Продолжая искоренять зло: последующие линии лечения рака головы и шеи

Автор: Григорий Чиж, Абдуллаева Шейда
Редактор: Наталья Усолова, Ирина Гридина
Верстка: Александр Кулябин, Никита Колегов

Прогрессирование на первой линии лекарственного лечения при метастатическом раке головы и шеи – ситуация неприятная. На уровне второй и последующих линий нет универсальных и готовых решений, и мы неизбежно встаем на скользкую дорожку межтрайловых сравнений, становимся более снисходительны к нюансам в существующих исследованиях, мучаемся в попытках найти хоть сколько-нибудь приемлемый вариант лечения. Какой набор опций у нас в принципе есть?

Почему лечение неоперабельного рака головы и шеи после прогрессирования на первой линии по-прежнему является противоречивым – об этом следующий раздел.

Содержание

1. Вторая линия, если изначально не было иммунотерапии
2. Если иммунотерапия была или на данный момент она недоступна
3. Таргетная анти-EGFR-терапия во второй и последующих линиях
4. Носоглоточный рак: особенности во второй и последующих линиях
5. Take home message

Вторая линия, если вначале не было иммунотерапии

Согласно накопленным доказательствам, наиболее адекватным вариантом во второй линии лечения метастатических ОГиШ, спрогрессировавшего на химиотерапии, является иммунотерапия.

Об это свидетельствует систематический обзор, подкрепленный метаанализом, в котором проанализированы исходы при применении различных вариантов лекарственного лечения у данной группы пациентов. Иммунотерапия чекпойнт-ингибиторами оказалась наиболее выигрышной.

• В отношении беспрогрессивной и общей выживаемости нет никакого выигрыша от комбинированной иммунотерапии, что позволяет ограничиться моноиммунотерапией ниволумабом или пемболизумабом (HR для PFS – 1.07 (95% CI – 0,81 – 1,41); HR для OS – 0,85 (95% CI – 0,64 – 1,12).

• В сравнении с различными вариантами монохимиотерапии, моноиммунотерапия демонстрирует бенефит по общей выживаемости (HR для OS – 0,52 (95% CI – 0,29 – 0,91).

• Аналогичная ситуация с цетуксимабом (single target therapy): HR для OS – 0,81 (95% CI 0,86 – 0,99), хотя смущает близость доверительного интервала к единице, что придает этим данным налёт неоднозначности.

• Между тем химиотерапия в сочетании с таргетной терапией даёт такие же показатели эффективности, как и моноиммунотерапия: HR для PFS – 0,93 (95% CI – 0,73 – 1,17); HR для OS – 0,8 (95% CI – 0,63 – 1,03).

Таким образом, в отношении эффективности (оцениваемой по исходам лечения) у нас вырисовывались моноиммунотерапия и комбинация таргетной и химиотерапии.

Однако в отношении безопасности лечения моноиммунотерапия укладывает на лопатки все варианты лечения:

Примерно такие же результаты были получены двумя годами (в 2019) ранее: другой сетевой метаанализ продемонстрировал, что лишь ниволумаб ассоциирован с увеличением общей выживаемости при лечении во второй линии.

Ниволумаб и ложка дегтя

Первым крупным доказательством пользы ниволумаба в лечении платинорефрактерного рака головы и шеи является CheckMate 141 – РКИ 3 фазы.

Примечательным является улучшение общей выживаемости по сравнению со стандартной монохимиотерапией или таргетной терапией цетуксимабом:

Примечательно, но PD-L1 статус особо не влиял на результат лечения в отношении риска смерти. Строго говоря, можно с этим не заморачиваться.

Однако исследование является отрицательным: исследователи не добились заявленного снижения риска смерти по сравнению с другими вариантами терапии:

1 of 2

Да и амплитуда показателей общей выживаемости перекрывались между собой, как видно из описания результатов исследований.

Пембролизумаб

Наиболее крупным исследованием, оценивающим эффективность пембролизумаба во второй линии неоперабельного рака головы и шеи при прогрессировании на пресловутой платине, является KEYNOTE-040. Как и в Checkmate 141, продемонстрировано преимущество перед различными вариантами монохимиотерапии (доцетаксел, метотрексат) и таргетной терапией цетуксимабом.

