Онкодайджест, январь

Виктория Миргородская

Гефитиниб не показал эффективности в адъювантной терапии рака легкого

Применение гефитиниба в сравнении с лечением винорельбином/цисплатином в качестве адъювантной терапии не показало статистически значимых различий при лечении немелкоклеточного рака легкого II-IIIA стадии с мутацией EGFR

Такие результаты были получены в III фазе исследования CTONG1104, где пациентов разделили на 2 группы: первая получала гефитиниб на протяжении 24 месяцев (250 мг ежедневно), вторая - винорельбин (25 мг/м2 в 1 и 8 дни) + цисплатин (75 мг/м2 в 1 день) каждые 3 недели, всего 4 цикла. Результаты опубликованы в Journal of Clinical Oncology.

Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость, вторичной - общая выживаемость (ОВ).

Медиана ОВ составила 75,5 мес и 62,8 мес для гефитиниба и винорелбина/цисплатина соответственно, причем несмотря на отсутствие статистически значимой разницы (HR=0.92; P=.674), это один из самых длинных показателей ОВ (75,5 мес), наблюдавшихся в этой группе на сегодняшний день.

3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе гефитиниба и группе винорелбина/цисплатина составила соответственно 39,6% против 32,5% (P=0,316) и 22,6% против 23,2% (P=0,928) и тоже не достигла статистически значимой разницы

Кроме того, исследователи проанализировали влияние вариантов последующей терапии после прогрессирования заболевания. Согласно результатам, даже при повторном применении ингибиторов EGFR (EGFR-TKI) опухоль продолжает реагировать на таргетную терапию: в группе гефитиниба частота объективного ответа составила 46,4% с уровнем контроля заболевания 82,1% (36,8% получали в последующем EGFR-TKI), в группе винорелбина/цисплатина - 22,9% с уровнем контроля заболевания 62,8%* (51,5% получили EGFR-TKI).

Примечательно, что авторы советуют с осторожностью интерпретировать низкие показатели в группе винорелбина/цисплатина, т.к. размер выборки был невелик.

Пазопаниб в сочетании с гемцитабином работает в лечении рефрактерных сарком мягких тканей

Во второй фазе немецкого исследования PAPGEMO (публикация в JAMA Oncology) обнаружили, что комбинация пазопаниба и гемцитабина улучшает 12-недельную выживаемость без прогрессирования в сравнении с применением одного пазопаниба в лечении предлеченных сарком мягких тканей.

Исследование включало пациентов с рецидивом или прогрессированием болезни после как минимум одного предварительного лечения антрациклинами или ифосфамидом/трофосфамидом (трофосфамид в РФ не зарегистрирован), или обоими препаратами. Первой группе (n=43) давали 800 мг пазопаниба, начиная с первого дня цикла ежедневно, а также гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Вторая группа (n=43) получала только пазопаниб.

• Первичная конечная точка (выживаемость без прогрессирования в течении 12 недель) составила 74% в группе пазопаниб/гемцитабин и 47% в группе только пазопаниба (adjusted relative risk = 1.60, P = .01). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 месяцев и 2,0 месяца (HR = 0.58, P= .02) соответственно.
• Медиана ОВ составила 13,1 (пазопаниб/гемцитабин) и 11,2 месяца (пазопаниб) (HR = 0.98, P = .83). Статистически значимой разницы с точки зрения выживания получено не было.

Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени в группе комбинированной терапии стали гематологические осложнения: тромбоцитопения (40% vs 0% в контрольной группе) и лейкопения (33% vs 2%). Все осложнения 3-4 степени составили 79% против 57% в контрольной группе.

Ученые пришли к заключению о наличии статистически значимой разницы 12-недельной выживаемости без прогрессии и “терпимости” комбинированной схемы, но также о необходимости подтверждения результатов в III фазе в более однородной популяции (например, среди пациентов с лейомиосаркомой).

Полная неоадъювантная химиолучевая терапия лучше дооперационного и адъювантного лечения рака прямой кишки

Мета-анализ показал многообещающую разницу в частоте полного патологического ответа при применении тотальной неоадъювантной терапии в сравнении со стандартной терапией для лечения местнораспространенного рака прямой кишки. Результаты систематического обзора и мета-анализа 7 исследований опубликовали в JAMA Network Open.

Исследователи сравнили применение тотальной неоадъювантной терапии (химиолучевая терапия + неоадъювантная терапия перед операцией) и стандартного лечения (одновременная химиолучевая терапия + последующая операция + адъювантная терапия = CRT+A). Цель альтернативного метода заключается в обеспечении непрерывной системной терапии для уничтожения микрометастазов.

