Supportive guide #9: Нефротоксичность
После нескольких минувших постов по сопроводительной терапии мы крепко запомнили, что лечение рака способно нарушить функционирование самых разных органов и систем.
К сожалению, работу почек побочное действие химиопрепаратов также не обходит стороной. Цитостатики оказывают токсическое действие на почечные клубочки, канальцы, капилляры и интерстиций почки путем самых различных механизмов. Клиническая манифестация при этом варьирует от бессимптомного повышения уровня креатинина сыворотки или электролитных нарушений вплоть до острого почечного повреждения, требующего диализа.
Помимо этого, почки играют важнейшую роль в элиминации химиопрепаратов, вследствие чего существующие нарушения их функции могут затруднить выведение этих веществ повысить их системную токсичность. Сегодня мы затронем проявления нефротоксичности при приеме цитостатиков, а также способы их избежания и купирования.
Ввиду объемности темы и особых механизмов патогенеза, иммунно-опосредованную нефропатию мы в рамках данной статьи обсуждать не будем и обсудим когда-нибудь потом
Содержание
- Факторы риска развития нефротоксичности
- Причины для коррекции доз препаратов
- Признаки развития поражения почек
- Препараты, вызывающие нефротоксичность, тактика профилактики и лечения
— Цисплатин
— Карбоплатин
— Циклофосфамид
— Гемцитабин
— Метотрексат - Для тех, кто все пропустил
- Что еще почитать
Факторы риска нефротоксичности
В первую очередь следует упомянуть, что существуют моменты, которые могут потенцировать дисфункцию почек и способствовать развитию нефротоксического действия. К ним относится:
- Потеря внутрисосудистого объема жидкости (во внешнюю среду или секвестрация - асцит, отеки)
- Совместное применение химиопрепаратов с другими нефротоксичными агентами (например, аминогликозиды, контрастные вещества)
- Обструкция мочевыводящих путей опухолью или по любой другой причине
- Имеющееся сопутствующее заболевание почек (ХБП, воспалительное поражение почек).
У пациентов с такими проблемами должен постоянно проводиться мониторинг функции почек. Обычно он заключается в контроле показателей креатинина и мочевины сыворотки, а также уровня электролитов (натрий, калий). Периодически следует также брать анализ мочи, особенно, если мы фиксируем рост концентрации креатинина в крови. Частота мониторинга варьирует в различных центрах, но общепринятым считается сдача анализов непосредственно перед каждым циклом химиотерапии.
Как понять, нужно ли менять дозировку препаратов?
Это второй важный момент. Для препаратов, выведение которых происходит преимущественно с помощью почек, часто требуется корректировка дозы в случае нарушения их функции. Существуют любопытные данные, что примерно у 50-53% пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации.
Необходимость корректировки дозы в данном случае базируется на двух факторах:
- Во-первых, подсчет СКФ, что является косвенным показателем числа функционирующих нефронов
- Во-вторых, оценка клинических признаков токсичности препарата (нейтропения, тромбоцитопения и т.д.).
Для расчета СКФ следует использовать тот метод, который в ваших условиях будет наиболее точным. В настоящий момент, лучшей альтернативой прямому подсчету клиренса креатинина является формула CKD-EPI, базирующаяся на площади поверхности тела. Она наиболее часто используется в клинической практике и точнее всего коррелирует с истинным значением СКФ.
Удобный калькулятор прикрепляем по ссылке, там вы сможете вычислить значение СКФ пациента по любой приятной вашему сердцу формуле. Также для этих целей широко используются разнообразные медицинские приложения для телефона (наш любимый OncoAssist, MDCalc и другие). Подробнее об оценке функции почек можно прочитать тут (бот в помощь).
Корректировка дозы для каждого конкретного препарата определяется отдельно и общих правил тут нет. Искать об этом информацию следует, прежде всего, в его инструкции, дабы сделать все правильно и законно. Другой вариант - протоколы введения препаратов, которые можно найти, например, вот тут.
Таким образом, если совсем кратко, алгоритм такой: видим смущающий нас креатинин - считаем СКФ - бежим за инструкцией или советом.
А теперь перейдем к непосредственному влиянию химиотерапии цитостатиками на почки.
