Supportive guide #10: Кожная токсичность

Олеся Кузнецова

Сегодня речь пойдет об органе, который постоянно находится на виду. Не заметить его поражение и не уделить этому пост в блоке по поддерживающей терапии было бы просто преступлением. Да, не только проблемы с состоянием внутренних органов пациента могут заставить врача-онколога задуматься об отмене проводимой терапии. Проявлений кожной токсичности, вызванной системной противоопухолевой терапией, великое множество: начиная с пубертатоподобной акнеподобной сыпи на лице и теле и заканчивая тяжелыми повреждениями на кончиках пальцев.

Усаживайтесь поудобнее, сейчас мы рассмотрим основные группы химио- и таргетных препаратов, которые способны вызывать поражение кожи (сразу скажем — иммунотерапию мы тут трогать не будем, она заслуживает отдельной статьи). После прочтения нашего поста вы будете понимать, как правильно найти, профилактировать и купировать проявления кожной токсичности, а главное — убедитесь, что тема эта очень важна и актуальна для всех. Вперед!

Содержание

1. Поражение кожи при терапии ингибиторами EGFR
   — Как проявляется?
   — Почему возникает?
   — Как лечить?

2. Поражение кожи при терапии ингибиторами тирозинкиназ
— Что такое ладонно-подошвенный синдром?
— Как понять, что происходит?
— Факторы риска ЛПС
— Как лечить ЛПС?

3. Еще больше кожной токсичности
— Гиперпигментация кожи
— Фотосенсибилизация
— Поражение ногтей

4. Что из этого всего надо запомнить?

5. Что еще почитать и посмотреть?

Поражение кожи при терапии ингибиторами EGFR

Ингибиторы рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR) – группа препаратов, нашедших свое применение в лечении рака легкого, ободочной кишки, карцином головы и шеи, поджелудочной железы и многих других локализаций.

К препаратам, блокирующим активацию сигнального пути через этот рецептор, относятся как моноклональные антитела (цетуксимаб, панитумумаб, пертузумаб), так и ингибиторы тирозинкиназ (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, лапатиниб и т.д.)

Благодаря целенаправленному действию, таргетные препараты редко вызывают побочные эффекты, столь знакомые нам по цитостатикам. Но это, к сожалению, не делает их совсем безопасными.

Гораздо чаще наблюдаются явления, связанные с нарушением передачи физиологических сигналов в коже (Почему кожа? Никто толком не знает. Существует гипотеза, что это связано с ее высоким пролиферативным потенциалом). Это выводит EGFR-ингибиторы на почетное место среди лидеров по кожной токсичности в арсенале онкологических препаратов.

При начале терапии ингибиторами EGFR необходимо помнить об основных проявлениях ассоциированной с ними кожной токсичности, а также своевременно предупреждать пациента о возможности их возникновения. По срокам проявления (в порядке убывания) мы можем обнаружить на человеке:

● Акнеподобную сыпь (папуло-пустулезного типа)

● Сухость кожи, трещины

● Кожный зуд

● Паронихии

● Трихомегалию, гипертрихоз

Для лучшего запоминания наши англоязычные коллеги используют акроним «PRIDE-синдром»:

P – papulopustules + paronychia

R – regulatory abnormalities of hair growth

I – itching

D – dryness

E – epidermal growth factor receptor inhibitors

Пойдем по порядку.

Как проявляется токсичность?

Наиболее ранним и частым проявлением EGFR-ассоциированной токсичности является акнеподобная сыпь. Она появляется у 2/3 пациентов, тяжелое течение зафиксировано в 10-20% случаев, что является достаточно высоким показателем даже по сравнению с самыми агрессивными цитостатиками. Сыпь следует ожидать через 2-3 недели от начала лечения.

По своим характеристикам это папуло-пустулезное поражение (напомним: в папуле еще нет гнойного наполнения, а в пустуле –есть), которое нередко сопровождается еще и зудом. Чаще всего поражаются открытые участки кожи, подверженные инсоляции: кожа лица, волосистой части головы, зона декольте, спина, руки.

1 of 3

Однако следует знать, что расстраивающая пациента сыпь может быть обнадеживающим показателем для его лечащего врача. К моменту прочтения вами данного текста онкологами всего мира было собрано достаточное количество доказательств, свидетельствующих о том, что проявление кожной токсичности на фоне приема анти-EGFR препаратов – маркер эффективности проводимой терапии.

