Новости Онкологии
Клинические результаты применения абемациклиба после предшествующего применения ингибитора CDK4/6 прогрессирования рака молочной железы: многоцентровый опыт.
Official journal of the National Comprehensive Cancer Network. Онлайн-публикация: 24 марта 2021 г.
Данная статья относительно старая, но информация, отраженная в ней, по-прежнему актуальная и отвечает на ряд вопросов, возникающих у врачей при выборе лечения рака молочной железы.
Варианты лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с положительным по рецепторам гормонов (HR+) и HER2-негативным (HER2-) изменились с появлением таргетных препаратов, демонстрирующих синергизм с гормональными препаратами. Ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6i) стали стандартом лечения в сочетании с антиэстрогенами в терапии первой линии, либо после прогрессирования на фоне эндокринной терапии.
Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) для трех ингибиторов CDK 4/6i (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) в сочетании с эндокринным препаратом при HR+/HER- МРМЖ. Обновленные анализы также продемонстрировали значительное улучшение общей выживаемости (ОВ) при сочетании эндокринной терапии и абемациклиба или рибоциклиба. Незначительная тенденция к улучшению выживаемости также была отмечена в обновленных анализах, изучающих комбинации с палбоциклибом.
Хотя палбоциклиб и рибоциклиб имеют сходные фармакодинамические и фармакокинетические свойства (с перекрывающимися профилями токсичности), наблюдается растущий интерес к применению абемациклиба, ввиду повышенной селективности в отношении CDK4 по сравнению с CDK6, способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и активностью данного препарата без гормонального агента. Абемациклиб, в отличие от палбоциклиба и рибоциклиба, по данным протеомного и транскрипционного анализа, ингибирует также CDK2 и CDK1.
На основании исследования MONARCH-1 Абемациклиб продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии у пациенток с HR+/HER2 мРМЖ, которые ранее получали гормональное лечение с прогрессированием. Медиана ВБП в этом исследовании составила 6,0 месяцев, что привело к одобрению абемациклиба в качестве монотерапии для пациенток, не подходящих для продолжения гормональной терапии. Однако ни один из пациентов в исследовании MONARCH-1 ранее не получал CDK4/6i, а эффективность абемациклиба после применения CDK4/6i неясна.
Несмотря на обширный клинический опыт применения этих препаратов, мы ограниченно понимаем роль продолжения блокады CDK4/6 у пациентов, ранее получивших CDK4/6i. Несмотря на отсутствие данных, некоторые врачи назначают второй курс блокады CDK4/6 после прогрессирования метастазов HR+/HER2- первой или второй линии, аналогично давней практике продолжения HER2-направленной терапии после прогрессирования на трастузумабе. Существует интерес к потенциальной активности абемациклиба после прогрессирования заболевания при лечении на основе палбоциклиба или рибоциклиба.
Авторы данного исследования попытались ответить на этот вопрос, изучив истории 87 пациенток из 6 медицинских центров с HR+/HER2- мРМЖ, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне приема палбоциклиба и которые впоследствии получали терапию на основе абемациклиба. Ни одна из пациенток, ранее не получала рибоциклиб. Средний возраст пациенток при выявлении метастазов составил 51,8 лет. Большинство пациенток получали палбоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы (AI; n=55; 63,2%), часть пациенток получала палбоциклиб + фулвестрант (n=25; 28,7%), и никто не получал палбоциклиб в качестве монотерапии.
Большинство пациенток получали только один эндокринный препарат во время курса лечения палбоциклибом (n = 80; 92%). Группа пациенток (n = 32; 36,8%) перешла с нестероидного ИА и палбоциклиба на фулвестрант и абемациклиб. В 25,3% случаев (n=22) врачи предпочли сохранить тот же класс эндокринного препарата (АИ или фулвестрант) с заменой CDK4/6i. В общей сложности 14,9% пациентов (n=13) перешли с комбинированной эндокринной терапии + Палбоциклиб на монотерапию абемациклибом.
