Люминальный рак молочной железы. Часть 1

Авторы: Влад Путинцев, Куба Кенжекулов
Редакция: Артем Тарасов, Андрей Исаев-Апостолов

Давайте-ка мы зададим вам простой вопрос - опухолевое заболевание какого органа чаще всего встречается у женщин? Уверен, вы, недолго думая, ответите - молочной железы. Да, тут сложно прогадать.

Об этой болезни знают все: о ней говорят с экранов, посвящают ей книги, проводят месяцы настороженности, вырезают розовые ленточки, устраивают забеги, снимают фильмы и организуют конференции. Однако с точки зрения профессиональной онкологии в вопросе классификации, диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ) остается очень много вопросов и с каждым годом их едва ли становится меньше. Можно смело заявить, что маммология - это едва ли не самое запутанное, многогранное, противоречивое и объемное направление нашей специальности.

Почему так получилось? В чем, собственно, все сложности? И, наконец, как во всем этом разобраться? Об этом мы и поговорим сегодня, отчаянно взяв на себя рискованное обязательство раз и навсегда пояснить для вас за РМЖ (или хотя бы попытаться). И начнем мы с самой часто встречающейся разновидности - люминального рака молочной железы. В первой части мы разберемся, что это вообще такое и как это понимать, а во второй (да, отчаянные объемы требуют отчаянных мер) уже погрузимся в лечение этого типа рака.

Ну что, попробуем?

Содержание

1. Почему это важно (и при чем здесь люминальный рак)?
2. С чего все начиналось (и при чем здесь TNM)?
3. Что за подтипы РМЖ (и при чем здесь несговорчивые онкологи)?
4. Что включает диагностика рака молочной железы (и при чем здесь пропедевтика)?
5. Общие принципы лечения РМЖ (и при чем здесь мультидисциплинарность)?
   — Системная терапия
   — Хирургическое лечение
   — Лучевая терапия
6. Итоги

Введение. Почему это важно (и при чем здесь люминальный рак)?

Тема рака молочной железы (РМЖ) всегда была и остается важной и активно обсуждаемой, ведь, как мы с вами уже успели вспомнить, эта локализация занимает лидирующее положение среди всех опухолей, встречающихся у женщин - как по распространенности, так и по смертности. Шесть женщин из ста в течение жизни заболеют раком молочной железы, и две из шести - умрет от него. Статистику по РМЖ можно более подробно посмотреть здесь (от GLOBOCAN), здесь и здесь.

За последние годы программы скрининга и ранней диагностики РМЖ обеспечили увеличение показателей выявляемости данной патологии - особенно на ранних стадиях. Это, конечно, не может не радовать, но, как мы знаем из наших материалов по скринингу рака молочной железы, даже в этой бочке меда есть увесистое ведерко дегтя.

Не понимаете, о каких статьях по скринингу рака молочной железы речь? Так вот же они, первая и вторая часть:) Не благодарите.

Из других хороших новостей: в последние годы стремительно обновляются наши знания о биологии опухолей и находятся все новые и новые мишени для терапии. В настоящее время прогресс в сфере онкологии невозможно отрицать, а в раке молочной железы и подавно.

Но все ли в этой теме уже известно, понятно и открыто? И все ли так однозначно? Давайте попробуем разобраться. Наливайте чай (пару литров), готовьте печеньки (желательно центнер) и надевайте очки для чтения - мы начинаем.

Почему мы решили начать с люминального рака молочной железы (если вы все еще не знаете, что это - не пугайтесь, мы расскажем)? Да потому что он встречается в ± 80% случаев всех опухолей этой локализации.

Ноце бэне: для принятия решения о возможностях лечения конкретного случая РМЖ, клиницисту обязательно нужны результаты гистологического и иммуногистохимического исследования опухоли. И все это надо сделать еще до начала лечения.

Исходя из этого, мы можем предположить, что, по-видимому, результаты биопсии как-то будут влиять на тактику лечения. Еще как будут! Более того, полученные от патоморфологов данные помогут нам делать предположения и о прогнозе заболевания у конкретного пациента. Итак, мы постепенно подходим к теме молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы, но обо всем по порядку.

Глава первая. С чего все начиналось (и при чем здесь TNM)?

Все мы слышали про TNM - основную классификационную модель в онкологии, где T - размер опухоли/глубина инвазии, N - распространенность процесса на регионарные лимфоузлы и М - метастазы в отдаленные органы. Так вот, чтобы понять люминальный рак молочной железы, нам придется копнуть в суть даже таких далеких от этого органа понятий.