Вот, например, данные исследования FIRE-3, посвященного применению EGFR-ингибиторов при раке ободочной кишки:

А в еще одном мета-анализе было показано, что появление кожной сыпи при лечении анти-EGFR ингибиторами у пациентов с немелкоклеточным раком легкого является достаточно убедительным прогностическим фактором ответа на лечение. Пациенты с наличием данного нежелательного (или желательного?) явления имеют более длительную безрецидивную и общую выживаемость. Вряд ли это способно утешить покрытого сыпью человека, но все же.

К тому же, к облегчению пациентов, интенсивность этих воспалительных изменений обычно снижается через 2-4 месяца терапии. А через 4-6 недель после отмены терапии проходит совсем, не оставляя последствий. Однако акне дело не ограничивается: к поздним проявлениям токсичности относятся сухость кожи, появление трещин, паронихии, что также снижает качество жизни наших пациентов.

Оценка распространенности процесса осуществляется по уже знакомой нам шкале CTCAE v5. В зависимости от степени поражения принимается решение о том, как лечить пациента в каждом конкретном случае и какие действия предпринимать:

Как возникает токсичность?

Существует несколько компонентов развития акнеподобной сыпи:

1. Прямое ингибирование рецепторов

В эпидермисе EGFR экспрессируются преимущественно на недиффеценцированных, активно пролиферирующих базальных кератиноцитах, клетках волосяных фолликулов и сальных желез. EGFR играют важную роль в поддержании эпидермального гомеостаза через регуляцию пролиферации, дифференцировки, миграции кератиноцитов. Прямое ингибирование анти-EGFR препаратами нарушает активацию этого рецептора не только в опухолевой ткани, но и в вышеперечисленных структурах кожи, что проявляется:

● Снижением пролиферации базального слоя клеток;

● Повышением дифференцировки кератиноцитов;

● Снижением миграции дифференцировавшихся кератиноцитов в эпидермис;

● Повышением апоптоза кератиноцитов.

Все это, к сожалению, не может пройти для организма бесследно.

2. Воспалительный ответ

При воздействии на эпителий анти-EGFR препаратов повышается продукция интерлейкина- 1 и фактора некроза опухоли–альфа, увеличивается выработка провоспалительных хемокинов и цитокинов, что ведет к привлечению иммунных клеток и к инфильтрации эпителия лимфоцитами, клетками Лангерганса, макрофагами и тучными клетками. А дальше вы уже и сами знаете.

3. Роль микроорганизмов

Изначально поражение кожи происходит на асептическом фоне. Однако затем на место катастрофы неизбежно слетается сапрофитная флора в виде Staphylococcus aureus (что и приводит к формированию пустул) и прочих наших маленьких друзей, а если в зоне повреждения имеют место эрозии, то риск развития инфекционных осложнений растет в несколько раз.

Забегая вперед скажем, что с этим и связан тот факт, что одним из ведущих методов лечения акнеподобной сыпи является именно антибиотикотерапия.

Что с этим делать?

Лучшее лечение – это профилактика. Заблаговременно, до начала терапии анти- EGFR препаратами необходимо донести до пациента, что теперь о коже придется заботиться с особой внимательностью и щепетильностью. Вот основные рекомендации:

1. Исключить контакт кожи с агрессивными реагентами (химические моющие и чистящие средства);
2. Исключить (ну, или максимально ограничить) нанесение макияжа, а также обрезной маникюр, использование электробритв;
3. Ограничить продолжительность водных процедур (с трехчасовой горячей ванной и походами в сауну придется попрощаться), избегать воздействия горячей воды на наиболее часто поражаемые участки;
4. Носить удобную обувь и одежду из неагрессивных к коже тканей;
5. Использовать солнцезащитные крема (SPF>15), головные уборы, ограничить пребывание на открытом солнце;
6. Наносить увлажняющие крема на кожу лица, рук, шеи, зоны декольте дважды в день.

