Новости онкологии
Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия с пембролизумабом при местно-распространенном раке желудка и пищеводно-желудочного перехода.
Опубликовано в «Онкология» 10 января 2024 г.
Польза комбинированной неоадъювантной и адъювантной химиотерапии и применения ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с местно-распространенной резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной аденокарциномой неизвестна. Авторы исследования оценили противоопухолевую активность неоадъювантного и адъювантного пембролизумаба в сочетании с химиотерапией у пациентов с местно-распространенной операбельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной аденокарциномой.
Исследование KEYNOTE-585 представляет собой многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование третьей фазы, проведенное в 143 медицинских из 24 стран. Пациенты были в возрасте 18 лет и старше с нелеченой местно-распространенной резектабельнойаденокарциномой желудка или гастроэзофагеальнойаденокарциномой и статусом ECOG 0–1. Пациенты были рандомизированы (1:1) на неоадъювантный пембролизумабв дозе 200 мг внутривенно или плацебо (физраствор) плюс двойную химиотерапию на основе цисплатина (основная группа) каждые 3 недели в течение 3 циклов, с последующим хирургическим вмешательством, адъювантный пембролизумаб или плацебо плюс химиотерапия в течение 3 циклов, затем адъювантныйпембролизумаб или плацебо в течение 11 циклов. Небольшая группа пациентов была также рандомизирована (1:1) для приема пембролизумаба или плацебо в сочетании с фторурацилом, доцетакселом и оксалиплатином (группа FLOT) каждые 2 недели в течение четырех циклов с последующим хирургическим вмешательством, адъювантным пембролизумабом или плацебо плюс FLOT еще четыре послеоперационных цикла, затем адъювантныйпембролизумаб или плацебо в течение 11 циклов. Пациенты стратифицированы по географическому региону, стадии опухоли и схеме химиотерапии. Первичными конечными точками были полный патологический ответ (pCR), бессобытийная выживаемость (EFS) и общая выживаемость, а также безопасность, оцененная у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Результаты
В период с 9 октября 2017г. по 25 января 2021г. 804 пациента были случайным образом распределены в группу, из которых 402 были распределены в группу химиотерапии на основе пембролизумаба плюс цисплатин и 402 — в группу плацебо плюс химиотерапия на основе цисплатина. 575 (72%) были мужчинами и 229 (28%) — женщинами. Помимо этого, сформирована группа из 203 человек, из которых 100 были отнесены к группе пембролизумаба плюс FLOT и 103к группе плацебо плюс FLOT.
После медианы наблюдения 47,7 месяцев группа больных спембролизумабом превосходила группу плацебо по полному патологическому ответу: у 12,9% пациентов в группе пембролизмаба и у 2,0% пациентов в группе плацебо, т.е. разница между группами составила 10,9%.
Медиана бессобытийной выживаемости была выше при приеме пембролизумаба по сравнению с плацебо (44,4 месяца по сравнению с 25,3 месяца), но не достигла порога статистической значимости.
Медиана общей выживаемости составила 60,7 месяцев в группе пембролизумаба против 58,0 месяцев в группе плацебо.
Нежелательные явления 3-й степени и более тяжелые по любой причине наблюдались у 78% пациентов в группе пембролизумаба и у 74% пациентов в группе плацебо; наиболее распространенными были: тошнота (60% против 62%), анемия (42% против 40%) и снижение аппетита (41% против 43%). Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, были зарегистрированы у 26% и 24% пациентов. Связанные с лечением нежелательные явления, приведшие к смерти, наблюдались у четырех (1%) пациентов в группе пембролизумаба (интерстициальная ишемия, пневмония, потеря аппетита и острое повреждение почек - по 1 пациенту) и у двух (<1%) пациентов в группе группа плацебо (нейтропенический сепсис и нейтропенический колит - по 1 пациенту).
Интерпретация
Хотя неоадъювантный пембролизумаб по сравнению с плацебо улучшал полный патологический ответ, это не приводило к значительному улучшению бессобытийнойвыживаемости и общей выживаемости у пациентов с нелеченым местнораспространенным резектабельнымраком желудка и пищеводно-желудочного перехода. Что все это значит? Есть ли будущее у неоадъювантнойиммунотерапии при раке этой локализации? Очевидно, что иммунотерапия улучшает показатели ответа, но чего это стоит, если EFS и общая выживаемость не улучшаются? В данном исследовании EFS численно незначительно улучшилась (HR, 0,81), и, возможно, причина, по которой она не была статистически значимым, связана с размером выборки исследования, которая могла быть слишком маленькой, чтобы выявить преимущество включения в лечение иммунотерапии.
Авторы, к сожалению, не представили ни результаты когорты pCR, ни связь pCR с высоким статусом микросателлитной нестабильности (MSI). Было бы интересно посмотреть, являются ли 9% пациентов с высоким статусом MSI теми же пациентами, которые достигли pCR. Более того, было бы хорошо посмотреть, имеют ли пациенты, достигшие pCR, отличный долгосрочный прогноз на неоадъювантнуюиммунотерапию.
Наконец, монотерапия анти-PD-1 может быть просто недостаточной, чтобы вызвать более высокие показатели pCR, особенно у пациентов с невысоким статусом MSI, которым может потребоваться терапия двойной блокадой иммунных контрольных точек.
В заключение, стоит отметить, что в настоящее время иммунотерапия не играет никакой роли в неоадъювантномлечении рака желудка и гастро-эзофагеального перехода, но я уверен, что исследования будут продолжаться, чтобы попытаться выявить популяцию пациентов, которым такая терапия может принести пользу.