедикации ИТ, они не только не предотвратят иоНЯ, но и не позволят ИТ сработать максимально эффективно. Возобновление ИТ допустимо только при купировании иоНЯ до 1 ст. или полного разрешения [9].

Перспективы

ИТ- самый молодой вид противоопухолевой терапии и сейчас мы наблюдаем историю ее развития. Множество направлений ИТ в настоящий момент изучается учеными по всему миру. Мы кратко поговорим о возможном будущем и перспективах ИТ в лечении онкологических заболеваний.

Ингибиторы контрольных точек. Новые молекулы. Новые показания. Новые комбинации.

Известные нам ко-ингибирующие молекулы и их лиганды CTLA4, PD-1, PD-L1 не являются единственными в своем роде. В настоящий момент известны и некоторые другие молекулы- потенциальные мишени для ИТ. Такими молекулами могут стать LAG-3, TIM-3, TIGIT и др. [10] Препарат-ингибитор LAG-3- релатлимаб уже показал клинический эффект и хорошую переносимость в сочетании с ниволумабом у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к анти-PD-1 ИТ меланомой Tawbi et al. 2022 (RELATIVITY-047).

Также актуальным вопросом на сегодняшний день является не только поиск новых молекул, но и новых показаний для применения уже известных препаратов, применение их в более ранних линиях терапии, в адъюванте и неоадъюванте.

Комбинации уже имеющихся препаратов с новыми молекулами также представляет интерес для ученых. Например, благодаря исследованию COSMIC 313 был одобрен триплет антиPD-1+ анти-CTLA4+ VEGFRTKI для лечение рака почки.

Еще один интригующий триплет был одобрен для лечения в первой линии лечения BRAF V600E-позитивной нерезектабельной метастатической меланомы. Он был представлен в исследовании 3 фазы Gutzmer et al. 2020 (IMspire150), ученые предложили кобинацию BRAF- и MEK-ингибиторов (вемурафениб и кобиметиниб) с атезолизумабом.

КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ: CAR-T, T-cell receptor therapy, редактирование генов- CRISP

Данный метод заключается в использование собственных клеток иммунной системы и специальных рецепторов Т-лимфоцитов, их модификация вне организма, “обучение” и возвращение в организм уже в качестве лекарственного препарата. Технология CRISP позволяет воздействовать непосредственно на сами опухолевые клетки, путем “вырезания” из их ДНК генов уклонения от иммунного ответа.

CAR-T показала высокую эффективность в терапии гемобластозов и лимфом. Так, в исследовании зарубежных ученых удалось достичь частоту полных регрессов 85,2% среди всех пациентов и 83,3% среди больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой [11].

Кстати, если хотите разобраться или обновить знания по CAR-T у нас есть фантастическая статья, которая скрасит вашу рутину https://vk.com/wall-178806594_1647

TIL-терапия (tumour-infiltrating lymphocytes)

Еще один перспективный метод в лечение опухолей. Эта методика представляет собой забор из опухоли TIL-клеток, искусственное преумножение их вне организма и затем введение их в кровь. В настоящий момент существует препарат Lifileucel (LN-144)- это клеточный препарат из аутологичных криоконсервированных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. В исследовании, посвященном лечению меланомы предлеченных пациентов, данный препарат показал высокую эффективность, контроль над заболеванием был достигнут у 80% пациентов [12].

Итоги:

- Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (или чекпоинт-ингибиторы) – это класс иммунотерапевтических средств, который активирует собственный противоопухолевый иммунитет

- Механизм действия препаратов основан на блокировке белков, с помощью которых опухоли уходят от иммунного ответа

- В последнее время получают все более широкое применение в онкологии. Ингибиторы контрольных точек имеют показания для лечения опухолей самых различных локализаций, среди них: меланома, рак почки, рак мочевого пузыря, опухоли головы и шеи, рак легкого и мезотелиома, рак молочной железы, рак эндометрия, рак шейки матки.

- Механизм побочных эффектов ингибиторов контрольных точек основан на избыточной активации собственного иммунитета и развитии аутоиммунных реакций, которые могут протекать абсолютно в любом органе. Для обозначения этих нежелательных явлений введен термин иоНЯ.

- Направление ИТ быстро развивается, появляются новые показания, препараты, молекулы и комбинации. Большие перспективы ожидаются от новых видов ИТ, таких как клеточные тенологии и TIL-терапия.

Литература:

  1. DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019

2. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th , 2017

3. Abbott M, Ustoyev Y. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy. Semin Oncol Nurs. 2019

4. Hofmann L, Forschner et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer. 2016

5. В чем различия анти-PD(L)-1 препаратов? Возможно ли переключение? (Конференция RUSSCO «Иммуноонкология», 9-10 апреля 2021)

6. Jacob J. Adashek, Ishwaria M. Subbiah, Ignacio Matos, Elena Garralda, Arjun K. Menta, Dhakshina Moorthy Ganeshan, Vivek Subbiah Hyperprogression and Immunotherapy: Fact, Fiction, or Alternative Fact, Trends in Cancer, Volume 6, Issue 3, 2020, Pages 181-191, https://doi.org/10.1016/j.trecan.2020.01.005.

7. Ma Y, Wang Q, Dong Q, Zhan L, Zhang J. How to differentiate pseudoprogression from true progression in cancer patients treated with immunotherapy. Am J Cancer Res. 2019;9(8):1546-1553. Published 2019 Aug 1

8. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова. Опыт лечения пациентов с иммуноопосредованными нежелательными явлениями на фоне применения ингибиторов контрольных точек. С.А. Проценко, Е.М. Анохина, А.В. Новик, А.И. Семенова

9. RUSSCO 2020 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Жукова Н. В., Новик А. В., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Семенова А. И., Чубенко В. А., Харкевич Г. Ю., Юдин Д. И. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-50

10. Andrews, L.P., Yano, H. & Vignali, D.A.A. Inhibitory receptors and ligands beyond PD-1, PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups. Nat Immunol20, 1425–1434 (2019). https://doi.org/10.1038/s41590-019-0512-0

11. Safety and efficacy of a novel anti-CD20/CD19 bi-specific CAR T-cell therapy (C-CAR039) in relapsed or refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL). ASCO 2021. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2507 Journal of Clinical Oncology - published online before print May 28, 2021

12. Lifileucel (LN-144), a cryopreserved autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in patients with advanced melanoma: Evaluation of impact of prior anti-PD-1 therapy.James Larkin, Amod Sarnaik, Jason Alan Chesney, Nikhil I. Khushalani, John M. Kirkwood, Jeffrey S. Weber ASCO 2021. 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9505 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9505-9505

1610 views·189 shares
1610 views