Увлажняющих средств (эмолентов) для кожи существует огромное множество. Конечно, лучше предоставить их подбор врачу-дерматологу, чтобы он смог сориентировать пациента с учетом его особенностей. Но для начала можно порекомендовать продукцию «La Roche Posay Lipikar», «Bioderma Atoderm» или более бюджетный отечественный «Липобейз»

7. Поддерживать контакт с дерматологом;

8. И для тех, кто хочет профилактировать по максимуму: есть вполне убедительные данные о том, что прием антибиотика из группы тетрациклинов, а именно 100 мг доксициклина дважды в сутки, снижает частоту возникновения акнеподобной сыпи тяжелой степени. Например, в метаанализе 2016 года профилактический прием доксициклина в день начала химиотерапии снижал риск развития кожной сыпи на 50%, а риск развития сыпи 2 и 3 степеней тяжести - на 70%.

В небольших рандомизированных исследованиях некоторую эффективность в профилактике развития кожных осложнений показали и топические средства (эритромициновая мазь, тазаротен). Ознакомиться с ними можно в списке литературы под статьей но для этого ее точно нужно дочитать до конца!

Однако, если акнепободная сыпь все же развилась, лечить ее необходимо незамедлительно. И делать это нужно по-разному: в зависимости от степени тяжести кожной токсичности.

– поражение < 10% поверхности тела с наличием или отсутствием кожного зуда и болезненности;

● Топические кортикостероиды (гидрокортизоновая мазь, «Локоид», «Элоком») дважды в день;

Все мы отлично знаем, что ГКС, даже топические — не самое полезное и безобидное лекарство на земле. Нанесение фторированных стероидов на область лица противопоказано, использование высокоактивных ГКС — нецелесообразно. В первой линии рекомендуют начинать с простой гидрокортизоновой мази.

● Местные антисептические средства (метронидазол, розамет, клиндамицин) – дважды в день.

Оценка эффекта проводимой терапии- через 4 недели. Если состояние без динамики, то дальнейшая терапия соответствует лечению сыпи II степени тяжести. Применение топических ГКС более двух недель подряд опасно развитием атрофии кожи, то есть можно сделать только хуже.

– поражение 10-30% поверхности тела с наличием или отсутствием кожного зуда и болезненности; отрицательное психологическое воздействие; ограничение активности;

● Топические кортикостероиды (гидрокортизоновая мазь) дважды в день; если до этого мы пытались лечить токсичность ГКС, то сейчас лучше сразу перейти на системные антибиотики.

Некоторые рекомендации советуют начинать с системных антибиотиков еще при первой степени кожной токсичности, и даже в профилактике, как мы указывали выше.

● Местные антибактериальные средства (эритромициновая мазь и др.) – дважды в день.

● Системные антибиотики (доксициклин 100 мг дважды в день 4-6 недель). Но если вдруг пациент уже получает тетрациклиновые антибиотики, то альтернативой являются: цефалексин 500 мг дважды в день, либо триметоприм 160 мг/сульфаметоксазон 800 мг в сутки (он же «Ко-тримоксазол»). Но доксициклин все равно является тем самым «золотым стандартом» терапии, показавшим высокую эффективность в борьбе с проявлениями кожной токсичности.

Оценка через 2 недели. Если состояние без динамики, то дальнейшая терапия как при >III степени тяжести сыпи.

— III степень - поражение >30% поверхности тела с наличием или отсутствием кожного зуда и болезненности; ограничение самообслуживания; возможна локальная суперинфекция,

— IV степень - площадь поражения тела любая; ассоциируется с распространенной суперинфекцией, требующей назначения в/в антибиотикотерапии; жизнеугрожающие последствия

● При токсичности III степени следует приостановить терапию ингибиторами EGFR. Возобновление терапии возможно после купирования кожной токсичности до 1 степени. В случае IV степени токсичности лечение рекомендуется прекратить вовсе.

При > 3 степени тяжести поражения решения касательно лечения кожной сыпи должны приниматься совместно с дерматологом. По правде говоря, консультация с дерматологом будет полезна, начиная с первой степени кожной токсичности — но это, мягко говоря, не всегда доступно.

● Пероральные антибиотики (доксициклин 100 мг дважды в день 4-6 недели). Если при терапии доксоциклином нет эффекта - цефалексин 500 мг дважды в день, триметоприм –сульфаметоксазон (160/500) дважды в день.

● Местные антибактериальные средства (банеоцин) – дважды в день.

