ScreeningTales #3: рак молочной железы (Часть 1)
Скрининг рака молочной железы — тема обширная и очень сложная. Несмотря на множество исследований и большой ассортимент методов, в этой сфере нет единого мнения, а споры о возможной необходимости скрининга продолжаются по сей день.
Почему же все не так гладко и очевидно? Как исследовалась эта тема на протяжении последних десятилетий? Работает ли в итоге скрининг рака молочной железы и как? На эти вопросы мы постараемся ответить в нашей статье.
Первая часть будет посвящена истории скрининга и предпосылкам к его развитию: мы обсудим суть скрининговых мероприятий, пройдемся по ключевым исследованиям и изучим их результаты. Во второй части мы поговорим о методах скрининга и современных рекомендациях по его проведению для различных групп населения. Поехали!
Содержание
- Что такое скрининг?
- Почему важно знать о скрининге рака молочной железы?
- История скрининга рака молочной железы
- Результаты самых известных исследований
- Работает ли скрининг рака молочной железы?
- Что еще почитать
Что такое скрининг?
Для начала вспомним, что такое скрининг и с чем его едят. Скрининг - это выявление лиц с ранней бессимптомной стадией заболевания. Как вы понимаете, чем меньше опухолевая масса, тем сложнее ее найти, а тем более - отличить от других патологий. Соответственно, дело это непростое и требующее ответственности со стороны медицинского сообщества.
Важно понимать, что скрининг осуществляется на огромной популяции людей, которых ничего не беспокоит, и, скорее всего, большая часть из них - совершенно здоровые люди. Поэтому перед проведением такого массового мероприятия взвешиваются возможная польза и возможный вред, чтобы не получилось “хотелось как лучше, а получилось как всегда”.
Возможная польза:
- Можем предложить больший спектр методов лечения
- Эти методы будут менее инвазивны
- Раннее лечение позволит облегчить течение болезни
- И, самое главное, снизить смертность
Возможный вред:
- Определим болезнь у части здоровых людей (ложноположительные результаты).
При этом дальнейшая биопсия - это инвазивная процедура, которая может быть достаточно болезненной, да и не всегда безопасной. Что уж тут говорить о потраченном времени, мучительном страхе перед подозреваемой болезнью и прочих страданиях и нервах...
- Скажем части больных людей, что они здоровы (ложноотрицательные результаты)
Чем это чревато? Пациент может быть так уверен в отсутствии болезни, что не обратится к врачу при появлении симптомов и пропустит ту стадию болезни, когда полное излечение все еще доступно.
- Найдем доброкачественные опухоли, которые никогда бы не привели к смерти пациента.
- Определим злокачественную опухоль, а пациент с большой вероятностью через пару лет умрет от другого заболевания (гипердиагностика)
- Потратим кучу денег из карманов налогоплательщиков или самих потенциальных пациентов
Соблюдение этого баланса в сторону максимально возможной пользы - исключительно важная и сложная вещь. Взять хотя бы тот факт, что исследование эффективности маммографии (одного метода!) потребовало проведения не одного крупного исследования, участия нескольких стран, 650 тысяч женщин и полвека работы с анализом данных.
Почему важно знать о скрининге рака молочной железы?
Рак молочной железы (далее РМЖ) - наиболее частое злокачественное заболевание среди женщин во всем мире. РМЖ стоит на пятом месте причин смерти от рака у женщин, а в развивающихся странах - на первом.
Такие высокие показатели смертности в развивающихся странах объясняются, главным образом, отсутствием программ по раннему выявлению, что приводит к значительному проценту женщин, у которых РМЖ обнаруживается на поздних стадиях, а также недостатком надлежащих средств и оборудования для диагностики и лечения.
Чтобы не быть голословными, сравним пятилетнюю выживаемость для женщин разных возрастных групп и с разными стадиями заболевания (средняя степень дифференцировки, her2-/HR+):
Метаанализ восьми крупных рандомизированных клинических исследований показал, что скрининг рака молочной железы снижает относительный риск смерти на 14% для женщин 50-59 лет и на 33% для женщин 60-69.
Но, к сожалению, не все так просто. Чтобы понять все подводные камни скрининга РМЖ, нам нужно будет погрузиться в его историю, которая началась более 100 лет назад.