Со второй половины двадцатого века некий французский хирург по имени Пьер Денуа, утомленный бардаком в онкологии того времени, начал разрабатывать систему TNM (правда, он тогда еще не думал, что она будет называться именно так).

Пытаясь классифицировать все известные медицине злокачественные новообразования, Денуа принял непосредственное участие в организации UICC (The Union for International Cancer Control), которая совместно с AJCC (American Joint Committee on Cáncer), в 70-80 годах вели работу над систематизацией знаний по стадированию опухолей.

Кроме многосложных аббревиатур для названий организаций, эти люди создали регулярно обновляющееся издание классификации TNM, разработанной в том числе для того, чтобы врачи всего света могли общаться на одном языке и понимать друг друга. В мире онкологии появление TNM сопоставимо с появлением письменности или изобретением телефона - в общем, расклад сил внезапно перестал быть прежним.

С того времени и до 2017 года было издано 7 версий TNM от AJCC, отражающих актуальную для своего времени классификацию опухолей. На сегодняшний день мы все пользуемся 8 версией издания, в которой появился ряд очень интересных и важных нововведений, особенно касаемо рака молочной железы. Все это дотошные онкологи поместили в толстую и регулярно переиздаваемую книгу, которую, кстати, можно скачать вот здесь.

И да, мы подходим к ответу на ваш незаданный вопрос: зачем мы вообще заговорили о TNM?

Эти нововведения отражают современное понимание РМЖ как группы заболеваний с различной молекулярной характеристикой и биологическими особенностями, которые оказывают прямое влияние на выбор лечения, определяют особенности развития заболевания и метастазирования, и даже определяют прогноз пациентки.

Исторически TNM всегда была в стадировании опухолей исключительно по анатомическому принципу (я вижу, как распространяется опухоль по организму, следовательно, делаю вывод о стадии, тактике, прогнозе), что использовалось в качестве прогностического руководства для выбора терапии.

В последней редакции на первый план вышли не анатомические, а биологические характеристики опухоли (grade, то есть степень дифференцировки опухоли; HER2 амплификация; гормональный рецепторный статус - рецепторы эстрогена и прогестерона).

Тут мы и подходим к понятию “люминальный рак молочной железы” максимально близко. Но для начала посмотрим на привычное многим анатомическое стадирование опухолей молочной железы:

А теперь давайте сравним его с новым молекулярно-биологическим форматом стадирования по прогностическим группам:

Проще не стало, мягко говоря (онкологи вообще обожают все усложнять). И это мы представили вам только часть объемной таблицы, но вы и по этому фрагменту можете оценить, насколько изменилась методика определения стадии заболевания, основанная теперь не только на анатомическом распространении опухоли, но и на ее биологических свойствах.

Глава вторая. Что за подтипы РМЖ (и при чем здесь несговорчивые онкологи)?

Для начала давайте отметим, что на опухолевых клетках рака молочной железы может присутствовать ряд интересующих нас рецепторов, а если точнее, всего три:

• Рецепторы эстрогена - сокращенно ER;
• Рецепторы прогестерона - сокращенно PR;
• Рецепторы HER2/neu.

Основываясь на биологических особенностях опухолевых клеток, сегодня выделяют три основных подтипа РМЖ:

1. Опухоль с положительным рецепторным статусом (ER+ и/или PR+) и отрицательным HER2 статусом (люминальный подтип - LumA, LumB);
2. Опухоль с амплификацией/сверхэкспрессией HER2 (HER2+ подтип);
3. Опухоль без экспрессии HER2 и отрицательным гормональным рецепторным статусом (ER- и PR-) (трижды негативный подтип).

На все эти буквы А и В пока не смотрите - мы про них скоро расскажем. Давайте для начала запомним хотя бы эти три типа.

Как уже было неоднократно сказано, перечисленные подтипы, определенные ДО начала какого-либо лечения (будь то предоперационная лекарственная терапия или операция как первый этап), выражают прогностические и предиктивные характеристики опухоли.

Давайте по ходу дела кратко разберемся с этими понятиями.
Прогностические факторы определяют течение заболевания и его исход по умолчанию, независимо от проводимого лечения (стадия заболевания, биологические свойства, подтип опухоли, пол и возраст пациента).
Предиктивные маркеры помогают предсказать прогноз, учитывая проводимое лечение. Например, экспрессия гормональных рецепторов на опухолевых клетках предсказывает отличный ответ на гормональную терапию (предиктивный фактор) и относительно стабильное течение болезни (прогностический фактор).
Часто бывает, что те или иные факторы являются и прогностическими, и предиктивными одновременно, но это уже совсем другая история.

