Онкодайджест, май

FDA одобрили ниволумаб для адъювантной терапии рака пищевода

20 мая 2021 года FDA был зарегистрирован PD-1 ингибитор ниволумаб для пациентов с полностью резецированным раком пищевода и гастроэзофагеального перехода при условии проведения химиотерапии в качестве неоадъювантной.

Эффективность такого лечения была подтверждена в исследовании CHECKMATE-577. Мы подробно рассказывали о нем в нашем предыдущем дайджесте.

Ниволумаб в рамках исследования назначался один раз в две недели в дозировке 240 мг в течение 8 циклов с последующим переходом на 480 мг раз в четыре недели. Важным условием был тот факт, что в исследование попадали пациенты с резидуальным опухолевым процессом после неоадъювантной химиолучевой терапии. Первичной конечной точкой была обозначена безрецидивная выживаемость.

• В итоге в группе ниволумаба БРВ была статистически значимо выше по сравнению с плацебо (22.4 мес vs 11.0 мес). Риск прогрессирования у пациентов в экспериментальной группе был ниже контрольной на 31% (HR = 0.69). Эффект сохранялся вне зависимости от PD-L-статуса опухоли.

Осложнения 3 или 4 степени наблюдались у 34% пациентов в группе ниволумаба по сравнению с 32% в группе плацебо. Серьезные осложнения возникли у 30% пациентов в каждой из групп. Наиболее частыми побочными явлениями любой степени, считавшимися связанными с лечением, в группе ниволумаба были утомляемость (17%), диарея (17%), зуд (10%) и сыпь (10%).

Результаты CHECKMATE-577 показывают, что применение иммунотерапии позволяет существенно отдалить рецидив у пациентов с раком пищевода, который славится одним из самых неблагоприятных прогнозов из всех онкологических заболеваний.

FDA зарегистрирован KRAS-ингибитор соторасиб для терапии рака легкого

28 мая 2021 года FDA был зарегистрирован KRAS-ингибитор соторасиб для пациентов с метастатическим НМРЛ и мутацией KRAS G12C, получивших как минимум одну линию системной противоопухолевой терапии.

Эффективность соторасиба была подтверждена в исследовании CodeBreak 100. Мы подробно рассказывали о нем в нашем февральском дайджесте.

В рамках исследования соторасиб назначался перорально в дозе 960 мг в сутки, назначали его как пациентам с прогрессированием на фоне химиотерапии, так и иммунотерапевтического или таргетного (при мутациях EGFR, ALK или ROS1) лечения. Конечная точка была обозначена как частота объективных ответов. В итоге:

• ЧОО составила 37,1% (95% CI = 28.6%–46.2%).
• Из 124 пациентов у 46 получили подтвержденный ответ (из них - 3 полных), 80,6% пациентов достигли контроля заболевания.
• Среднее время ответа составило 1,4 месяца, а средняя продолжительность ответа - 10 месяцев.
• Медиана ВБП составила 6,8 месяца.

Связанные с лечением побочные явления любой степени возникли у 88 пациентов (69,8%) и привели к прекращению лечения у 9 пациентов (7,1%). Побочные эффекты 3 степени были зарегистрированы у 25 (19,8%) пациентов, наиболее частыми из которых стали повышение уровня АЛТ, АСТ и диарея (кстати, наш первый гайд по сопроводительной терапии посвящен именно ей). Смертей, связанных с лечением, не было.

Про лечение немелкоклеточного рака легких с редкими драйверными мутациями мы рассказывали на одном из наших вебинаров. Кажется, у нас скоро появится материал для новой лекции, а пока — посмотрите наши предыдущие материалы на эту тему:

Регистрация соторасиба открывает новые возможности в лечении пациентов с раком легкого на второй и последующих линиях, которым до появления этого препарата была показана только химиотерапия. На данный момент препарат не зарегистрирован в РФ.

FDA одобрили пембролизумаб в рамках терапии HER2-положительного рака желудка

5 мая 2021 года FDA был одобрен PD-1 ингибитор пембролизумаб в комбинации с трастузумабом и химиотерапией для пациентов с метастатическим HER2-положительным раком желудка в первой линии лечения.