● Короткий курс системных кортикостероидов (преднизолон 0,5 мг/кг до 40 мг в день - 7 дней)

Наблюдение в течение 2 недель. В случае подозрения на присоединение вторичной инфекции необходим посев отделяемого эрозированной поверхности на микрофлору с дальнейшим подбором антибиотикотерапии.

Кроме того, дополнительно нам могут понадобиться:

● Антигистаминные препараты для снятия кожного зуда (цетрин, зиртек — 1 раз в сутки в течение 10-14 дней или по потребности);

● Увляжняющие крема с мочевиной (или без нее) (топикрем, эмолиум 3 раза в день) при наличии сухости и трещин;

● Антагонисты кальциневрина (пимекролимус, такролимус 2 раза в день на кожу лица) – при значительном отеке и зуде кожи лица;

● Антисептические растворы (хлоргексидин) при гнойниковых поражениях и паронихиях.

Если хотите зафиксировать всю информацию выше в одной картинке, то тут вам помогут рекомендации ESMO, любезно переведенные командой Cancer Chameleon:

Поражение кожи при терапии ингибиторами тирозинкиназ

Ингибиторы тирозинкиназ - это обширнейший класс таргетных противоопухолевых препаратов, которые способны блокировать молекулярные пути сигналинга злокачественных новообразований. Данные препараты имеют преимущество по сравнению с химотерапевтическими средствами в снижении частоты возникновения побочных эффектов. Однако специфическими проявлениями кожной токсичности для этой группы являются:

● Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС)

● Себорейноподобный дерматит

● Подногтевые кровоизлияния

● Изменения волос (алопеция, изменение текстуры)

Наиболее часто встречается именно ладонно-подошвенный синдром. Это осложнение редко перерастает в жизнеугрожающее состояние, однако часто приводит к снижению качества жизни пациентов и редукции доз препаратов.

Частота возникновения ЛПС при приеме различных ингибиторов тирозинкиназ представлена ниже:

• Регорафениб (60%)
• Ленватиниб (до 65%)
• Сорафениб (до 48%)
• Сунитиниб, кабозантиниб (36%)
• Акситиниб (29%)

Все эти препараты занимают значимую нишу в лечении рака почки и мочевыводящих путей, в терапии онкогинекологической патологии и рака ободочной кишки.

ЛПС: почему это возникает и как проявляется?

Как мы привыкли слышать в онкологии, «точный механизм развития данного побочного эффекта до конца не изучен». Однако нам точно известно, что одновременное блокирование рецепторов эндотелиального фактора роста и рецепторов тромбоцитарного фактора роста обязательно ведет к появлению ЛПС, а вот с блокированием только одного типа рецептора из выше упомянутых – не угадаешь.

1 of 2

Существует любопытная теория о том, что микротравматизация капилляров и их неспособность эффективно восстанавливаться в местах, подверженных постоянному механическому «стрессу», приводит к экстравазации лекарственного препарата и повреждению местных тканей.

Спустя 2-4 недели от начала приема препаратов пациент может пожаловаться на:

• Снижение чувствительности конечностей
• Онемение, покалывание, мурашки по коже
• Боль, иногда очень серьезную
• Ощущение «жжения» на ладонной поверхности кистей и подошвенной поверхности стоп

Ладони и подошвы – это наиболее частые области поражения, однако иногда страдают и другие участки кожи, подверженные трению с одеждой и обувью. Типичный вид этих очагов: покрасневшие участки с гиперкератозом, шелушением, трещинами, иногда – с пузырями.

Как понять, насколько все плохо?

В повседневной жизни пациент может мучаться из-за изменения в температурной чувствительности, невозможности самостоятельно одеться, взять в руки зубную щетку или ручку и др. Для оценки влияния препаратов на качество жизни существуют специальные опросники, один из них - HFS-14.

Набор вопросов в этой форме (правда, она есть только на английском) позволяет быстро обнаружить наличие ЛПС, оценить его степень и уровень влияния на повседневную жизнь пациента.

Конечно, детальное изучение с помощью опросников используется наиболее широко в клинических исследованиях, однако может быть полезным и в клинической практике, чтобы оценить переносимость пациентом его лечения по субъективным и объективным симптомам.