Люминальный рак

Почему вообще он так называется? Термин “люминальный” можно перевести как относящий к просвету трубчатого органа. Здесь речь идет об эпителии, выстилающем просвет млечных протоков изнутри (люминальный эпителий). Вот и название "люминальный рак молочной железы" происходит от сходства в экспрессии генов между клетками этих опухолей и эпителием; они обычно экспрессируют люминальные цитокератины 8 и 18. Короче, забейте и просто попытайтесь запомнить, тут нет нормальной логики.

В упрощенной схеме люминальный рак можно разделить на 2 подтипа:

1. Люминальный А
2. Люминальный B

Обсудим эти подтипы чуть более подробно.

Люминальный А (LumA) рак молочной железы

Встречается в ± 50% случаев рака молочной железы. Характеризуется низкой чувствительностью к химиотерапии, зато высокой чувствительностью к гормональной терапии. Как правило, это инвазивная протоковая карцинома low-grade (G1 or G2 - то есть, высокодифференцированная). Наиболее благоприятный подтип.

Grade определяет степень злокачественности опухоли: чем выше грейд (G3), тем более низкую дифференцировку имеют клетки опухоли и тем более она злокачественная.

Посредством метода ИГХ (иммуногистохимия) в гистологическом материале, взятом до начала лечения (как правило, это биопсия), определяются основные маркеры:

1. Рецепторы эстрогенов - ER. При люминальном А подтипе характерен положительный статус - ER+ (≥1%)
2. Рецепторы прогестерона - PR. Здесь определен суррогатный пороговый показатель в 20%. Для люминального А типа характерны высокие показатели - PR>20%.

Важно отметить, что единых процентных норм не установлено (никто так и не пришел к единому мнению, хотя много раз пытались) и нужно ориентироваться на нормы каждой конкретной лаборатории. В рекомендациях RUSSCO и ESMO указан cut-off в 20%, поэтому и мы с вами будем ориентироваться на этот уровень.

3. HER2-статус опухоли. Для люминального А рака не характерна гиперэкспрессия/амплификация HER2, то есть в заключении мы увидим HER2 0 или 1+, что означает отсутствие гиперэкспрессии. Результат HER2 3+ эквивалентно положительному результату, а HER2 2+ это сомнительный результат, требующий дополнительного метода диагностики (FISH).

Ничего не поняли из этого подпункта? Мы когда-нибудь напишем про это статью, обещаем. А пока просто поверьте на слово.

4. Ki-67 уровень. Это крайне противоречивый показатель, определяющий способность опухолевых клеток к пролиферации. Соответственно, чем он выше, тем больше потенциал опухоли к росту. При люминальном А подтипе Ki-67 должен быть низким.

Что значит низким? Договориться здесь ученые не могут до сих пор (они, как вы уже заметили, вообще не очень сговорчивые ребята). К примеру, эксперты RUSSCO определяют Ki-67 как низкий при его значениях ≤20%, а эксперты ESMO – ≤ 10%.

Причем во всех рекомендациях имеется сноска, говорящая о важности оценки этого показателя, основываясь на данных конкретной лаборатории, и, если пороговое значение Ki-67 в лаборатории 20%, то низким будет считаться уровень ≤ 10%, а высоким - ≥ 30%. А что же тогда с диапазоном от 10 до 30%, справедливо спросите вы? Это “серая зона”, выйти из которой нам должны помочь другие дополнительные показатели, о чем мы еще поговорим ниже. Тема определения подтипа РМЖ вообще темна и полна ужасов, несмотря на свою критическую важность и актуальность. С этим пока что можно только смириться.

Определяется уровень Ki-67 также методом ИГХ. Это ядерный антиген, который связан с пролиферацией клеток и обнаруживается на протяжении всего клеточного цикла (в фазах G1, S, G2, M). Он не экспрессируется покоящимися клетками (G0).

В микропрепарате патоморфолог подсчитывает процентное содержание опухолевых клеток, ядра которых окрасились коричневым цветом, в результате взаимодействия иммуногистохимического антитела с ядерным антигеном.

Люминальный В (LumB) рак молочной железы

Встречается приблизительно в 15-20% случаев от общего числа РМЖ. Прогноз у него менее благоприятный. Ключевым отличием от люминального A подтипа является более высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 (да-да, тот самый, в котором у онкологов нет никакого взаимопонимания). Чаще всего это опухоли с высоким grade (G3, низкодифференцированная карцинома).