История скрининга рака молочной железы
В 1913 году берлинский хирург Альберт Саломон (ревностный сторонник мастэктомии) впервые попытался использовать рентгенографию как метод визуализации ранних стадий РМЖ. Он делал рентгеновские снимки удаленной груди и пытался найти признаки рака; таким образом, в его коллекции набралось почти 3000 снимков. Он обнаружил на них микроскопические гранулы кальция, откладывающиеся в опухолевой ткани, и скопления злокачественных клеток, напоминающие рачков.
Следующим шагом было бы применение рентгенографии перед операцией, но, спасаясь от нацистов и концентрационных лагерей, Саломон скрылся в подполье вместе со своими снимками, а маммография (так он назвал свою методику) канула в лету.
К сожалению, в эру радикальной мастэктомии, никто этого даже не заметил: и крупные, и очень маленькие очаги лечились одинаковыми радикальными (и калечащими) операциями, поэтому и необходимость раннего выявления не казалась необходимой.
Маммография существовала лишь в некоторых странах Европы и не вызывала никакого интереса у врачей до тех пор, пока после результатов первых крупных исследований холстедовская мастэктомия не “пошатнулась на пьедестале” и не появилось осознания того, что тактика лечения должна отличаться при разных стадиях заболевания, а не всегда представлять собой калечащее вмешательство.
В 1952 году Папаниколау убедил NCI (National Cancer Institute) провести масштабное клиническое испытание собственной методики выявления рака шейки матки. Успех этой кампании привел к закономерному вопросу: можно ли обнаружить и другие виды рака на первых ступенях развития? Таким образом, начались массовые испытания маммографии как скринингового метода для выявления РМЖ.
Рандомизированные клинические испытания
Каждое из исследований, проведенных для оценки эффективности маммографии, имело свои недостатки и ограничения — идеальный способ оценить эффективность скрининга так и остался в умах врачей. В первую очередь, испытания скрининга отличаются в постановке вопросов и полученных результатах. В некоторых из них субоптимальные методы рандомизации, в других количество участников менялось с годами. Давайте разберем более подробно некоторые из них.
Health Insurance Plan (HIP)
Зимой 1963 года трое исследователей: Луис Венет, Сэм Шапиро и Филипп Стракс решили провести первое рандомизированные проспективное испытание для оценки эффективности маммографии. У каждого из них была своя цель, но особенно горькой она была у Стракса: от рака молочной железы умерла его жена.
В их статистическую группу вошли женщины из Нью-Йорка и пригородов, которые попали в программу «План страхования здоровья» (программа предоставляла жителям Нью-Йорка услуги медицинского страхования по месту работы). Женщины отказывались приходить в специализированные центры, и ученым пришлось оборудовать передвижной фургон в центре Манхэттена, убеждая их провести исследование во время обеденного перерыва.
В 1971 году исследователи начали получать первые данные. В испытаниях приняли участие 62 тысячи женщин, примерно половине из которых проводилась маммография. За прошедший период в исследуемой группе погибла 31 женщина, а в контрольной - 55. Абсолютное число спасенных женщин получилось небольшим, зато процентное соотношение снизилось почти на 40%.
Всеобщий энтузиазм был огромным. Только вот через некоторое время обнаружилось, что исследователи не учли одну деталь: в группах были женщины, которым РМЖ был поставлен еще до начала исследования (для этих пациенток скрининг был бесполезным мероприятием). Шапиро начал исключать их из исследуемых групп, но так как контрольная группа была «виртуальной» и женщины не знали о своем участии в испытании, адекватность такого отсева оценить достаточно сложно.
Так или иначе, испытания начали проводиться и в других странах, что стало походить на гонку вооружений. В 1982 году исследователи опубликовали результаты HIP — первого рандомизированного исследования скрининга РМЖ:
- за 10 лет наблюдения после первого скрининга в исследуемой группе погибло на 30% женщин меньше, чем в контрольной
- после 14 лет наблюдения разница эта уменьшалась
- наиболее сомнительной разница была для женщин моложе 50 лет
Malmö Mammographic Screening Trial (MMST)
Город Мальмё стал идеальным местом для проведения испытания: минимальный уровень миграции в связи с экономическим кризисом, а также единственная клиника, занимающаяся заболеваниями молочной железы. На испытание записалось 42 тысячи женщин. В 1988 году, через 12 лет после начала испытания были обнародованы первые результаты.