• Объединенная распространенность полного патологического ответа (данные были доступны во всех исследованиях) составила 29,9% (диапазон=17,2%-38,5%) в группе тотальной неоадъювантной терапии и 14,9% (диапазон=4,2%-21,3%) в группе CRT+A (OR=2.44; I2=0%).

• Данные о безрецидивной выживаемости, доступные в 3-х исследованиях, также показали улучшенные результаты при применении тотальной неоадъювантной терапии (OR = 2.07; I2 = 49%). Данные по сфинктеро-сохраняющим операциям (доступные из 4-х исследований) и илеостомии (из 2-х исследований) не показали статистически значимой разницы между тотальной неоадъювантной терапией и CRT+A.

Таким образом, тотальная неоадъювантная терапия вскоре может стать стандартом лечения рака прямой кишки, вытеснив адъювантное лечение.

Комбинация палбоциклиба и экземестана не работает во второй линии лечения рака молочной железы

В исследовании PEARL оценили эффективность лечения HR-позитивного, HER2-негативного РМЖ с помощью палбоциклиба и эндокринной терапии в сравнении с химиотерапией капецитабином. Подробности исследования опубликованы в Annals of Oncology.

III фаза многоцентрового рандомизированного исследования включала пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным метастатическим РМЖ, устойчивым к ингибиторам ароматазы.

Сначала была сформирована 1-я когорта (рандомизация 1:1), в которой пациенты получали палбоциклиб+экземестан или капецитабин. После обнаружения новых доказательств того, что мутации рецептора эстрогена 1 (ESR1) вызывают устойчивость к ингибиторам ароматазы в исследование внесли поправки, чтобы сформировать 2-ю когорту, в которой пациенты получали палбоциклиб+фулвестрант или капецитабин.

Ко-первичные точки - выживаемость без прогрессирования в когорте 2 и выживаемость без прогрессирования у пациентов с ESR1 (рецепторы эстрогена 1) дикого типа в обеих когортах.

• Среди пациентов 2-й когорты медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,5 месяцев при приеме палбоциклиба/фулвестранта по сравнению с 10,0 месяцами при приеме капецитабина (aHR=1,13, P=0,398): статистически значимой разницы получено при этом не было.
• Лечение палбоциклибом с эндокринной терапией не превзошло капецитабин при оценки выживаемости без прогрессирования в обеих когортах у пациентов с ESR1 дикого типа: медиана выживаемости без прогрессии составила 8,0 и 10,6 месяцев (aHR=1.11, P=.404), соответственно.

Соответственно, палбоциклиб с эндокринной терапией не превосходит капецитабин при оценке выживаемости без прогрессирования. Но помимо этого, в исследовании проанализировали через какое время в среднем наступает ухудшение качества жизни пациентов:

Среднее время до ухудшения глобального состояния здоровья составило 8,6 месяцев у пациентов, получавших палбоциклиб плюс эндокринную терапию, по сравнению с 6,2 месяцами у пациентов, получавших капецитабин (aHR=0,67, P=0,001)

Авторы исследования предполагают, что комбинация палбоциклиба и эндокринной терапии менее эффективна у предварительно пролеченных пациентов, поэтому должна использоваться раньше в графике лечения, а капецитабин может использоваться на более поздних этапах.

Рак толстой кишки с микросателлитной нестабильностью стоит лечить оксалиплатином — но не всегда.

Объединенный анализ показал улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с раком толстой кишки III стадии и микросателлитной нестабильностью при добавлении оксалиплатина к фторпиримидину.

В исследование были включены данные отдельных пациентов с доступным статусом MSI и MSS из 12-ти рандомизированных исследований, из них 609 (11,2%) были с MSI и 4848 (88,8%) с MSS. Ссылка на саму статью доступна в Journal of Clinical Oncology.

В объединенном анализе двух испытаний, непосредственно оценивающих эффективность фторпиримидина с оксалиплатином или без него, добавление оксалиплатина у пациентов с MSI (n = 185) было связано со значительным улучшением общей выживаемости (adjusted HR=0,52) и безрецидивной выживаемости (adjusted HR=0,47).

При этом, сравнение улучшения ОВ при лечении комбинированной терапией в зависимости от MSI или MSS показало, что ОВ при статусе MSI превосходит ОВ у пациентов с MSS только у пациентов с N1 (adjusted HR=0,66), но не N2 (adjusted HR=1,13).

Следовательно, добавление оксалиплатина для пациентов с N2 является оправданным, но вот для N1-пациентов стоит ограничиться только фторпиримидинами.