Люминальный В подтип хуже отвечает на гормонотерапию, зато более чувствителен к химиотерапии (вследствие высокой скорости деления опухолевых клеток). Так как в нем может встречаться амплификация HER2, LumB делится еще на 2 категории: HER2+ и HER2- опухоли.

Люминальный В (HER2-отрицательный) рак молочной железы характеризуется следующими особенностями:

1. Наличие рецепторов к эстрогену (ER+)
2. Отсутствие амплификации HER2 (HER2-negative)
3. PR - низкий (<20 %) или Ki67 высокий (>30%, референс разнится)

Люминальный В (HER2-положительный) отличается этими факторами:

1. Наличие рецепторов к эстрогену (ER+)
2. Наличие амплификации HER2 (HER2-positive)
3. Любой уровень Ki67 и PR

В таблице из одного исследования представлены данные 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от биологического подтипа рака молочной железы.

Также есть наглядные данные от National Cancer Institute:

Особенности прогноза для разных типов РМЖ

Как вы уже поняли, люминальный РМЖ имеет достаточно благоприятный прогноз, несколько опций для системного лечения (гормонотерапия, химиотерапии) и, в целом, довольно спокойное и медленное течение.

Имеет он и свои особенности метастазирования, о чем мы вам сейчас и расскажем. Около 10 лет назад в Journal of Clinical Oncology вышла знаковая статья, посвященная почти пятнадцатилетнему ретроспективному наблюдению за метастатическим поведением различных подтипов рака молочной железы. Хоть это и ретроспективное исследование, оно оказало огромное влияние на понимание биологии опухолевого роста и особенностей метастазирования различных подтипов рака молочной железы.

Несмотря на то, что с того времени подходы к терапии РМЖ сильно изменились, главные выводы статьи можно применить и к нашим реалиям: наиболее частое место метастазирования для люминального рака - кости (15-летняя кумулятивная частота в исследовании для LumA - 18,7%, LumB - 30,4%).

Люминальный В рак, по сравнению с А - подтипом, чаще распространяется в висцеральные органы (печень, легкие). Важной особенностью гормоноположительного РМЖ является также длительно существующая способность к метастазированию даже после пятилетнего срока без прогрессирования (особенно В подтип).

Но в целом люминальный рак метастазирует гораздо реже, чем гормон - отрицательные типы. В этом можно убедиться, ознакомившись со сводной таблицей из упомянутой статьи, где LumA рак был принят в качестве референсного значения, а частота метастазирования других типов РМЖ оценивалась в соотношении к нему.

Итак, мы вроде бы разобрались в молекулярных перипетиях изучения рака молочной железы. Если вам уже сильно страшно, то тем более не вырубайте, ведь дальше идет более интересная часть, про особенности диагностики и лечения люминального РМЖ.

Глава третья. Что включает диагностика рака молочной железы (и при чем здесь пропедевтика)?

Итак, первичная диагностика рака молочной железы (как люминального, так и в целом, включает):

● Опрос пациента (обязательно выясняется менопаузальный статус, от которого будет зависеть вид гормонотерапии);

● Осмотр (включает бимануальную пальпацию молочных желез и регионарных лимфоузлов - игнорировать эти допотопные методы не стоит, даже если очень хочется)

● Общий и биохимический анализы крови (помогут узнать больше о состоянии организма и возможной коморбидности, а еще - дать намек о наличии/отсутствии метастазов)

Повышение уровня печеночных трансаминаз может (очень косвенно) навести нас на подозрение о неполадках в печени, а проблемы с кальцием и щелочной фосфатазой — заставить подумать о костях

● Билатеральную маммографию и/или УЗИ молочных желез и зон возможного регионарного метастазирования (в лимфоузлы).

● Рентгенография органов грудной клетки.

КТ органов грудной клетки может быть использована при наличии данных о местно-распространенном РМЖ (клинически пораженные ЛУ, размеры первичной опухоли >5см), при наличии клинических и/или лабораторных данных о наличии метастазов.

При местно-распространенном РМЖ проводится также УЗИ органов брюшной полости и малого таза, КТ / МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием, радиоизотопное исследование скелета. Это делается для более полного стадирования процесса - поиска отдаленных метастазов. Но только при наличии показаний и подозрении на распространенный процесс. Небольшую опухоль с предположительно “чистыми” лимфоузлами прокатывать через все ускорители не стоит, мы с практически стопроцентной вероятностью ничего не найдем, но потратим кучу времени и денег пациента.