Признаки развития нефротоксичности
Сразу спойлер - проявления нефротоксичности максимально неспецифичны.
Разные препараты повреждают разные отделы мочевыделительной системы, и проявляться это может различными способами:
- Острое почечное повреждение
- Бессимптомное снижение СКФ
- Нарастание существующей почечной недостаточности
- Нефротический синдром
- Развитие микроангиопатической гемолитической анемии
- Развитие тромботической микроангиопатии и многое другое
В клинической практике мы больше всего ориентируемся на стандартные показатели, характеризующие функцию почек: креатинин и мочевина сыворотки, СКФ, уровни электролитов, общий анализ мочи, а также клинические проявления почечной недостаточности (отеки и т.д.).
Так что же делать?
Общие рекомендации выглядят так: при резко возникающих нарушениях, а также при превышении максимально допустимых значений показателей функции почек, указанных в инструкции к препарату, данный химиопрепарат следует отменить и проводить симптоматическую терапию (что включает в себя контроль диуреза, инфузионную терапию кристаллоидами, а при необходимости - заместительная почечная терапия).
Возникшая патология почек лечится согласно всем стандартным принципам, независимо от причины ее возникновения (и да, без нефролога здесь не обойтись - с ними нужно дружить).
А теперь самое время пройтись по нескольким химиопрепаратам, чье нефротоксическое действие проявляет себя наиболее сильно.
Цисплатин
Этот препарат по праву можно считать королем нефротоксичности, поэтому именно ему я уделю максимальное внимание в моем рассказе — и скоро вы поймете, почему.
Что происходит?
Нефротоксичность цисплатина проявляется острым или хроническим повреждением почек. Описаны и другие манифестации нефротоксичности: электролитные нарушения, тромботическая микроангиопатия, анемия (за счет снижения продукции эритропоэтина).
Острое повреждение почек в случае цисплатина чаще проявляется медленным повышением уровня креатинина сыворотки после 5-7 дней терапии (в 1,5-2,9 раза от начального уровня). Диурез в этом случае сохраняется на уровне больше 1 литра в сутки за счет механизмов компенсации (если не развивается тяжелое повреждение почек). В общем анализе мочи при этом мы увидим, скорее всего, протеинурию и микрогематурию.
Исхода здесь существует два: ОПП может купироваться в течение нескольких недель или развиться в ХБП.
Что делать?
Профилактика цисплатин-индуцированной нефротоксичности очень проста — адекватная гидратация изотоническим раствором натрия хлорида (да-да, простым физ. р-ром) необходима всем пациентам, получающим этот препарат, дабы предотвратить возможные побочные эффекты. Жидкость - это главный способ борьбы с поражением почек.
В качестве примера, гидратация может выглядеть так:
- 1000 мл 0,9% натрия хлорида + 20 мл 4% калия хлорида + 5 мл 25% магния сульфата за 2-3 часа до начала введения цисплатина
- 500 мл такого же раствора, либо раствора на основе 5% глюкозы после введения цисплатина.
Маннитол часто используется для стимуляции диуреза в рамках профилактики нефротоксичности, хотя на данный момент нет доказательств, что это необходимо. Диуретики могут быть показаны избранным пациентам, например, тем, кто получает высокие дозы цисплатина (≥100 мг/кв.м) или страдает артериальной гипертензией. Добавление фуросемида в общемировой практике не рекомендуется (правда, об этом не знает большинство отечественных онкологов) — только в крайнем случае доказанной перегрузки жидкостью.
Приведенные объемы жидкости являются минимальными. Также не стоит забывать, что сам цисплатин разводится на 1000 мл физиологического раствора.
Более подробно почитать про профилактику нефротоксичности цисплатина вы сможете вот тут.
При возникновении у пациента острого повреждения почек (ОПП) и других нефротоксических осложнений на фоне терапии цисплатином, их лечение опять же, ничем не отличается от общепринятого в нефрологической практике.
При развитии ОПП необходимо прекратить лечение цисплатином, особенно в случае умеренного и тяжелого повреждения (когда креатинин сыворотки увеличился более, чем в два раза от начального уровня). В идеале после такого эпизода ОПП следует избрать альтернативную схему терапии, не содержащую цисплатин, однако, если его добавление в вашей клинической ситуации жизненно необходимо для жизни пациента, можно рассмотреть его дальнейшее применение после восстановления функции почек.