Ну, и без старых-добрых критериев CTCAE v5 тут тоже не обойтись:

Факторы риска развития ЛПС

Выделяют несколько факторов риска, которые помогут спрогнозировать вероятность развитие ЛПС и степень его тяжести:

• Возраст < 65 лет

• Женский пол

• Нарушения почечной и печеночной функции

• Сопутствующие кожные заболевания (себорея, гипергидроз, дерматиты)

• Алкоголизм

• Перегревание тела (горячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат)

• Повышенная кровоточивость

• Ожирение (повышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов)

Как лечить?

Многие препараты здесь будут вам уже знакомы из главы об ингибиторах EGFR, но все же есть некоторые отличия.

• Например, в целях борьбы с гиперкератозом и воспалением кожи используются топические кератолитические препараты, то есть крема, содержащие в своем составе 2,5, 10% мочевину . Они могут быть использованы при любой степени тяжести, наносятся трижды в день.
• Топические глюкокортикостероиды способны снизить тяжесть воспалительных явлений со стороны кожи при средней тяжести течения ЛПС. В настоящее время применяются гидрокортизоновая мазь, бетаметазоновая мазь дважды в день и другие препараты этой группы.
• При выраженном болевом синдроме можно использовать 5% лидокаиновый гель. Есть данные за эффективное применение агонистов γ-аминомасляной кислоты (габапентин, прегабалин) для лечения более выраженного болевого расстройства (начиная со 2 степени тяжести ЛПС).
• Кроме того, при повреждении кожных покровов всегда существует риск развития инфекции. Поэтому при наличии выраженных повреждений следует помнить об обработки этих участков растворами антисептиков (перманганат магния, хлоргексидин) или мазями с антибиотиками (гентамициновая, эритромициновая, банеоцин).

А теперь пройдемся по степеням тяжести — здесь, как и в случае акнеподобной сыпи, тоже есть свои особенности:

— минимальные клинические проявления: есть эритема, отёк, гиперкератоз; нет боли; нет нарушения повседневной активности.

● Не требуется редукции дозировки;

● Топические кератолитические препараты («Эмолиум», «Топикрем», «Uriage Keratosane», «Cerave») 3 раза в день;

● Общие рекомендации (избегать воздействия раздражающих веществ, горячей воды и т.д.)

Оценка через 2 недели. Если состояние без динамики, то дальнейшая терапия как при II степени тяжести ЛПС.

— наличие умеренных или выраженных клинических проявлений: шелушение, трещины, пузыри, отёк, гиперкератоз; контактная болезненность или сильная боль; ограничение повседневной активности вплоть до полной инвалидизации

● При II степени требуется редукция дозировки получаемого препарата (согласно инструкции — редукция нужна не везде и не для всех, иногда требуется отменить препарат) вплоть до восстановления кожи до I степени;

При III степени тяжести препарат нужно отменить.

● Топические кератолитические препараты («Эмолиум», «Топикрем», «Uriage Keratosane», «Cerave») 3 раза в день;

● Топические глюкокортикостероиды (гидрокортизоновая мазь, клобетазона бутират, флуметазон) 2 раза в день до 14 дней;

● Местный анестетик – мазь с лидокаином 5% 2 раза в день (при болевом синдроме).

● Оральные анальгетики, включающие НПВС и агонисты γ-аминомасляной кислоты могут также быть использованы при II-III степени тяжести.

Заблаговременно до начала приема ингибиторов тирозинкиназ пациентам можно рекомендовать

• Использование кремов с 10% мочевиной трижды в день на кисти рук и ступни ног
• Соответствующее увлажнение кожи, особенно после умывания и мытья
• Избегать попадания слишком горячей воды на поверхность кожи рук и ног
• Избегать ношения жесткой обуви, а также ограничить нагрузку на руки в виде печати и использования электронных девайсов
• Да и вообще лучше снизить нагрузку на эти части тела хотя бы в первый месяц терапии.

Какие еще препараты вызывают ЛПС?

Чтобы не отходить далеко от темы ЛПС, следует сказать, что не только таргетные ингибиторы тирозинкиназ способны его вызвать. Множество химиотерапевтических средств также обладают таким побочным эффектом, в том числе — наши любимые цитостатики. Например:

• Капецитабин — 60%
• Фторурацил (особенно длительные инфузии) — до 35%
• MEK-ингибиторы (траметиниб, кобиметиниб) — более 30%
• Липосомальный доксорубицин-75 %
• Цитарабин-14–33 %
• Доцетаксел - 37 %
• Цетуксимаб + FOLFIRI-18 %
• Афлиберцепт + FOLFIRI- 11 %

Менее часто (но все же бывает) ЛПС возникает при назначении паклитаксела, метотрексата, циклофосфамида, цисплатина, этопозида, винорелбина, иринотекана и других препаратов.