В скрининговой группе было диагностировано 588 случаев РМЖ (умерло 63 человека), а в контрольной - 447 (умерло 66). Относительный риск гибели при этом был ниже в группе скрининга всего на 4% (RR = 0.96), а доверительный интервал включал значения от 0,68 до 1,36. Другими словами, статистически значимой разницы при этом получено не было, однако исследователи подчеркивали тенденцию к снижению риска смерти у пациенток старше 55 лет (риск смерти был ниже на 20%, но так же не достиг статистически значимой разницы).
Подробнее про доверительный интервал и статистическую значимость можно узнать из нашей статьи, посвященной этому разделу статистики
Edinburgh
Испытания в Эдинбурге (1979 год) обернулись сущим кошмаром. Этот город, разделенный на сотни изолированных врачебных практик, не подходил для проведения столь масштабного мероприятия. Врачи распределяли женщин в группы скрининга и контроля совершенно произвольно. А иногда женщины сами выбирали, куда записываться, переходили из одной группы в другую. Все это делало невозможной адекватную интерпретацию результатов.
После 7 лет наблюдения снижение смертности достигло 17%, но статистически значимой разницы получено в итоге не было. Это исследование стало еще одним ударом по развивающейся теорией скрининга.
Canadian National Breast Screening Study (CNBSS-1)
Летом 1980 года в Канаде начали широко разрекламированную кампанию набора 39 тысяч женщин для прохождения маммографии. Когда женщина приходила в 1 из 15 специализированных центров, ей задавали несколько предварительных вопросов, осматривали медсестра и хирург и только после этого рандомизировали путем чередования строк в реестре. То есть рандомизация происходила после того, как медработники узнавали медицинскую историю женщины, что не предусматривалось исходным протоколом.
Такое незначительное изменение полностью загубило испытания. Женщины с аномалиями в груди или лимфатических узлах, историей рака молочной железы гораздо чаще попадали в скрининговую группу.
Неудивительно, что результаты исследования оказались отрицательными: в скрининговой группе от РМЖ умерло больше женщин (180 из 666 диагностированных, всего участниц 44 925), чем в контрольной (171 из 524 диагностированных, всего участниц 44 910).
Также испытания были скомпрометированы низким качеством маммографии. Эти фундаментальные проблемы делают результаты ненадежными, а сами результаты не должны использоваться при разработке клинических рекомендаций.
В итоге по данным исследования выяснилось, что ежегодная маммография для женщин 40-59 лет не снижает риск смерти от рака молочной железы, а 22% (106/484) случаев инвазивного рака молочной железы, диагностированного за счет скрининга, были оценены исследователями как гипердиагностика.
Работает ли в итоге скрининг рака молочной железы?
В общей сложности, было проведено 8 крупных рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие более 650 тысяч женщин. Ни один другой рак не стал предметом такого интенсивного изучения и таких горячих споров. Было опубликовано множество обзоров и выводов, интерес к которым был велик как со стороны медицинского сообщества, так и мировой общественности.
Что не менее важно, большинство исследований были проведены до широкого распространения более продвинутой технологии проведения цифровой маммографии, современной адъювантной терапии и наступления эпохи таргетного лечения.
Несмотря на огромное количество споров, скрининг РМЖ методом маммографии признан эффективным в определенных возрастных группах. Метаанализ USPSTF показал, что снижение смертности от рака молочной железы среди женщин, приглашенных на скрининг, составило:
- 15% для женщин в возрасте 39-49 лет,
- 14% для женщин в возрасте 50-59 лет
- 32% для женщин в возрасте 60-69 лет
При этом соответствующие цифры, необходимые для приглашения на скрининг, чтобы предотвратить 1 смерть от рака молочной железы составили 1 904, 1 339 и 377 соответственно.
Нет исследований, которые бы напрямую сравнивали эффект различных скрининговых интервалов. HIP, Age и CNBSS брали разницу в 12 месяцев, Gothenburg - 18 месяцев, а Two county от 24 до 36 месяцев. Тем не менее, наиболее частый скрининговый интервал подразумевает 24 месяца. Считается, что более короткий срок улучшает эффект, но и несет за собой риск потенциального вреда.
Где еще почитать?
- DeVita, Hellman, and Rosenberg’s “Cancer. Principles and Practice of Oncology”
- Cиддхартха Мукерджи “Царь всех болезней. Биография рака”
- Breast Cancer: ESMO Essentials for Clinicians
- Прекрасные лекции ВШО по скринингу и диагностике РМЖ от Александра Петрачкова и скринингу от Ольги Лопушанской.