Как уже было отмечено, очень важным является гистологический и иммуногистохимический анализ опухолевой ткани с определением молекулярно-биологических показателей (рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона, HER2 и Ki-67), для чего и выполняется биопсия ткани опухоли. Обычно это трепанбиопсия - простая процедура, выполняемая амбулаторно под местной анестезией. Также рекомендуется взятие на морфологическое исследование (биопсия) подозрительных лимфоузлов (если они есть).

Глава четвертая. Общие принципы лечения РМЖ (и при чем здесь мультидисциплинарность)?

Для начала давайте обсудим, какие вообще есть методы лечения РМЖ. Их можно разделить на три категории, которые особо поэтичные руководители онкологических конференций любят обзывать “тремя китами”, “черепахами” или “столпами” онкологического лечения. Вот они:

● Системная лекарственная терапия (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная и иммунотерапия)

● Хирургическое лечение

● Лучевая терапия

Молочная железа тем и хороша, что в отличие от многих других раков, при этом заболевании максимально расправляются все три направления и имеют между собой как минимум сопоставимое значение. Поэтому РМЖ является такой распространенной моделью для обучения (в особенности - обучения работе в междисциплинарной команде)

Давайте немного раскроем каждую категорию:

Кит №1. Системная терапия

В контексте обсуждаемой темы нас интересует химиотерапия и, конечно, гормонотерапия. Так вот, по временной ориентации назначения системной терапии ее можно разделить на такие виды, как: неоадъювантная терапия, адъювантная и паллиативная (или первой линии). Давайте по порядку:

Неоадъювантная терапия

Проводится до хирургического лечения, после постановки диагноза.

Несколько исследований, включая знаковое исследование NSABP 18, показали, что введение одной и той же химиотерапии в условиях неоадъювантного и адъювантного режима дает аналогичными исходы с точки зрения выживаемости.

Неоадъювантная терапия преследует несколько целей:

● Перевести опухоль из нерезектабельного состояния в резектабельное (возможность уменьшить объем вмешательства до органосохраняющей операции), и тем самым улучшить результаты операции

Речь еще идет о таком понятии, как downstaging опухоли, то есть “снижение стадии”, в том числе за счет воздействия на пораженные лимфоузлы: к примеру, мы можем из N1 получить N0, что позволяет уменьшить объем лимфодиссекции и снизить тем самым риск лимфедемы после операции.

● Оценить чувствительность опухоли к системной терапии. Это позволит нам более грамотно подбирать терапию для этого пациента в будущем (если придется).

● Достигнуть, если повезет, полного патологического ответа (когда после операции не обнаруживается следов опухоли — все ушло на фоне неоадъюванта). А вот об этом нужно рассказать чуть подробнее.

Полный патологический ответ (pCR) является очень важным инструментом для оценки эффекта от неоадъювантного лечения и выражается в отсутствии остаточной опухоли и “чистых” лимфоузлах (т.е. без метастазов). Отсутствие полного ответа говорит нам о том, что опухоль, возможно, не до конца чувствительна к проводимой терапии и нужно назначать соответствующее лечение после операции. Кроме того, существуют данные большого анализа, включившего 11 РКИ и почти 12 тысяч пациенток и свидетельствующие о том, что наличие полного ответа коррелирует с более высокой общей и безрецидивной выживаемостью (OS и PFS).

Адъювантная терапия

Проводится после хирургического лечения и должна воздействовать на оставшиеся после операции микрометастазы и “плавающие” в крови опухолевые клетки, тем самым снижая вероятность прогрессирования заболевания в будущем и влияя на прогноз.

О том, что такое метастазирование, как оно развивается и почему это очень важно, можно узнать из нашей статьи про этот загадочный и важнейший процесс. Вот она.

Если весь объем планируемого системного лечения был проведен до операции, то, как правило, адъювант не нужен. Но не всегда - есть исключения, о которых мы поговорим отдельно.

Паллиативная терапия

Используется либо при изначально диагностированной метастатической болезни (IV стадия), либо при прогрессировании опухоли после адъюванта (но не локальном рецидиве в месте первичной опухоли, а при распространенной форме болезни). Направлена на сдерживание развития опухоли, контроль болезни и продление жизни. Пока что это все, о чем нужно знать. О лечении метастатического рака молочной железы мы обязательно поговорим отдельно :)

Кит №2. Хирургическое лечение

Даже самый ортодоксальный химиотерапевт всегда готов признать, что хирургия имеет огромное значение в лечении рака молочной железы. За последние десятилетия сформировалось четкое понимание возможности сокращения объема операции без ухудшения результатов и прогноза заболевания.