Но, как и в Checkmate 141, первичная конечная точка (во всяком случае для общей популяции разбираемых нами пациентов) не достигнута: исследователи не смогли достичь того снижения риска смерти, которые они планировали:

1 of 2

Если попытаться разобраться, есть ли разница для различных уровней PD-L1-экспрессии, то возникает следующая картина:

Прибавляет ли это доверия и вышеупомянутым метаанализам, если в одном из крупнейших исследований имеются такие нюансы? Решать только вам, я лишь привёл подтверждения противоречивости выбора лечения во второй линии. С другой стороны, если различий особо и нет, может, всё-таки сделать выбор в более безопасной и лучше переносимой иммунотерапии? Эксперты NCCN решили так и сделать:

Вторая линия, если вначале была иммунотерапии или иммунотерапия не доступна

Прогрессирование на первой линии лечения неоперабельного рака головы и шеи – грустная история. Невозможность дать при прогрессировании чекпойнт-ингибиторы – история грустная вдвойне.

Связано это с тем, что на сегодняшний день нет доказательств, что химиотерапия продлевает жизнь пациентам с метастатическим раком головы и шеи, спрогрессировавшим на первой линии лечения. И мы вынуждены прибегать к таким критериям эффективности, как частота объективного ответа и его длительность, токсический профиль препаратов, держа в голове мысль, что мы больше ничего не сделаем.

Тезисы о различных вариантах химиотерапевтического лечения во второй линии

С определённой долей условности можно говорить о применимости многих тезисов и для химиотерапии первой линии.

• Назначение комбинированных режимов не имеет преимуществ перед монохимиотерапией, кроме частоты объективного ответа.

Это стало известно ещё в 1992 году: сочетание препаратов позволяет добиться лишь более высокой частоты ответа, что не сказывается на выживаемости. Комбинация будет иметь смысл при наличии симптомов, поскольку даст объективный ответ с большей вероятностью, чем монохимиотерапия. Но при этом стоит ожидать и большую токсичность.

• Комбинации платины с фторурацилом или таксанами не дают различия в выживаемости.

Об этом свидетельствуют данные сравнительного исследования III фазы, в котором оценивались два указанных химиотерапевтических режима.

Комбинация цисплатина с фторурацилом при этом характеризовалась более выраженной гематологической токсичностью 3 и более степени (лейкопения – 63% против 35%; тромбоцитопения – 23 % против 4%, анемия – 23% против 12%), а также клинически значимыми мукозитами и стоматитами 3+ степени – 23% против 0%). Эти данные свидетельствуют о большей безопасности режима цисплатин+паклитаксел по сравнению с цисплатин+5-фторурацил.

При прочих равных режим платины с таксанами (цисплатин+паклитаксел) оказывается более предпочтительным для второй линии, когда есть необходимость в применении комбинированной химиотерапии, в силу профиля безопасности.

• Различные варианты монохимиотерапии демонстрируют различную частоту объективного ответа.

Межтрайловые сравнения не всегда являются адекватным способом принятия решений. Мы не всегда можем адекватно оценить сопоставимость исследований, однако в условиях прогрессирующего рака головы и шеи ничего лучшего у нас просто нет. Но есть метаанализы, в очередной раз подтверждающие отсутствие какого-то преобладающего варианта химиотерапии для обсуждаемых нами пациентов. И в очередной раз кричащих о том, что лучше иммунотерапии мы пока ничего не можем предложить.

Таргетная анти-EGFR-терапия во второй и последующих линиях

Мы чуть не забыли о существовании цетуксимаба, который тоже может быть возможным вариантом лечения во второй линии, если он ранее не применялся. Однако ни в первой, ни во второй линиях цетуксимаб (как и другие EGFR-ингибиторы) не демонстрирует убедительного улучшения общей выживаемости.

1 of 2

Носоглоточный рак: особенности

К сожалению, успехи иммунотерапии в контексте неоперабельного и необлучабельного носоглоточного рака достаточно скромные. Получены данные о том, что иммунотерапия (пембролизумаб) не улучшает ни общую выживаемость, ни беспрогрессивную выживаемость, ни частоту объективного ответа у предлеченных пациентов с носоглоточным раком.

Take-home message:

• Учитывая ограниченность вариантов лекарственной терапии, при возникновении рецидива рака головы и шеи следует рассмотреть возможность локальных методов воздействия.

• Пациенты с метастатическим раком головы и шеи должны хоть в какую-нибудь из линий получить иммунотерапию чекпойнт-ингибиторами: только для них убедительно продемонстрировано улучшение общей выживаемости у данной группы пациентов

• Вторая и последующие линии характеризуется отсутствием эффективных химиотерапевтических или таргетных вариантов лечения: все они не увеличивают общую выживаемость ни в комбинации, ни в монорежиме. Различия касаются частоты объективного ответа (получены преимущественно из межтрайловых сравнений) и токсического профиля.

• Рак носоглотки – особая история. Снова.

• Не болейте метастатическим раком головы и шеи.