Теперь метастатический рак желудка можно лечить трастузумаб дерукстеканом

15 января 2021 года Food and Drug Administration одобрила фам-трастузумаб дерукстекан-nxki для взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномой желудка и гастроэзофагеальной аденокарциномой, ранее получавших схему на основе трастузумаба.

Основанием послужили результаты рандомизированного исследования DESTINY-Gastric01, в котором приняли участие пациенты с прогрессированием опухоли по крайней мере по двум предыдущим схемам, включавшим трастузумаб, фторпиримидин и платино-содержащую химиотерапию. Доза фам-трастузумаба дерукстекан-nxki составляла 6,4мг/кг внутривенно каждые 3 недели. Альтернативой была монотерапия иринотеканом или паклитакселом.

• Основные критерии - ОВ и ЧОО (частота объективного ответа) составили 12,5 месяцев vs 8,4 месяца (HR 0,59; p = 0,0097) и 40,5% vs 11,3% в группе пациентов фам-трастузумаба дерукстекана-nxki и группе иринотекана или паклитаксела соответственно.

Наиболее частыми (≥ 20%) побочными реакциями были анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, тошнота, снижение аппетита, повышение ЩФ, АСТ и АЛТ, утомляемость, диарея, гипокалиемия, рвота, запор, повышение билирубина в крови, лихорадка и алопеция.

Рекомендуемая доза фам-трастузумаба дерукстекана-nxki (не зарегистрирован в РФ) при раке желудка составляет 6,4 мг/кг, вводимая в виде внутривенной инфузии один раз каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Новый ингибитор фактора роста фибробластов показал эффективность в лечении рака желудка

Применение бемаритузумаба в сочетании с химиотерапией привело к статистически значимым улучшениям выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и показателей ответа во II фазе исследования FIGHT.

Бемаритузумаб - это первый в своем классе препарат гуманизированных IgG1 моноклональных антител, которые селективно связываются с FGFR2b (рецептор фактора роста фибробластов 2). В России он пока не зарегистрирован.

Его эффективность оценивали во II фазе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования FIGHT, в котором приняли участие пациенты с ранее нелеченным, неоперабельным, местно распространенном или метастатическим раком желудка, который не был HER2-положительным. У всех пациентов были опухоли, которые экспрессировали FGFR2b или имели генетические амплификации FGFR2.

• Была достигнута первичная конечная точка: медиана выживаемости без прогрессирования улучшилась с 7,4 месяцев в группе плацебо до 9,5 месяцев в группе бемаритузумаба (HR = 0.68, P = .07).
• Медиана ОВ (вторичная конечная точка) не была достигнута в группе бемаритузумаба по сравнению с 12,9 месяцами в группе контроля (HR = 0.58, P = .03).
• Частота объективного ответа увеличилась с 40% до 53%, при средней продолжительности ответа 7,1 месяца в группе плацебо по сравнению с 12,2 месяца в группе бемаритузумаба.

В целом, у 34% пациентов наблюдалась токсичность, потребовавшая отмены бемаритузумаба, в сравнении с 5% пациентов из группы плацебо, несмотря на то, что воздействие бемаритузумуба было одинаковым (медиана наблюдения составила приблизительно 25 недель). Важно: у препарата особенно выражена глазная токсичность.

Исследования будут продолжены в III фазе, но на данный момент результаты уже несомненно указывают на то, что FGFR2b является важной мишенью при раке желудка.

Еще один провал CDK 4/6 ингибиторов в лечении раннего рака молочной железы

Промежуточный анализ III стадии открытого исследования PALLAS, опубликованный в The Lancet Oncology, не показал улучшения выживаемости без рецидивов инвазии при добавлении палбоциклиба в качестве адъювантной терапии к текущему эндокринному лечению у пациентов с II-III стадиями HR-положительного, HER2-отрицательного РМЖ.

Первичной конечной точкой исследования стала выживаемость без рецидивов инвазии опухоли.

• 3-летняя выживаемость без рецидива инвазии составила 88,2% при использовании палбоциклиба в сочетании с эндокринной терапией по сравнению с 88,5% при использовании только эндокринной терапии (HR = 0.93, P = .51).
• Также не наблюдалось различий между группами при оценке отдаленной безрецидивной выживаемости: 3-летние показатели составили 89,3% против 90,7% (HR = 1.00, P = .9997).

Поскольку сравнение пересекло заранее установленную границу бесполезности, было решено прекратить терапию палбоциклибом у пациентов, все еще получающих палбоциклиб и эндокринную терапию.

По результатам этого исследования, палбоциклиб нельзя рекомендовать в качестве адъюванта данной группе пациентов.