Речь идет об органосохраняющих операциях (breast conserving surgery - BCS), суть которых заключается в удалении не всего объема молочной железы (мастэктомия), а только анатомического участка (секторальная резекция) с опухолью или самого заболевания (лампэктомия). На данный момент это “золотой стандарт” хирургического лечения, который мы максимально стремимся выполнить, если нет противопоказаний.

Исторически (во многом благодаря товарищу Холстеду) в маммологии сложилось мнение, что чем больше вырезать - тем лучше результат. Поэтому с легкой руки онкологов XX века несчастным женщинам отрезали не только молочные железы, но выносили мышцы, ребра, подмышки и прочие довольно полезные части тела. Все изменилось после выхода культовых статей (не только в маммологии, но и в онкологии в целом) - NSABP B-04 и NSABP B-06.

Результаты этих исследований показали, что агрессивнее - не значит лучше, а, как минимум, не значит ничего. Правда, этому предшествовала многолетняя борьба радикальных хирургов и сторонников органосохраняющих вмешательств (по секрету, в некоторых уголках нашей страны она идет до сих пор). Если будет желание (пишите в комментарии!) мы расскажем об этой финальной битве между гуманностью и радикализмом отдельно. Тем не менее место для радикальной мастэктомии остается и в наше время.

Когда все-таки проводить мастэктомию?

☹ T4d - так называемый “воспалительный рак” молочной железы (inflammatory breast cancer);

☹ Мультицентричный рост опухоли с ≥2 опухолевыми очагами в разных квадрантах;

☹ Невозможность достичь отрицательных краев резекции - R0 (когда в крае удаленной опухоли не будет опухолевых клеток);

☹ Противопоказания к лучевой терапии (беременность, предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки), из-за чего мы просто не можем выполнить органосохраняющую операцию, требующую после себя обязательного облучения.

☹ Большая опухоль по отношению к небольшим размерам молочной железы.

В остальных случаях, за малыми исключениями, мы стараемся проводить органосохраняющие операции.

Биопсия сигнального лимфатического узла (БСЛУ).

Статус лимфатических узлов (ЛУ) является одним из важнейших прогностических факторов. Наличие метастазов в близлежащих к опухоли ЛУ (а в отдаленных - и подавно) дает нам понимание о распространении болезни (статус N) и говорит о более неблагоприятном прогнозе и необходимости соответствующей более радикальной тактике лечения.

Поэтому нам крайне важно определить наличие/отсутствие метастазов в лимфоузлах, а особенно в “сигнальных” - сторожевых (наиболее анатомически близко расположенные подмышечные лимфоузлы, в которые в первую очередь идет отток лимфы от конкретно расположенного участка молочной железы, в котором расположен опухоль). Гистологическое исследование удаленных ЛУ является наиболее точным методом оценки статуса лимфоузлов.

Но пациенткам на ранних стадиях (T1-2, опухоль ≤ 5 см) с клинически негативными подмышечными ЛУ (нет метастазов по данным пальпации, УЗИ, КТ) выполняется интраоперационная биопсия сигнального лимфоузла - БСЛУ. Смысл в этой процедуре — выяснить необходимость проведения тотальной лимфодиссекции, которая может привести к тяжелейшим последствиям в виде лимфедемы и лимфостаза.

Подмышечная лимфодиссекция - это иссечение подмышечных лимфоузлов, является стандартным подходом для пациенток с клинически положительными узлами (есть метастазы по данным пальпации, УЗИ, КТ). Подмышечные лимфоузлы по локализации разделяются на 3 уровня (нижние, средние и апикальные).

Решение о необходимости лимфодиссекции после БСЛУ основывается на том, что нам скажет патолог о взятых интраоперационно лимфоузлах:

🗶 Опухолевых клеток в ЛУ нет/есть изолированные опухоли клетки (≤0.2 мм, <200 клеток) -> проводить лимфодиссекцию не нужно.

🗶 Положительны 1 или 2 взятых при БСЛУ лимфоузла (метастазы) + опухоль ≤5см -> проводить лимфодиссекцию не нужно (не ожидали, да?). Производится органосохраняющая операция с обязательной последующей лучевой терапией, при которой облучается остаточная ткань молочной железы с захватом подмышечных ЛУ.

🗶 Положительны 1 или 2 взятых при БСЛУ лимфоузла (в них метастазы) + опухоль >5см -> нужно провести лимфодиссекцию или провести облучение подмышки после операции

🗶 Положительны ≥3 взятых при БСЛУ лимфоузлов -> провести лимфодиссекцию.