Поводом для регистрации послужили предварительные результаты исследования KEYNOTE-811. Пациенты были разделены в соотношении 1:1 на группы, получающие пембролизумаб (200 мг), трастузумаб (8 мг в нагрузочной дозе, затем 6 мг/кг) и химиотерапию, состоящую из 5-ФУ (или капецитабина) и цисплатина либо группу контроля, где вместо пембролизумаба давали плацебо. Лечение проводилось до двух лет или до прогрессирования. Исследование было двойным слепым, конечная точка обозначена как выживаемость без прогрессирования и ОВ, однако данные пока были представлены только по частоте объективных ответов.

• ЧОО составила 74% в группе пембролизумаба и 54% в группе плацебо (р = <0.0001)
• Медиана продолжительности ответа достигла в экспериментальной группе 10.6 мес по сравнению с 9.5 мес в контрольной

Частота и спектр побочных эффектов на терапии исследователями пока не раскрывается, но указывается, что лечение переносилось хорошо и спектр токсичности был «приемлимым».

Теперь к сочетанию химиотерапии и трастузумаба, которое было единственной рабочей опцией лечения для этой когорты пациентов (см. TOGA trial), добавилась еще и иммунотерапия. Несмотря на то, исследование и одобрение вызывают ряд вопросов, эта схема лечения, по всей видимости, в скором времени войдет в клиническую практику.

FDA зарегистрирован новый EGFR-ингибитор для лечения пациентов с метастатическим раком легкого

21 мая 2021 года FDA был одобрен препарат амивантамаб (торговое название Рибревант) для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR в 20 экзоне после прогрессирования (или просто лечения) на фоне платиносодержащей химиотерапии.

Про лечение рака легкого с EGFR мутацией мы рассказывали на нашем вебинаре по драйверным мутациям НМРЛ — самое время его пересмотреть:

Регистрация произошла после публикации предварительных данных однорукавного исследования II фазы CHRYSALIS, в котором принял участие 81 пациент. Контрольной точкой была частота объективных ответов.

• ЧОО в группе амивантамаба составила 40%
• Медиана продолжительности ответа достигла 11.1 мес, 63% сохраняли ответ на лечение полгода и более

Наиболее частыми нежелательными эффектами на фоне лечения были сыпь, инфузионные реакции, миалгия, тошнота и одышка. В целом переносимость препарата была обозначена, как приемлимая.

Как и в предыдущем случае, исследование, равно как и одобрение FDA вызывают вопросы, так что будем ждать публикации полной статьи. Кроме того, не совсем понятно, для кого подойдет это исследование. Амивантамаб не зарегистрирован в РФ.

Девятинедельный адъювантный трастузумаб так же эффективен, как однолетний для пациенток с HER2+ РМЖ низкого и среднего риска

Проведение короткого курса (3 введения) адъювантной терапии трастузумабом равноэффективно с точки зрения выживаемости по сравнению с классическим однолетним курсом лечения для пациенток с ранним раком молочной железы низкого и среднего риска рецидива.

Эти данные были получены по результатам исследования Short-HER, итоги которого были представлены на ESMO Breast Cancer Congress 2021. Исследование дизайна non-inferiority включало 1.254 пациентки, получающих адъювантную ХТ (АС-Т либо ЕС-Т в группе однолетнего лечения или FEC в группе короткого) с последующим 9-недельным или однолетним трастузумабом. В качестве предела non-inferiority был установлен HR, равный 1.29.

Про типы клинических исследований, кстати, можно узнать из лекции Никиты Бурлов — там и non-inferiority есть:

При этом пациентки были разделены на три категории по степени риска рецидива:

— Низкий риск (размер опухоли менее 2 см, N0)
— Средний риск (размер опухоли менее 2 см, 1-3 положительных л/у либо опухоль более 2 см и 0-3 положительных л/у)
— Высокий риск (любой размер опухоли и более 4 положительных л/у)

Результаты исследования после шестилетнего периода наблюдения получились такими:

• Безрецидивная выживаемость для всех пациентов составила 88% в группе длинного трастузумаба и 85% в группе короткого (HR — 1.13 CI 0.89-1.42).
• В группе низкого риска 5-летняя БРВ достигла 91% vs 91% в обеих когортах, в группе среднего — 89% vs 88%
• Общая выживаемость составила 90% в группе короткого лечения по сравнению с 91% в группе длительного

При этом кардиотоксичность в группе короткого трастузумаба была значительно меньше — последствия для сердца 2 выше степени в группе 9-недельного лечения составили 4.3% по сравнению с 13.1% в когорте однолетней терапии.