Что же касается пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек, оптимальный подход к терапии цисплатином на данный момент остается неизвестным, однако обычно клинические протоколы требуют для начала лечения уровня креатинина сыворотки не более 177 мкмоль/л или клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин. В российских инструкциях уровень креатинина сыворотки более 115 мкмоль/л является противопоказанием к назначению препарата.
Карбоплатин
Начав с цисплатина, мы не можем не упомянуть его товарища по подгруппе. По всем имеющимся научным данным, карбоплатин оказался гораздо менее нефротоксичным, чем его собрат, а потому не требует такой интенсивной внутривенной гидратации, как цисплатин. Но мы все равно остаемся начеку.
Что происходит?
При карбоплатин-индуцированном поражении почек (напомним, оно встречается реже, чем в случае цисплатина), в лабораторных анализах обнаруживаются те же отклонения, что и в случае его собрата. Кроме того, гипомагниемия является наиболее часто встречаемой манифестацией нефротоксичности данного препарата и встречается она гораздо реже, чем при использовании цисплатина.
Что делать?
Профилактика включает рекомендации по пероральной гидратации (пациенту следует объяснить, что надо пить побольше водички в первые 2-3 дня с начала терапии).
Возникновение гипомагниемии купируется обычно внутривенным назначением магнезии, дозировка которого зависит от уровня магния в сыворотке. Прочитать про это подробнее можно тут. Если (и такое бывает) при применении карбоплатина развилось ОПП - отменяем карбоплатин и купируем ОПП также, как у любых других пациентов с повреждением почек, в зависимости от степени нарушения их функции.
Раз все не так страшно, зачем тут карбоплатин?
Грешно было бы не рассказать лишний раз про AUC (area under the curve) - это система расчета дозировки карбоплатина, основанная на двух составляющих: имеющемся значении СКФ и желаемом уровне распределения препарата, который выражается площадью под кривой концентрации в плазме в единицу времени.
Такие сложности нужны потому, что клубочковая фильтрация имеет принципиальное значение в метаболизме и экскреции карбоплатина.
Желаемые значения AUC в большинстве схем химиотерапии составляют 4, 5, 6 и 7 мг/мл*мин. Сам AUC можно подсмотреть в конкретной схеме или в протоколе введения.
Звучит сложно, но все, что на самом-то деле требуется от вас - открыть OncoAssist (нет, они нам не доплачивают), найти нужный раздел (carboplatin dose calculator) и подставить значения. Единственное, о чем следует помнить, так это о максимальных дозировках для каждого AUC:
AUC 6 = 900 mg
AUC 5 = 750 mg
AUC 4 = 600 mg
Уточним еще один важный момент - ввиду постоянной динамики уровня креатинина сыворотки и массы тела пациента дозу карбоплатина требуется пересчитывать перед каждым его новым введением! Более подробно обо всей этой системе можно почитать по ссылке.
Циклофосфамид
Что происходит?
Главным неприятным побочным эффектом циклофосфамида, связанным с мочевыделительной системой, является, безусловно, геморрагический цистит. Однако существуют определенные нежелательные явления, вовлекающие и почки. Основным из них является гипонатриемия, которая возникает вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH или СНСАДГ).
В двух словах, данный синдром нарушает способность почек экскретировать воду. Подробнее о механизмах развития данного состояния можно почитать тут.
Как обнаружить?
Чаще всего гипонатриемия наблюдается при использовании высоких доз циклофосфамида (например, от 30 до 50 мг/кг или 6 г/м2), что максимально применимо в гематологии. При более низких дозировках гипонатриемия - достаточно редкое явление.
Что делать?
Гипонатриемия возникает обычно остро и исчезает в течение 24 часов. Купируется отменой повинного препарата иограничением потребления жидкости до 800 мл в день и менее (достижение отрицательного водного баланса). Инфузия изотонического раствора натрия хлорида позволяет поддерживать объем диуреза и минимизировать данное осложнение. При резистентных тяжелых формах применяются гипертонические растворы внутривенно. Подробнее про клинические проявления этого состояния и способы его купирования можно прочитать здесь.