Лечение этих разнообразных ЛПС практически не отличается, и его можно наглядно продемонстрировать на примере капецитабина (перевод таблицы — Cancer Chameleon):

Познакомиться с остальными рекомендациями по ЛПС различной этиологии можно здесь.

Итак, фух, два крупных синдрома (относительно кожной токсичности) разобрали, но на этом еще не все! Теперь я предлагаю сменить курс и пойти от общего к частному, то есть от описания побочных эффектов к конкретным препаратам, на фоне которых этот синдром может развиться. Осталось немного, честно. Поехали.

Еще больше кожной токсичности

Кроме уже привычных и понятных нам сыпи и ЛПС противоопухолевые препараты способны причинить коже множество проблем, среди которых:

• Гиперпигментация кожи
• Фотосенсибилизация
• Поражение ногтей

Разобраться в этом не так легко, но мы попробуем.

Гиперпигментация кожи

Пигментные изменения кожи, ногтей и слизистых оболочек наиболее часто проявляется при лечении алкилирующими агентами и антиметаболитами.

• Например, фторурацил может поражать кожу как локально, так и диффузно в виде потемнения ногтевого ложа, пигментации языка и конъюнктив.

Гиперпигментация, связанная с применением фторурацила, обычно разрешается в течение нескольких недель после прекращения терапии. Тегафур (сам по себе сейчас практически не применяется, но все же) способен индуцировать формирование ограниченных черно-коричневых участков гиперпигментации на ступнях, ладонях, ногтях.

• Бусульфан вызывает генерализованное потемнение кожи (бусульфановый загар), который может мимикрировать под кожные проявления Адиссоновой болезни. Этот препарат также способен вызвать развитие надпочечниковой недостаточности. При дифференциальной диагностике природы кожных изменений необходимо оценить уровни меланоцит-стимулирующего гормона и адренокортикотропного гормона.

• Пегилированный липосомальный доксорубицин вызывает макулярную гиперпигментаццию туловища и конечностей. Примечательно, что такой реакции не вызывает простой доксорубицин.

• Местные, нераспространенные гиперпигментационные поражения могут быть выраженными при проведении терапии доцетакселом (особенно в местах трения), блеомицином (места травматизации и давления).

Фотосенсибилизация

Фотосенсибилизация возникает при терапии метотрексатом, тегафуром, гемцитабином и другими цитостатиками. Может проявляться появлением распространенной эритемы в течении нескольких минут или часов после солнечного воздействия, либо по типу фотоаллергической реакции, протекающей в виде гиперчувствительности 4 типа: в течение по крайней мере 24 часов после облучения.

Симптомы фотосенсибилизации: эритема, отек, боль на местах, подверженных действию прямого солнечного света, редко –возникновение волдырей.

Иногда появление данных изменений даже не требует инсоляции: достаточно повторного введения химиотерапевтического препарата (при применении метотрексата - phototoxic recall).

Поражение ногтей (придатки кожи, как-никак)

Да, кроме кожи противоопухолевое лечение часто поражает ногти, что может причинять пациенту множество неудобств. Вот примеры:

• Часто при системной противоопухолевой терапии на ногтях появляются поперечные полосы – линии Бо, либо онихомадезис – отделение основания ногтя от ложа.

• Меланонихия – пигментация ногтей – возникает параллельно с кожными проявлениями спустя 1- 2 месяца после начала терапии. Эти проявления возникают на фоне приема многих групп противоопухолевых препаратов.
• Лейконихия- появление белых полос на ногтях – на таксанах, доксорубицине, винкристине.

• Онихолизис – воспаление ногтевого ложа, что ведет к отслойке ногтя. Наиболее часто это возникает на фоне терапии паклитакселом и доцетакселом. Редко – на фоне циклофосфамида, доксорубицина, этопозида, фторурацила, капецитабина, блеомицина с винбластином.