Узнать все о кардиотоксичности онкологических пациентов можно в нашей статье из цикла Supportive guide — прочитать ее можно здесь

Таким образом, укороченная адъювантная терапия трастузумабом может быть допустимой опцией для некоторых пациенток с ранним раком молочной железы.

Поддерживающая терапия рукапарибом увеличивает выживаемость пациентов с BRCA+ раком поджелудочной железы

Применение PARP-ингибитора рукапариба (не зарегистрирован в РФ) в качестве поддерживающей терапии в первой линии лечения платиночувствительного BRCA1 или 2 или PALB-положительного рака поджелудочной железы после минимум 16-недельной ХТ увеличивает показатели выживаемости без прогрессирования.

Такие результаты были получены в исследовании II фазы, опубликованном недавно в Journal of Clinical Oncology. В рамках одноцентрового клинического испытания Университета Пенсильвании 42 человека (27 с мутацией BRCA2, 7 — с мутацией BRCA1, 6 — с мутацией PALB2 и еще двое с соматическими вариантами) получили сначала 16-недельный курс платиносодержащей терапии а затем были переведены на поддержку рукапарибом (600 мг 2 раза в сутки). Первичной конечной точкой послужила выживаемость без прогрессирования.

• 1-летняя ВБП достигла 54%, 6-месячная — 59.5%
• Медиана ВБП составила 13.1 мес
• Медиана общей выживаемости составила 23.5 месяца
• ЧОО достигла 41% (у трех пациентов даже был полный ответ)

Самыми частыми побочными эффектами лечения были анемия, тошнота, гепатотоксичность и слабость. Частота нежелательных явлений 3 степени, требующая остановки лечения, составила лишь один случай (из-за слабости). Однако к редукции исследователи прибегали в 20% случаев.

Узнать больше про гепатотоксичность онкологических пациентов можно в нашей статье — она ждет вас вот тут

Учитывая низкие показатели выживаемости и негативный прогноз для рака поджелудочной железы, применение рукапариба в когорте BRCA/PALB-положительных пациентов может существенно улучшить их шансы на длительное и успешное лечение.

Комбинации PD-1 ингибитора и ипилимумаба после прогрессирования на моноиммунотерапии эффективна при метастатической меланоме

В мае вышло сразу два исследования, целью которых было проверить, насколько эффективным может оказаться назначение комбинированной иммунотерапии после прогрессирования на PD-1 ингибиторах в случае метастатической меланомы кожи. Оба исследования показали, что такая опция является приемлимой и достаточно эффективной.

Первое опубликовали в Journal of Clinical Oncology — в этом исследовании II фазы пациентам назначали пембролизумаб (200 мг раз в три недели) и низкодозный ипилимумаб (1 мг/кг) в течении четырех курсов с последующей поддержкой пембролизумабом. Второе вышло в The Lancet — ретроспективный обзор собирал данные об эффективности ипилимумаба в монотерапии или в комбинации с PD-1 ингибитором. В обеих исследованиях принимали участие пациенты, для которых моноиммунотерапия первой линии (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб) оказалась неэффективной.

• В первой статье частота ответов на лечение достигла 29% (7.2% — полные ответы). Медиана продолжительности ответа составила 16.6 мес.
• Что касается выживаемости, медиана ВБП в первом исследовании достигла 5 месяцев, а общая выживаемость — 24.7 мес
• Во втором исследовании ЧОО составила 31% в группе PD-1 ингибиторов и ипилимумаба по сравнению с 13% в когорте терапии ипилимумабом. Частота полных ответов в группе комбинированной терапии достигла 11%
• Медиана ОВ во первой группе достигла 20.4 мес по сравнению с 8.8 мес в группе ипилимумаба. Медиана ВБП — 3.0 мес vs 2.6 мес (HR = 0.69, 95% CI = 0.55–0.87, P = .0019)

В обеих исследованиях токсичность терапии была умеренной — НЯ 3-4 степени отмечались в 27% случаев (первая статья) и 31% случаев (вторая статья).