Вемурафениб в сочетании с иринотеканом и цетуксимабом эффективен в лечении BRAF-позитивного рака кишки

Добавление вемурафениба к иринотекану и цетуксимабу значительно улучшило выживаемость без прогрессии у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E — таковы результаты III фазы исследования SWOG S1406. Исследование было открытым (подробности дизайна и результатов опубликованы в Journal of Clinical Oncology), подходящих пациентов разделили на 2 группы: первая группа получала лечение вемурафенибом + иринотекан/цетуксимаб, вторая - иринотекан/цетуксимаб. Терапия состояла из перорального приема вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/день, иринотекана в дозе 180 мг/м2 и цетуксимаба в дозе 500 мг/м2 каждые 2 недели.

Тактика исследователей заключалась в том, что они решили подавить цетуксимабом повышенную активность EGFR, которую по принципу обратной связи стимулирует блокада BRAF V600E вемурафенибом. Именно поэтому лечение вемурафенибом метастатического колоректального рака с мутациями BRAF V600E редко ассоциировано с объективным ответом опухоли.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. По мере прогрессирования заболевания пациентам контрольной группы было разрешено перейти на терапию вемурафенибом + иринотекан/цетуксимаб.

• Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,2 месяца в группе вемурафениба по сравнению с 2,0 месяцами в контрольной группе (HR=0,50, P=0,001), с 9-недельными показателями 80% против 39%.
• Объективный ответ наблюдался у 17% против 4% (P=0,05), а показатели контроля заболевания составили 65% против 21% (P<0,001).
• Среди пациентов контрольной группы, перешедших на комбинированный режим вемурафениба, медиана выживаемости без прогрессирования после перехода составила 5,4 месяца, с частотой ответа 19% и уровнем контроля заболевания 76%.

Исходя из полученных результатов авторы исследования заявляют об эффективности одновременного ингибирования EGFR и BRAF при колоректальном раке с мутацией BRAF V600E.

FDA одобрили ниволумаб+кабозантиниб для лечения распространенного рака почки

22 января, 2021 года FDA одобрило комбинацию ниволумаба и кабозантиниба в качестве терапии первой линии для лечения распространенного рака почки.

Эффективность комбинации изучалась в открытом рандомизированном исследовании CHECKMATE-9ER среди пациентов с нелеченным ранее раком почки.

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, общей выживаемости и подтвержденной частоты общего ответа для пациентов, получавших ниволумаб плюс кабозантиниб, по сравнению с теми, кто получал сунитиниб.

• Медиана ВБП составила 16,6 месяца по сравнению с 8,3 месяцами (HR=0,51).
• Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп (HR=0,60).
• Подтвержденная ЧОО составила 55,7% и 27,1% в группах ниволумаба/кабозантиниба и сунитиниба, соответственно.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших комбинацию ниволумаба и кабозантиниба, были диарея, утомляемость, гепатотоксичность, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, стоматит, сыпь, гипертония, гипотиреоз, мышечно-скелетные боли, снижение аппетита, тошнота, боль в животе, кашель и инфекция верхних дыхательных путей.

Рекомендуемая доза составляет 240 мг ниволумаба каждые 2 недели (30-минутная внутривенная инфузия) или 480 мг каждые 4 недели (30-минутная внутривенная инфузия) в сочетании с кабозантинибом 40 мг перорально один раз вне приема пищи до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Ниволумаб и ипилимумаб работают в первой линии лечения рака легкого — вне зависимости от экспрессии PD-L1

В III фазе исследования CheckMate 9LA (результаты опубликованы в The Lancet Oncology) сравнивали терапию первой линии НМРЛ ниволумабом в дозе 360 мг каждые 3 недели плюс ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель в сочетании с химиотерапией каждые 3 недели в течение двух циклов или только химиотерапией каждые 3 недели в течение четырех циклов. Химиотерапия включала карбоплатин в области под кривой (AUC)=6 плюс паклитаксел в дозе 200 мг/м² для пациентов с плоскоклеточным раком или карбоплатин с AUC=5 или 6 плюс пеметрексед в дозе 500 мг/м² или цисплатин в дозе 75 мг/м² плюс пеметрексед в дозе 500 мг/м² для пациентов с доброкачественной гистологией.

Предварительно запланированный промежуточный анализ исследования, в котором была достигнута конечная точка исследования (ОВ всех случайно выбранных пациентов), привел к одобрению FDA в мае 2020 г. в качестве терапии первой линии ниволумаба/ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии дуплетом препаратов платины для пациентов с метастатическим или рецидивирующим НМРЛ без аберраций EGFR или ALK.