Эти данные основаны на культовом трайле ACOSOG Z-0011, завершившим эру тотальной лимфодиссекции у целой когорты пациенток.

Кит №3. Лучевая терапия

Облучение, как правило, проводится после хирургического лечения и направлено на уничтожение остаточных опухолевых клеток.

Мы в лучевой терапии разбираемся чуть лучше, чем кроты в авиации, так что подробнее об особенностях облучения рака молочной железы вам расскажет резидент ВШО 6 набора и лучевой терапевт Куба Кенжекулов.

Актуальная ли лучевая терапия при РМЖ?

Рак молочной железы относится к группе новообразований с умеренной радиочувствительностью. Крупные современные аналитические исследования подтверждают, что послеоперационная лучевая терапия имеет важнейшее значение, достоверно повышая частоту локального контроля, опухоль-специфическую выживаемость и 20-летнюю общую выживаемость на 8%.

Несмотря на новые технические возможности, лучевая терапия РМЖ и по сей день остается одной из наиболее сложных задач в радиационной онкологии, как по причине подвижности самого органа, так и из-за необходимости высокодозного облучения больших объемов тканей сложной конфигурации, расположенных в непосредственной близости от жизненно важных органов (сердце, аорта, пищевод).

Дополнение органосохраняющих операций послеоперационной лучевой терапией приводит не только к 3–5-кратному снижению риска локорегионарного рецидива, но и к достоверному абсолютному снижению 15-летней общей смертности пациенток на 3%, а опухольспецифической смертности — на 3,8% (возможно, вы здесь усмехнетесь и скажете, что подвергать себя облучению ради трех процентов - это бред, но в онкологии даже такие небольшие цифры иногда имеют значение).

Как мы облучаем?

В маммологии проводится облучение следующих локализаций:

• Всего объема оперированной молочной железы (whole breast)
• Ложа удаленной опухоли (boost)
• Регионарных лимфатических узлов
• Интраоперационное облучение, брахитерапия и т.п. (применяется не очень часто и по показаниям)

Стандартной методикой считается послеоперационная 3D-конформная дистанционная лучевая терапия, которая предполагает облучение всего объема оперированной железы (whole breast) с последующим локальным воздействием на ложе удаленной опухоли.

Применяя традиционный режим фракционирования (2 Гр ежедневно) СОД на весь объем железы доводят до 46–50 Гр.

РОД – разовая очаговая доза, то есть доза, которую получает опухоль за один сеанс. СОД — это суммарная очаговая доза. Простыми словами, это целевое (конечное) значение дозы облучения, которое нужно довести за определенное количество сеансов. То есть, чтобы рассчитать число сеансов для СОД 50 Гр при традиционной РОД - 2 Гр, мы 50 делим на 2, получаем 25 — это количество сеансов.

Локальное облучение продолжают до 60–66 Гр, используя либо дистанционную фотонную терапию, либо пучки высокоэнергетических электронов или брахитерапию. Подобный вариант лучевой терапии позволяет рассчитывать на 90–95% вероятность локального контроля заболевания.

Несмотря на в целом высокую эффективность послеоперационной лучевой терапии, нельзя не отметить не всегда достаточный косметический эффект такого лечения (например, развивается лучевой дерматит), а также реально существующий риск постлучевых осложнений со стороны легких и сердца.

При облучении всего объема молочной железы допустимо гипофракционирование с дозами 40–42,5 Гр за 15–16 фракций (гипофракционированние — это укороченные курсы лучевой терапии, при этом суммарная очаговая доза дается на опухоль за меньшее количество сеансов и увеличивается разовая очаговая доза). Однако укороченные курсы не желательны у молодых пациенток, а также при необходимости полихимиотерапии или облучения регионарных зон, что находит подтверждение здесь.

Какие стадии нужно облучать?

После органосохраняющей операции облучение всей молочной железы проводится обязательно, вне зависимости от стадии заболевания. При этом если обучение whole breast назначается всем, то лучевая терапия на ложе удаленной опухоли уже более опциональна и имеет свои показания: возраст менее 50 лет; положительные подмышечные ЛУ; Grade 3; васкулярная инвазия.

При II стадии заболевания с поражением лимфатических узлов (T1N1M0 и T2N1M0), когда органосохраняющее лечение по той или иной причине не проведено и пациентке сделали мастэктомию, целесообразность дополнительного лучевого воздействия сомнительна.

При III стадии заболевания после мастэктомии, а также во всех случаях положительного края резекции (R1) послеоперационная терапия обязательна.