Учитывая высокую токсичность комбинации ниволумаб + ипилимумаб, часто лечение меланомы начинается с моноиммунотерапии PD-1 ингибитором. Оба исследования показывают, что даже после прогрессирования на таком лечении пациенту можно назначить комбинированную иммунотерапию — и она будет работать.

Новый PD-1 ингибитор синтилимаб в комбинации показывает эффективность в лечении метастатического рака легкого

Добавление синтилимаба к платиносодержащей химиотерапии и гемцитабину эффективнее, чем химиотерапия в качестве первой линии системного лечения неоперабельного и/или метастатического плоскоклеточного рака легкого.

Такие результаты были получены по данным исследования III фазы ORIENT-12, опубликованного в Journal of Thoracic Oncology. Синтилимаб сравнивался с плацебо в комбинации с химиотерапией, все пациенты имели плоскоклеточный тип опухоли. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования.

• За период наблюдения в 12.9 мес, риск прогрессирования заболевания для пациентов в группе синтилимаба был ниже на 47% (hazard ratio = 0.536 [95% confidence interval: 0.422–0.681], p < 0.00001)

Частота нежелательных явлений 3 степени и выше в исследовательской группе составила 86% по сравнению с 83% в группе контроля. Осложнения, приведшие к смерти, развились в 4.5% и 6.7% соответственно.

Возможно, появление на рынке нового PD-1 ингибитора повлияет на ценовые характеристики иммунотерапии и сделает это лечение более доступным. В любом случае, мы будем с интересом наблюдать за подобными исследованиями.

Добавление атезолизумаба к адъювантной терапии раннего рака легкого снижает риск рецидива

Сочетание адъювантной химиотерапии и PD-L1 ингибитора атезолизумаба повышает безрецидивную выживаемость по сравнению наблюдением для пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Такие предварительные результаты исследования IMpower110 были представлены на подготовительной сессии к ASCO Annual Meeting 2021. В исследование были включены пациенты IB-IIIA стадии после радикального лечения. В качестве химиотерапии выступали цисплатин с пеметрекседом/доцетакселом/гемцитабином или винорельбином.

• Пациенты в групппе атезолизумаба имели на 34% ниже риск рецидива или гибели по сравнению с теми, кто просто наблюдался
• Эффективность была достигнута среди пациентов с экспрессией PD-L1 более 1%

Пациенты в когорте иммунотерапии получили 16 доз атезолизумаба. Побочные эффекты любой степени встречались в 92.7% случаев в исследовательской группе по сравнению с 70.7% в группе контроля.

Таким образом, иммунотерапия продолжает выходить за пределы исключительно паллиативного лечения и постепенно поглощает послеоперационные опции терапии.

Стереотаксическая лучевая терапия работает для метастазов в ствол головного мозга

Стереотаксическая радиохирургия для метастазов рака в ствол головного мозга является эффективной и безопасной, более того — ее использование дает такие же результаты, как СТЛТ для метастазов в другие отделы мозга.

Такие выводы были сделаны по результатам мета-анализа, опубликованного недавно в JAMA Oncology. Было проанализировано 32 ретроспективных исследования, включающих в общей сложности 1446 пациентов.

• Локальный однолетний контроль достиг 86%, а ЧОО — 59%
• При этом значительное улучшение самочувствия было достигнуто в 55% случаев
• 1-летняя выживаемость составила 33%, а двухлетняя — 13%. При этом гибель непосредственно от метастазов в ствол ГМ наблюдалась всего в 2.7% случаев.

Кроме того, исследователи сравнили эффективность терапии метастазов в ствол головного мозга с данными лечения других отделов ГМ. Частота смертей от неврологических причин была практически равной (24% vs 22%), равно как и вероятность достижения локального контроля (86% vs 81%).

Результаты мета-анализа показывают, что гамма-нож может эффективно бороться с метастатическим поражением ствола головного мозга, что способно спасти многих пациентов от фатальных неврологических осложнений.