В данном исследовании медиана ВБП у 87 пациентов составила 5,3 месяца. Медиана общей выживаемости при приеме Абемациклиба составила 17,2 месяца. Тридцать два пациента (36,8%) получали лечение абемациклибом в течение >180 дней, в том числе 6 получали монотерапию абемациклибом. И наоборот, 25 пациентов (28,7%) прекратили прием абемациклиба в течение 90 дней после начала терапии из-за прогрессирования заболевания, что указывает на уже существовавшую, а не приобретенную резистентность к абемациклибу (включая 5 пациентов, получавших монотерапию абемациклибом).
Важно, что никакой разницы в медиане ВБП не было отмечено у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с гормональным препаратом, по сравнению с теми, кто получал его в качестве монотерапии (5,1 месяца против 5,4 месяца. Чтобы изучить относительный вклад абемациклиба в клиническую пользу, пациенты были стратифицированы на основе использования гормонального препарата, который пациентки не получали ранее при метастатической болезни. Тридцать пациенток получали абемациклиб в сочетании с новым препаратом; 48 пациенток получали либо монотерапию абемациклиба, либо абемациклиб в сочетании с гормональным препаратом, который они ранее получали и, следовательно, от которого они могли бы получить меньшую клиническую пользу. Не было значимой разницы между этими группами по ВБП (5,1 против 5,7 месяцев) или общей выживаемостью (17,2 против 15,3 месяцев).
Следует отметить, что клинические результаты приема абемациклиба различались у пациенток, получавших CDK4/6i последовательно, и непоследовательно (данные пациентки после палбоциклиба с прогрессированием получали терапию без CDK4/6i). Медиана ВБП составила 8,4 месяца у пациентов, получавших последовательную терапию CDK4/6i и 3,9 месяца у тех, кто получал непоследовательную терапию CDK4/6i. Кроме того, продолжительность клинического лечения предшествующей терапией на основе палбоциклиба не коррелировала с последующей продолжительностью лечения терапией на основе абемациклиба
Учитывая широкое использование агентов CDK4/6i в HR+ мРМЖ, крайне важно определить биомаркеры, которые помогут идентифицировать пациенток, которым может быть полезен переход на Абемациклиб. Обнаружено нарушение функции гена RB1 при резистентности. Регуляция CDK6 через путь Hippo или микроРНК-зависимую передачу сигналов также участвует в развитии резистентности. Сверхэкспрессия CCNE1 была предиктором худшего ответа на палбоциклиб. Пути FGFR, ERBB2, AKT1, аврора-киназы и RAS также были вовлечены в качестве потенциальных медиаторов устойчивости к CDK4/6i как в доклинических исследованиях, так и в образцах опухоли пациенток.
Выводы
Этот многоцентровый ретроспективный анализ представлял первую попытку изучить возможность продолжения блокады CDK4/6 посредством лечения абемациклибом после прогрессирования заболевания на фоне приема палбоциклиба у пациентов с HR+ мРМЖ. Применение абемациклиба после предварительного лечения CDK4/6i хорошо переносилось, клиническая польза (при продолжительности лечения не менее 6 месяцев) была выявлена у 36,8% пациенток. В целом ВБП и ОВ в этой когорте были аналогичны тем, которые наблюдались в исследовании MONARCH-1, в котором ни один из пациентов не получал ранее терапию CDK4/6i. Кроме того, секвенирование ctDNA позволило идентифицировать множественные геномные эффекторы, вовлеченные в резистентность к CDK4/6i у пациентов, у которых наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания на абемациклибе. В целом, эти результаты позволяют предположить, что некоторым пациентам может помочь продолжение терапии, направленной на CDK4/6, и подтверждают необходимость дополнительных исследований крови (циркулирующая опухолевая ДНК) и опухолевой ткани для определения терапевтического выбора для этой группы пациенток.
#онкодайджест