• Паронихии – это острый воспалительный процесс с формированием или без формирования абсцессов, который затрагивает проксимальные латеральные ногтевые складки и сохраняется в течение более 6 недель. Воспаление возникает из-за внедрения условно патогенных микроорганизмов на фоне снижения иммунитета и наличия сухости и тещин.

Паронихии возникают наиболее часто при приеме ингибиторов EGFR (цетуксимаб, эрлотиниб, панитутмумаб, лапатиниб), таксанов, капецитабина, метотрексата, доксорубицина. Предрасполагающие факторы- любое повреждение ногтей при выполнении обрезного маникюра, травматизация ногтей при волнении (о зубы, например), наличие заусенцов.

Лечение поражения ногтей сводится к следующим методам: топические или пероральные антибиотики, антисептики (хлоргексидин) несколько раз в день. Если есть абсцесс, то необходимо иссечение и дренирование. Кроме того, желательно избегать длительных водных процедур и соприкосновения с аллергенами.

На этом наше повествование о проблемах кожи онкологических пациентов подходит к завершению.

Уделяйте достаточное количество внимания не только лабораторным показателям при решении вопроса о дозировках препаратов и назначении терапии сопровождения, но и субъективным ощущениям пациента и его переживаниям.

Итоги

• Поражение кожи на фоне системной противоопухолевой терапии - не пустой звук, а фактор, оказывающий неблагоприятное а) психологическое; б) функциональное и в) физиологическое влияние
• Наиболее частыми вариантами кожной токсичности являются папуло-пустулезная сыпь, сухость кожи, трещины, кожный зуд, ладонно-подошвенный синдром, гиперпигментация, фотосенсибилизация и поражение ногтей.
• Вид поражения кожи зависит от применяемого препарата: например, для анти-EGFR препаратов характерна акнеподобная сыпь на коже лица, волосистой части головы, руках и зоне декольте. Для ингибиторов тирозинкиназ, фторурацила, капецитабина и некоторых других - ладонно-подошвенный синдром, для бусульфана и блеомицина - гиперпигментация кожи.
• Для оценки степени тяжести поражения и принятия решения о редукции дозировок или об отмене проводимой терапии применяют критерии CTCAE v.5.
• Если пациенту предстоит лечение препаратами, повышающими риск развития кожной токсичности, врач должен не только предупредить пациента о возможных реакциях, но и посоветовать исключить контакт кожи с агрессивными реагентами, нанесение макияжа, обрезной маникюр, использование электробритв, ограничить продолжительность водных процедур с горячей водой, рекомендовать ношение удобной обуви и нераздражающих тканей в одежде.
• Основными препаратами, применяющимися в лечение папулопустулезной сыпи являются топические кортикостероиды, местные антисептические крема, местные антибиотики, системные антибиотики (доксициклин 100 мг 2 раза в сутки). Для купирования кожного зуда - антигистаминные средства.
• При развитии ладонно-подошвенного синдрома применяют эмоленты, топические кортикостероиды, местный анестетик - лидокаин, местные антибактериальные средства.
• При воспалительном поражении ногтей также необходимы местные антисептики, системные антибиотики (в зависимости от степени тяжести поражения).

Что еще почитать и посмотреть?

1) Cutaneous side effects of conventional chemotherapy agents- UpToDate

2) Cutaneous adverse events of molecularly targeted therapy and other biologic agents used for cancer therapy - UpToDate

3) Hand-foot skin reaction induced by multitargeted tyrosine kinase inhibitors - UpToDate

4) Acneiform eruption secondary to epidermal growth factor receptor (EGFR) and MEK inhibitors - UpToDate

5) Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию - Rosoncoweb

6) Reactive management of EGFRI induced adverse skin reactions - ESMO

7) Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines

8) Scope A, Agero AL, Dusza SW, Myskowski PL, Lieb JA, Saltz L, Kemeny NE, Halpern AC. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption.

9) Kripp M, Prasnikar N, Vehling-Kaiser U, Quidde J, Al-Batran SE, Stein A, Neben K, Hannig CV, Tessen HW, Trarbach T, Hinke A, Hofheinz RD. AIO LQ-0110: a randomized phase II trial comparing oral doxycycline versus local administration of erythromycin as preemptive treatment strategies of panitumumab-mediated skin toxicity in patients with metastatic colorectal cancer.

10) Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor‐induced skin rashes