С лимфатическими узлами все еще сложнее. При послеоперационной лучевой терапии у больных с местнораспространенным РМЖ (III стадия, а также IIb с поражением ≥4 подмышечных лимфатических узлов) в объем облучаемых тканей необходимо включать переднюю грудную стенку на стороне операции и все зоны регионарного лимфооттока.

Лечение проводят в режиме мелкого (2 Гр) фракционирования дозы до СОД на грудную стенку 50 Гр, а на зоны регионарного лимфооттока — 44–50 Гр.

Облучение подключичных и надключичных ЛУ проводят при положительных лимфоузлах (но не всегда — там есть свои сложности) и при Т3-4 стадии. Иногда лимфоузлы облучают при мастэктомии и на более ранних стадиях — это зависит от наличия или отсутствия соответствующих факторов риска.

Радикальная лучевая терапия

Проведение радикальной лучевой терапии возможно в случае отказа от операции по причинам, не связанным с распространенностью опухолевого процесса. При этом в облучаемый объем включают всю пораженную молочную железу с подлежащими тканями грудной стенки, а также группы аксиллярных, парастернальных и надключичных лимфатических узлов.

СОД на всю пораженную железу доводят до 60–66 Гр за 30–33 ежедневных фракции по 2 Гр, с последующим локальным увеличением СОД на зону первичной опухоли до 74–80 Гр. Доза на надподключично-подмышечную область обычно составляет 54–56 Гр, а остаточные лимфатические узлы облучают дополнительно до 64–66 Гр.

Это не является альтернативой хирургическому лечению — операция все равно является максимально надежным и эффективным методом лечения, но это все равно лучше, чем отказ от какой-либо терапии.

Паллиативная лучевая терапия

На зону первичного поражения у больных с диссеминированной опухолью показана в случае прогрессирования локального процесса, угрожающего или сопровождаемого нарастанием отека, плексита, распадом и кровотечением. Методики паллиативного облучения отличаются от радикальной лучевой терапии большим разнообразием разовых очаговых доз (от 2 до 6 Гр) и несколько меньшими эквивалентными локальными СОД (как правило, не более 66–70 Гр).

Итак, мы познакомились с понятием люминального рака молочной железы, выяснили, как его обнаружить и выяснили основные методы лечения. Во второй части мы поговорим о терапии люминального РМЖ более подробно, раскроем все секреты режимов лечения, погрузимся в гормональную терапию и подведем итоги всей этой истории.

А пока — время вспомнить все то, что мы обсудили в этой статье (если вдруг вы уже успели забыть или вам лень читать). Вперед!

Итоги

• Рак молочной железы - лидер по встречаемости и смертности у женщин
  Сегодня рак молочной железы стадируется по AJCC 8, учитывая биологические свойства опухоли
• Основываясь на ER-, PR - статусе, Ki67, HER2 - статусе, выделяют люминальный А и люминальный В подтипы рака молочной железы, а еще — нелюминальный, HER+ и трижды негативный РМЖ.
• Люминальный А встречается чаще всего, плюс — это самый благоприятный подтип с точки зрения прогноза.
• Лечение РМЖ, в том числе люминального, основывается на трех принципах: хирургическом подходе, лучевой терапии и лекарственных методах
• Неоадъювантная лекарственная терапия РМЖ (до операции) имеет несколько задач, главной из которых является перевод опухоли из нерезектабельного состояния в резектабельное, что дает нам возможность провести органосохраняющую операцию. Кроме того, чем лучше ответ на лечение до операции, тем выше выживаемость и эффективность лечения в целом.
• Адъювантная терапия (после операции) включает как химиопрепараты, так и гормональные лекарства и главной своей задачей ставит борьбу с микрометастазами и улучшение прогноза заболевания. Проведение адъювантной терапии снижает риск рецидива и гибели от рака.
• Хирургия рака молочной железы нацелена на максимально возможное сохранение здоровых тканей (органосохраняющие операции). Биопсия сигнальных лимфоузлов - крайне важная и актуальная процедура, позволяющая избежать излишней лимфодиссекции и связанных с ней неприятных явлений.
• Лучевая терапия рака молочной железы может быть как дополнением (очень важным) к хирургии - после органосохраняющих операций или при пораженных лимфатических узлах, так и основным методом лечения (паллиативное облучение).

Оставляйте свои мысли, предложения и пожелания в комментариях, пишите в личные сообщения HSO talks и делитесь с нами обратной связью — мы будем очень рады сделать наши статьи лучше:) До встречи во второй части!