В январе стали известны результаты предварительного долгосрочного последующего анализа:

• При более долгосрочном наблюдении со средней продолжительностью 13,2 месяца медиана ОВ составила 15,6 месяцев в группе ниволумаба/ипилимумаба по сравнению с 10,9 месяцами в контрольной группе (HR=0,66). Общее улучшение выживаемости в группе ниволумаба/ипилимумаба наблюдалось при всех уровнях экспрессии PD-L1, аналогичное улучшение также было среди пациентов с неплоскоклеточной и плоскоклеточной гистологией.
• При более длительном наблюдении медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,7 месяцев против 5,0 месяцев (HR=0,68). Объективный ответ наблюдался у 38,2% против 24,9% пациентов (полный ответ у 2% против 1%), а средняя продолжительность ответа составила 11,3 против 5,6 месяцев.

По словам авторов исследования, ниволумаб плюс ипилимумаб с двумя курсами химиотерапии обеспечил значительное улучшение общей выживаемости по сравнению с одной химиотерапией, имел благоприятный профиль риска и пользы, соответственно, полученные данные подтвердили, что данная схема является новым и едва ли не наиболее эффективным вариантом терапии первой линии для пациентов с распространенным НМРЛ.

Рукапариб работает в лечении рака яичника после нескольких предшествующих линий терапии

Исследование III фазы подтвердило клиническое преимущество рукапариба по сравнению с химиотерапией при лечении женщин с распространенным раком яичников. Исследование ARIEL4 представляет собой многоцентровое рандомизированное исследование, оценивающее рукапариб в сравнении с химиотерапией у пациентов с рецидивом рака яичников с мутацией BRCA, чувствительным к платине, частично чувствительным к платине и резистентном к платине, которые получили два или более предшествующих курса химиотерапии.

Первичной конечной точкой исследования стала выживаемость без прогрессирования.

• Медиана ВБП составила 7,4 месяца при приеме рукапариба в сравнении с 5,7 месяцами при лечении только химиотерапией (HR=0,639, P=0,001).
• Минимальный эффект от терапии рукапарибом был отмечен у 7% пациентов с реверсивной мутацией BRCA.
• В ходе промежуточного анализа ОВ исследователи выявили тенденцию к преимуществу ОВ в группе химиотерапии, но анализ был осложнен высокой частотой (64%) перекрестного перехода на рукапариб после прогрессирования химиотерапии. При анализе популяции ITT, состоящей из пациентов, получавших рукапариб в любой момент испытания, с пациентами, не получавшими его, более высокие показатели ОВ, наоборот, оказались в группе рукапариба.

Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени, возникающими более чем у 5% всех пациентов, получавших рукапариб были анемия (22%), нейтропения (10%), астения/усталость (8%), тромбоцитопения (8%) и повышение уровня АЛТ или АСТ (8%).

Авторы довольны полученными результатами, которые подтвердили клиническое преимущество рукапариба в сравнении с химиотерапией для пациенток данной группы.

Метрономная химиотерапия эффективна в лечении местнораспространенного рака легкого

Во второй фазе открытого испытания лечения НМРЛ III стадии, нелеченного ранее и считавшегося хирургически неоперабельным, пациенты получали 2 цикла индукции цисплатина в дозе 80 мг/м2 каждые 21 день плюс метрономный пероральный винорельбин в дозе 50 мг/день каждый понедельник, среду и пятницу.

Во время сопутствующего лечения грудной лучевой терапией цисплатин вводили таким же образом, но доза перорального винорелбина была уменьшена до 30 мг/день. Цель исследователей заключалась в том, чтобы ввести общую дозу лучевой терапии 66 Гр в 33 дневных фракциях по 2 Гр.

Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования. Также оценивалась корреляция между уровнями циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и выживаемостью.

• Всего исследование завершили 55 (78,5%) пациентов.
• По результатам исследования 4 пациента имели полный ответ, 39 - частичный, у 12 - заболевание оставалось стабильным. У 7 пациентов в период индукции рак прогрессировал.
• Медиана ВБП составила 11,5 месяцев. ВБП в течении 12 месяцев составила 47,8% в популяции ITT, а медиана ОВ - 35,6 месяцев.
• Осложнения, связанные с лечением ≥3 степени возникли у 14 пациентов во время индукции и у 13 во время сопутствующего лечения.

Таким образом, метрономные пероральные винорелбин и цисплатин дают аналогичные результаты эффективности при значительно более низкой токсичности, чем та же химиотерапия в стандартных дозах. ctDNA может помочь идентифицировать популяции с особенно хорошим прогнозом.