Гемцитабин
Что происходит?
Самая частая форма нефротоксичности на гемцитабине — это острое почечное повреждение с микроангиопатической гемолитической анемией. Это крайне редкое (частота встречаемости его составляет от 0,015 до 1,4%), но потенциально фатальное состояние. Некоторые авторы предполагают, что риск его возникновения наиболее высок у пациентов, которые получили кумулятивную дозу гемцитабина выше 20 000 мг/м2. Предшествующая терапия с митомицином С также может быть фактором риска развития МГА.
Как обнаружить?
Навести на мысль о МГА нас может сочетание следующих признаков: гемолитическая анемия при негативной реакции Кумбса, тромбоцитопения, ОПП и/или неврологические нарушения у пациента, получающего гемцитабин.
Что делать?
При возникновении симптомов МГА можно сделать только одно - полностью отменить препарат и максимально избегать его использования в дальнейшем (только в случае крайней необходимости).
Метотрексат
Что происходит?
В дозах менее 0,5-1 г/м2 (средние пероральные дозировки) метотрексат обычно не вызывает нефротоксичности при базово нормальной функции почек. Но высокие объемы метотрексата при введении внутривенно (1-1,5 г/м2) могут выпадать в осадок в канальцах почек и вызывать их повреждение.
Другие механизмы влияния метотрексата на функцию почек включают в себя транзитное уменьшение СКФ с восстановление в течение 6-8 часов после прекращения введения препарата (обсусловлено афферентной контрикцией артериол, что сокращает суммарную поверхность почечных каппиляров), а также провоцирование развития SIADH.
Что делать?
Отчасти решает эту проблему поддержание адекватного диуреза и ощелачивание мочи. Почитать об этом подробнее можно вот здесь.
Важно помнить, что при существующей ХБП у пациента, выделение метотрексата нарушается, что усиливает его гематологическую и гастроинтестинальную токсичность. Поэтому пациенты с нарушенной почечной функцией требуют корректировки дозы препарата.
В дебрях российских инструкций я отыскала следующие рекомендации:
- 25% снижение дозы при CrCl 80 мл/мин
- 37% снижение дозы при CrCl 60 мл/мин
- отмена препарата при CrCl <60 мл/мин
Но вам мы, разумеется, рекомендуем обращаться к инструкции, которая лежит в коробке конкретного используемого вами препарата.
На этом мы рассмотрели все препараты, вызывающие наиболее значимые нефротоксические эффекты. Желаем вам быть внимательными и стараться не доводить своих пациентов до диализа!
Итоги
- Почки участвуют в элиминации цитостатиков, поэтому некоторые химиопрепараты могут их повредить, а при нарушении их выведения нарастает и системная токсичность лечения.
- Факторы риска поражения почек: секвестрация жидкости, кровопотеря, ХБП, обструкция мочевыводящих путей, совместное применение с другими нефротоксичными препаратами и т.п.
- Для контроля развития нефротоксичности необходимо регулярно проверять состояние почек пациента — следить за анализом мочи, уровнем креатинина, натрия и калия. Если вы простой смертный, используйте формулу CKD-EPI для расчета СКФ — ее всегда можно найти в интернете.
- Нефротоксичность проявляется возникновением острого поражения почек, нарастанием хронической болезни почек, бессимптомным снижением СКФ, нефротическим синдромом и тому подобное.
- Для профилактики нефротоксичности используется гипергидратация и регулярный подбор доз препаратов. Лечение - отмена цитостатика и симптоматическая терапия.
- Топ 4 препарата по нефротоксичности: цисплатин, циклофосфамид, гемцитабин и метотрексат. Цисплатин требует внутривенной гидратации перед применением, а карбоплатин необходимо рассчитывать при помощи AUC.
Что почитать для углубления в тему
- Chemotherapy nephrotoxicity and dose modification in patients with kidney impairment: Conventional cytotoxic agents - UpToDate.
- Cisplatin nephrotoxicity - UpToDate.
- DeVita, Hellman, and Rosenberg’s cancer : principles & practice of oncology - там есть отдельные главы, посвященные каждой группе химиопрепаратов, где описывается и профиль их токсичности.